遗传性大肠癌(HNPCC).ppt

遗遗 传传 性性 大大 肠肠 癌癌 概 念遗传性大肠癌是指有家族史或家族遗传倾向的结直肠癌遗传性大肠癌约占大肠癌总数的20%遗传性大肠癌分类遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary non-polyposis colorectal carcinoma,HNPCC）家族性腺瘤性息肉病 (familial amatous polyposis,FAP)黑斑息肉综合征 (Peutz-Jeghers syndrome,PJS)家族性结肠癌 (familial colorectal cancer,FCC)遗传性大肠癌遗传学特点 连续（或间断）几代中发生大肠癌（垂直遗传）男女遗传危险度相等，即患者子女患病几率为50%发病年龄早患者及其子女相关器官的肿瘤易感性提高多原发癌多见 遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）常染色体显性遗传性疾病外显率约70%-90临床上约占大肠癌的5%-15%由Wathin 于1913年首先报道Lynch首次系统提出临床病理特征 -Lynch综合征 HNPCC临床特征发病早，平均发病年龄为47岁近端结肠多见多原发癌常见肠外肿瘤多见黏液腺癌多见预后较好 临床诊断标准以临床病理特征和家族史为基础作出诊断1990年国际HNPCC合作组织(ICG-HNPCC)制定了Amsterdam标准-Amsterdam-I Criteria1998年ICG-HNPCC又提出了修正诊断标准-Amsterdam-II Criteria日本大肠癌学会于1991年提出了日本HNPCC临床诊断标准Amsterdam-I Criteria一个家族中至少2代人中有3例大肠癌患者先证者1例为另外2例一亲属至少有1例在50岁前发病排除家族性腺瘤性息肉病（FAP）Amsterdam-II Criteria家族中至少有3个成员确诊患HNPCC相关肿瘤包括结肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤（注意：不是所有成员患同种肿瘤）其中一例为其他2例的一级亲属（父母、兄弟姐妹）至少有连续2代患病至少1例在50岁前发病排除家族性腺瘤性息肉病及其他遗传性结肠癌综合征日本HNPCC临床诊断标准一个家族中至少2代人中有2例大肠癌患者，其中1例为另外1例一亲属至少有1例在50岁前发病排除家族性腺瘤性息肉病（FAP）也称为非典型HNPCC诊断标准 Amsterdam标准的问题过于严格所有的诊断都是依据患者或家属以及医生追问病史后作出的病史来源的准确度及可靠性有时存在着变化，这就难免遗漏某些家系临床上迫切需要建立客观的检测诊断方法遗传学基础错配修复基因是本病发生的分子遗传学基础目前已发现错配修复基因有hMLHl、hMSH2、hMSH6、hPSMl、hPSM2、hMSH3、hMSH5与HNPCC发生有关者为hMLHl、hMSH2、hMSH6、hPSMl、hPSM2 hMLH1和hMSH2基因突变占80%以上 CARCINOGENESIS错配修复基种系突变（MMR）细胞内发生杂合性缺失（LOH）DNA复制错误增加微卫星不稳定（MSI）多器官癌发生中国人HNPCC的临床病理特征 中国人HNPCC肿瘤平均发病年龄48.6岁直肠癌（38.5%）比例高，且多原发癌多见HNPCC肠外肿瘤谱中胃癌发生率较高（5.8%）HNPCC患者总的生存率比国外报道的低HNPCC的分子病理检测微卫星不稳定性检测（MSI）免疫组化抗体检测（IHC）聚合酶链式反应单链多态性检测突变（PCR-SSCP）DNA测序-MMR基因突变检测是确定HNPCC的最根本的方法54.5%HNPCC家系和50%的sHNPCC家系中发现基因突变，国外报道40-80%9个突变中6个hMLH1突变、3个hMSH2基因突变，说明 hMLH1多见,需要进一步研究3个hMLH1基因18外显子突变，而且2个突变位点一致内含子序列突变的功能需要进一步所有发现的突变均为新突变研究HNPCC的临床意义临床上遇到怀疑HNPCC的患者时，我们需要作出正确的判断以为进一步的临床处理提供依据如果证实了HNPCC，就需要为患者及其亲属制定周密的诊治随访计划在必要时需采用全结肠切除术而家系成员中的高风险者则需要定期的肠镜等随访手段HNPCC的外科治疗 现在认为，由于HNPCC患者同时性和异时性大肠癌发生率高，对于确定携带突变的HNPCC的患者，发生第一个结肠癌时应行次全结肠切除，发生低位直肠癌时应行全大肠切除当女性患者55岁且绝经以后，可以同时联合切除子宫和卵巢 我们的观点对于确诊的HNPCC病例，在伴发多原发癌及多发性腺瘤的情况下，应当考虑行次全结肠或次全大肠切除，术后肠镜密切随访对于HNPCC家族成员，40岁以后要加强对结直肠癌的随访和检查，以发现早期肿瘤，对于50岁以后的患者，除加强结肠癌的监测之外，肠外肿瘤，特别要监测子宫内膜癌、胃癌和肾癌 家族性腺瘤性息肉病（FAP）常染色体显性遗传100%外显率男女发病率相同 整个大肠有成百上千的腺瘤性息肉生长腺瘤性息肉都可能会癌变 FAP的分类 家族性息肉病（无肠外表现）或Gardners综合征（伴有肠外表现）Crails综合征（伴有中枢神经系统的恶性肿瘤）轻表型FAP（attenuated familial adenimatous polyposis AFAP）AFAP指发病时息肉少于100枚 遗传学基础 5q21的APC基因胚系突变引起 80%-90%FAP家族中发现有APC基因的突变 大多数突变是框架移位，导致插入或丢失08个碱基对 FAP的临床特征 大肠息肉：100个以上的结肠腺瘤性息肉胃、十二指肠息肉良性的结肠外表现：骨瘤、表皮囊肿、纤维瘤、脂肪瘤以及皮脂腺囊肿硬纤维瘤视网膜病变：先天性视网膜色素上皮细胞肥大（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium，CHRPE）外科治疗措施大肠病变：60岁以前的患者应行全大肠切除回肠J-POUCH手术 胃、十二指肠息肉：胃、十二指肠息肉息肉尽量行胃镜下息肉摘除术 硬纤维瘤：腹壁硬纤维瘤可行根治性切除 Peutz-Jeghers syndrome（PJS）亦称黑斑息肉综合征以消化道错构瘤性息肉、口唇、口腔颊部粘膜、指趾端跖面黑色素斑沉着为特点常染色体显性遗传性疾病 LKB1/STK11基因突变而来 P-J 综合征外科治疗小肠多发性息肉的治疗：术中肠镜和套叠式息肉切除法清除小肠多发性息肉 大肠息肉的治疗：凡能经肠镜摘除的大肠息肉均应在行剖腹术前经肠镜摘除胃、十二指肠息肉的治疗：胃十二指肠息肉仍在术前摘除 家族性大肠癌（familial colorectal cancer，FCC）的概念比较模糊，其定义为：大肠癌或大肠腺瘤患者家庭中还有其他亲属患有大肠癌或相关肿瘤，然而这种家族却不符合目前已定义的任何遗传性大肠癌的临床诊断标准，因此人们将这一类大肠癌家系称之为家族性大肠癌 家族性结直肠癌（FCC）有些FCC可能就是HNPCC，只是因为家族中发病的例数尚未达到诊断标准的要求或者是家族史获得不全的结果 国内遗传性大肠研究的前景展望 我国可供研究的病人群资源远较国外丰富研究水平较国外尚有一定的差距 对遗传性大肠癌的认识不够深入和统一 统一认识，加强协作