生化核苷酸代谢刘新光.ppt

单击以编辑母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021,*,核苷酸的生理功能,作为核酸合成的原料,-,最主要的功能,在物质代谢中作为能量载体（能量的贮存、转移和利用）,参与代谢与生理调节,-,cAMP,cGMP,组成辅酶,-,NAD,+,FAD,HSCoA,活化中间代谢物,-,UDPG,CDP-DG,SAM,ATP-,主要形式；,GTP-,蛋白质合成,UTP-,糖原合成；,CTP-,磷脂合成,1,2021,核苷酸库,核酸的降解,核苷酸的合成,核酸的合成,核苷酸的降解,核苷酸是核酸的基本结构单位，,它不属于营养必需物质,2,2021,第一节,核酸的酶促降解,3,2021,食物核蛋白,蛋白质,核酸,(RNA,与,DNA),胰核酸酶,RNA,酶,DNA,酶,(,磷酸二酯酶,),单核苷酸,胰、肠核苷酸酶,(,磷酸单酯酶,),核苷,磷酸,核苷酶,(,水解或磷酸解,),戊糖或磷酸戊糖,碱基,核酸的消化,排出,戊糖,磷酸,4,2021,第二节,嘌呤核苷酸的代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,5,2021,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,1,2,3,4,5,6,7,9,8,6,2021,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,从头合成途径,(,de novo synthesis pathway,),补救合成途径,(,salvage synthesis pathway,),7,2021,从头合成途径,用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及,CO,2,等简单物质为原料，经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸的途径,.,补救合成途径,利用体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸。,8,2021,合成部位,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,肝,为主要器官，其次是,小肠,和,胸腺,，而,脑、骨髓,则无法进行此合成途径。,亚细胞部位：,胞液,CO,2,、甲酰基、氨基酸,（甘氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸）、,5-,磷酸核糖,合成原料,9,2021,N,1,C,2,N,3,C,4,C,5,C,6,N,9,7,N,C,8,甲酰基,(,一碳单位,),甘氨酸,CO,2,Asp,甲酰基,(,一碳单位,),Gln(,酰胺基,),甘氨当中站,谷氮两底坐,一碳两腰蹲,左上天冬氨,头顶,CO,2,10,2021,合成的,过程,:,两个阶段,1.,次黄嘌呤核苷酸,(IMP),的合成,2.,腺嘌呤核苷酸,(AMP),和鸟嘌呤核苷酸,(GMP),的合成,11,2021,从头合成途径的反应过程,(1)IMP,的合成,(11,步反应,),AMP,PRPP,激酶或,PRPP,合成酶,ATP,R-5-P,5-,磷酸核糖,PP-1-R-5-P,磷酸核糖焦磷酸,（,PRPP,）,5-,磷酸核糖的活化,12,2021,PP-1-R-5-P,H,2,N-1-,R-5-P,5-,磷酸核糖胺,(PRA),经过连续的酶催化反应合成,IMP,限速酶,!,Gln,Glu,谷氨酰胺,-PRPP-,酰胺转移酶,PPi,13,2021,酶,3:,甘氨酰胺核苷酸合成酶,H,2,N-1-,R-5-P,H,2,C-NH,2,O=C-OH,Gly,酶,3,ATP,Mg,2+,H,2,C-NH,2,O=C,NH,R-5,-P,甘氨酰胺核苷酸,（,GAR,）,PRA,14,2021,转甲酰基酶,FH4,H,2,C-,NH,2,O=C,NH,R-5,-P,甘氨酰胺核苷酸,(GAR),N,10,-,甲,酰,-,FH4,H,2,C,O=C,NH,R-5,-P,NH,CHO,H,2,C,C,NH,R-5,-P,NH,CHO,HN=,Glu,甲酰甘氨酰胺核苷酸,(FGAR),甲酰甘氨咪核苷酸,(FGAM),Gln,ATP,Mg,2+,FGAR,酰胺转移酶,15,2021,H,2,C,C,N,H,R-5,-P,NH,C,HO,HN=,AIR,合成酶,ATP,Mg,2+,K,+,H,2,O,C,H,2,N-,HC,N,R-5,-P,N,CH,甲酰甘氨咪核苷酸,(FGAM),5-,氨基咪唑核苷酸,(AIR),R-5,-P,C,H,2,N,C,N,N,CH,C,O,HO,CO,2,羧化酶,5-,氨基咪唑,-4-,羧基,核苷酸,(CAIR),16,2021,R-5,-P,C,H,2,N,C,N,N,CH,C,O,HO,R-5,-P,C,H,2,N,C,N,N,CH,C,O,N,H,HC,H,2,C,HOOC,HOOC,NH,H,HC,H,2,C,HOOC,HOOC,Asp,5-,氨基咪唑,-4-,羧基,核苷酸,(CAIR),5-,氨基咪唑,-4-(N-,琥珀酸),-甲酰胺,核苷酸,(SAICAR),ATP,Mg,2+,合成酶,17,2021,R-5,-P,C,H,2,N,C,N,N,CH,C,O,N,H,HOOC,HC,H,2,C,HOOC,5-,氨基咪唑,-4-(N-,琥珀酸),-甲酰胺,核苷酸,(SAICAR),R-5,-P,C,H,2,N,C,N,N,CH,C,O,H,2,N,COOH,CH,HC,HOOC,5-,氨基咪唑,-4-,甲酰胺,核苷酸,(AICAR),裂解酶,延胡索酸,18,2021,R-5,-P,C,H,2,N,C,N,N,CH,C,O,H,2,N,5-,氨基咪唑,-4-,甲酰胺,核苷酸,(AICAR),5-,甲酰胺基咪唑,-,4-,甲酰胺,核苷酸,(FAICAR),N,10,甲酰,FH,4,FH,4,转甲酰酶,K,+,R-5,-P,C,N,C,N,N,CH,C,O,H,2,N,H,C,O,H,19,2021,R-5,-P,C,N,C,N,N,CH,C,O,H,HN,H,C,O,H,R-5,-P,C,N,C,N,N,CH,C,O,HN,HC,5-,甲酰胺基咪唑,-,4-,甲酰胺,核苷酸,(FAICAR),H,2,O,次黄嘌呤核苷酸,(IMP),环水解酶,11,20,2021,(2),腺苷酸和鸟苷酸的合成,R-5,-P,C,N,C,N,N,CH,C,O,HN,HC,IMP,R-5,-P,C,N,C,N,N,CH,C,N,HC,NH,HOOCCH,2,CHCOOH,腺苷酸代琥珀酸合成酶,AMPS,Asp,Mg,2+,GTP,21,2021,R-5,-P,C,N,C,N,N,CH,C,O,HN,H,C,IMP,O,NAD,+,H,2,O,NADH+H,+,XMP,黄嘌呤核苷酸,IMP,脱氢酶,R-5,-P,C,N,C,N,N,CH,C,O,HN,C,H,22,2021,R-5,-P,C,N,C,N,N,CH,C,N,HC,NH,HOOCCH,2,CHCOOH,R-5,-P,C,N,C,N,N,CH,C,N,HC,NH,2,COOH,CH,HC,HOOC,腺苷酸代琥珀酸,(AMPS),腺苷酸,(AMP),延胡索酸,腺苷酸代琥珀酸,裂解酶,23,2021,H,2,N,R-5,-P,C,N,C,N,N,CH,C,O,HN,C,R-5,-P,C,N,C,N,N,CH,C,O,HN,C,O,Gln,Glu,GMP,合成酶,Mg,2+,ATP,XMP,GMP,24,2021,腺苷酸和鸟苷酸的相互转变,AMP,GMP,XMP,AMPS,IMP,NH,3,腺苷酸脱氨酶,NADP,+,NH,3,NADPH,鸟苷酸还原酶,25,2021,AMP,腺苷酸激酶,ADP,ATP,ADP,ATP,ADP,腺苷酸激酶,ATP,GMP,鸟苷酸激酶,GDP,ATP,ADP,ATP,ADP,鸟苷酸激酶,GTP,26,2021,嘌呤核苷酸是在,磷酸核糖,分子,（,1,位）,上逐步合成嘌呤环的。,IMP,的合成需消耗,6,分子高能磷酸键,。,在,IMP,基础上合成,AMP,、,GMP,又,各需消耗,1,分子,GTP,、,2,分子,ATP,。,嘌呤核苷酸从头合成,特点,27,2021,2.,嘌呤核苷酸从头合成的调节,ATP,GTP,R-5-P,ATP,PRPP,激酶,PRPP,酰胺,转移酶,PRA,IMP,AMPS,AMP,ADP,XMP,GMP,GDP,主要通过,产物,(IMP,AMP,GMP),的,负反馈调节,;,及,底物,R-5-P,和,PRPP,的,正调节,2,个长反馈,28,2021,IMP,AMPS,XMP,AMP,ADP,GMP,GDP,GTP,ATP,ATP,GTP,其次是：,分支点相互调节,(2,个短反馈,),AMP,的过量反馈抑制自身合成,ATP,促进,GMP,的合成,GMP,的过量反馈抑制自身合成,GTP,促进,AMP,的合成,29,2021,(1),嘌呤碱与,PRPP,直接合成嘌呤核苷酸,次黄嘌呤,次黄嘌呤核苷酸,鸟嘌呤,鸟嘌呤核苷酸,次黄嘌呤,-,鸟嘌呤,磷酸核糖转移酶,(HGPRT),PRPP,PPi,腺嘌呤,腺嘌呤核苷酸,腺嘌呤磷酸核糖转移酶,（,APRT,）,HGPRT,活性高,APRT,活性低,90%,嘌呤碱,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径,有两条合成途径,30,2021,腺嘌呤,+1-,磷酸核糖,腺苷,+Pi,核苷磷酸化酶,(2),腺嘌呤与,1-,磷酸核糖生成腺苷,再生成腺嘌呤核苷酸,腺苷,+ATP,腺苷激酶,腺苷酸,+ADP,31,2021,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。,体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,32,2021,遗传疾病,Lesch-Nyhan,莱,-,尼综合征,自毁容貌综合征,HGPRT,基因缺陷,嘌呤生成过多，明显的高尿酸血症，痛风伴,-,罕见的性染色体,X,连锁遗传病,疾病生化本质,:,行为,有,自毁容貌,.,大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体,和精神发育迟缓,有咬指咬唇的强迫性自残,33,2021,(,三,),脱氧核糖核苷酸的合成,在,核苷二磷酸水平,被还原而成,OH,O,P,O,O,H,H,碱基,H,OH,H,H,O,O,OH,O,P,HO,OH,O,P,O,H,H,碱基,H,OH,H,H,O,O,OH,O,P,HO,NADPH+H,+,NADP,+,+H,2,O,核糖核苷酸还原酶,dNDP,NDP,34,2021,NDP,dNDP,核糖核苷酸还原酶,A,DP,d,A,DP,核糖核苷酸还原酶,G,DP,d,G,DP,核糖核苷酸还原酶,U,DP,d,U,DP,核糖核苷酸还原酶,C,DP,d,C,DP,核糖核苷酸还原酶,TDP,dTDP,35,2021,dNDP+ATP,dNTP+ADP,激酶,激酶,d,C,DP+ATP,d,C,TP,+ADP,d,U,DP+ATP,d,U,TP+ADP,激酶,d,G,DP+ATP,d,G,TP,+ADP,激酶,d,A,DP+ATP,d,A,TP,+ADP,激酶,dTTP,?,dNDP,dNMP+Pi,磷酸酶,下一节讲,36,2021,核苷酸,核苷,Pi,Pi,1-,磷酸核糖,碱基,补救途径,分解代谢,5-,磷酸核糖,PRPP,终末产物经尿排出,核苷酸酶,磷酸核糖磷酸化酶,（,PNP,）,1-,磷酸核糖,变位酶,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,37,2021,AMP,I,GMP,G,X,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿酸,嘌呤碱的最终,代谢产物,38,2021,三、嘌呤核苷酸代谢异常及抗代谢物,（一）痛风症,正常：,血浆尿酸含量正常参考范围：,0.12,0.36mmol/L,男性平均：,0.27mmol/L,女性平均：,0.21mmol/L,血浆尿酸含量,0.48mm,/L,析出结晶,沉积在关节、软组织、软骨及肾脏等组织,痛风症（,gout),异常,:,案例,10-1,39,2021,案例,10-1,患者，,男,，,40,岁，两年来因,全身关节疼痛伴低热反复就诊，,均被诊断为“风湿性关节炎”。经抗风湿和激素后，疼痛现象稍有好转。两月前，因疼痛加重，经抗风湿治疗不明显前来就诊。查体：体温,37.5,双足第一跖趾关节红肿，压痛，双踝关节肿胀,，左侧较明显，局部皮肤有脱屑和瘙痒现象，双侧耳廓触及绿豆大的结节数个。,40,2021,进食高嘌呤食物,体内核酸大量分解,肾脏疾病尿酸排泄障碍,血中尿酸：,临床上用别嘌呤醇治疗,41,2021,别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制,C,OH,N,N,N,H,H,N,N,OH,N,N,N,H,CH,次黄嘌呤,别嘌呤醇,PRPP,别嘌呤醇核苷酸,嘌呤核苷酸,从头合成的酶,黄嘌呤氧化酶,嘌呤核苷酸合成,反馈,尿酸的生成,42,2021,1.,嘌呤类似物,:,8-,氮杂鸟嘌呤,N,OH,N,N,N,H,N,N,SH,N,N,N,H,H,2,N,6-,巯基鸟嘌呤,N,OH,N,N,N,H,次黄嘌呤,N,SH,N,N,N,H,6-,巯基嘌呤,（,6-MP,）,(,二,),嘌呤核苷酸的抗代谢物,H,2,N,43,2021,2.,氨基酸类似物,抑制有谷氨酰胺参与的反应,H,2,NCCH,2,CH,2,CHCOOH,O,NH,2,谷氨酰胺,N,+,NCH,2,COCH,2,CHCOOH,O,NH,2,氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）,N,+,NCH,2,CCH,2,CH,2,CHCOOH,O,NH,2,6-,重氮,-5-,氧正亮氨酸,抑制,N-,甲酰甘氨咪核苷酸合成酶和,PRPP,酰胺转移酶,44,2021,3.,叶酸类似物,抑制二氢叶酸还原酶,R=H,，氨喋呤,R=CH,3,，,氨甲喋呤,N,NH,2,N,N,N,H,H,2,N,CH,2,N,R,CNCH,O,CH,2,CH,2,COOH,COOH,H,N,N,C,H,CH,2,N,H,CNCH,O,CH,2,CH,2,COOH,COOH,H,H,2,N,N,OH,N,H,5,6,7,8,四氢叶酸,45,2021,第三节,嘧啶核苷酸的代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,46,2021,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,从头合成途径,(,de novo synthesis pathway,),补救合成途径,(,salvage synthesis pathway,),47,2021,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,主要是肝细胞胞液,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用,磷酸核糖、氨基酸（谷氨酰胺、天冬氨酸）、一碳单位及二氧化碳,等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,定义,合成部位,:,48,2021,嘧啶合成的元素来源,氨基甲,酰磷酸,天冬氨酸占大半，,左上谷酰氮，左下,CO,2,N,C,N,C,C,C,Asp,CO,2,Gln,1,2,3,4,5,6,49,2021,1.,从头合成途径的过程,(1),尿嘧啶核苷酸的合成,-6,步反应,CO,2,+Gln+H,2,O,2ATP,Glu,2ADP+Pi,氨基甲酰磷酸合成酶,II,（,CPS-II,）,NH,2,O,=,C,O,氨基甲酰磷酸,P,_,关键酶,50,2021,两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较,氨基甲酰磷酸合成酶,I,氨基甲酰磷酸合成酶,II,分布,线粒体,(,肝,),胞液,(,各种细胞,),氮源,氨,谷氨酰胺,变构激活剂,N-,乙酰谷氨酸,无,变构抑制剂,无,UMP(,哺乳动物,),功能,尿素合成,嘧啶合成,(CPS-I),(CPS-II),51,2021,天冬氨酸氨基,甲酰转移酶,NH,2,O,=,C,O,P,氨基甲酰磷酸,HOOC,CH,2,CH,COOH,H,2,N,+,Asp,C,O,H,2,N,C,CH,2,CH,COOH,N,H,O,HO,Pi,氨,甲,酰天冬氨酸,C,O,HN,C,CH,C,COOH,N,H,O,乳清酸,O,C,O,HN,C,CH,H,C,H,COOH,N,H,二氢乳清酸,H,2,O,NAD,+,NADH+H,+,脱氢酶,二氢乳清酸酶,关键酶,52,2021,C,O,HN,C,CH,C,COOH,N,H,O,乳清酸,C,O,HN,C,CH,C,COO,H,N,O,R-5,-P,PRPP,PPi,磷酸核糖转移酶,乳清酸核苷酸,(OMP),C,O,HN,C,CH,CH,N,O,R-5,-P,CO,2,尿嘧啶核苷酸,(UMP),脱羧酶,53,2021,胞嘧啶核苷酸,(CTP),的合成,#57.,ATP,C,O,HN,C,CH,CH,N,O,R-5,-P,尿苷酸激酶,UDP,UMP,ADP,二磷酸 核苷激酶,UTP,ATP,ADP,C,O,N,C,CH,CH,N,NH,2,R-5,-P-P-P,Gln,ATP,Glu,ADP+Pi,CTP,CTP,合成酶,一磷酸尿苷激酶,54,2021,55,2021,C,O,HN,C,CH,CH,N,O,dR-5,-P,dCMP,dUDP,Pi,NH,3,dUMP,C,O,HN,C,C,-,CH,3,CH,N,O,dR-5,-P,dTMP,合酶,FH,2,N,5,N,10,-,甲烯,-FH,4,dTMP,ATP,一磷酸胸苷激酶,dTDP,ADP,dTTP,ATP,ADP,dTMP,(3),脱氧胸腺嘧啶核苷酸,(dTMP),的合成,二磷酸胸苷激酶,主,56,2021,2.,从头合成的调节,ATP+CO,2,+Gln,PRPP,氨基甲酰磷酸,氨甲酰天冬氨酸,PRPP,ATP+5,-,磷酸核糖,OMP,UMP,UTP,CTP,嘌呤核苷酸,嘧啶核苷酸,由合成产物对,3,个关键酶,酶,1,：,CPS-II,酶,2,：天冬氨酸氨甲酰转移酶,酶,3,：,PRPP,合成酶（激酶）,Asp,的,负反馈,调节来实现。,57,2021,(,二,),嘧啶核苷酸的补救合成,嘧啶核苷酸,+PPi,嘧啶磷酸核糖转移酶,嘧啶,+PRPP,尿嘧啶,胸腺嘧啶,乳清酸,胞嘧啶,嘧啶核苷,+ATP,嘧啶核苷酸,+ADP,核苷激酶,胸苷激酶（,TK,）在恶性肿瘤中明显升高,脱氧胸苷,+ATP,胸苷激酶,dAMP+ADP,58,2021,嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较,相同点,1.,合成原料基本相同,嘌啶核苷酸,嘧啶核苷酸,2.,合成部位对高等动物来说,主要在肝脏,3.,都有,2,种合成途径,4.,都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸,不同点,1.,在,5,-P-R,基础上合成嘌呤环,2.,最先合成的核苷酸是,IMP,3.,在,IMP,基础上完成,AMP,和,GMP,的合成,1.,先合成嘧啶环再与,5,-P-R,结合,2.,先合成,UMP,3.,以,UMP,为基础,完成,CTP,dTMP,的合成,59,2021,总结,5,-P-R,PRPP,IMP,dAMP,GMP,dGMP,AMP,dADP,GDP,dGDP,ADP,dATP,GTP,dGTP,ATP,UMP,CMP,dUMP,UDP,CDP,dUDP,UTP,CTP,dUTP,dTMP,dCMP,dTDP,dCDP,dTTP,dCTP,CO,2,+Gln,H,2,N-CO-P,（氨基甲酰磷酸）,OMP,嘌呤和嘧啶核苷酸的从头合成过程总结,dUDP,dCMP,dUMP,60,2021,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶碱,嘧啶核苷酸,嘧啶核苷,核苷酸酶,H,3,PO,4,1-,磷酸核糖,核苷磷酸化酶,H,3,PO,4,61,2021,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,C,O,N,C,CH,CH,N,NH,2,H,C,O,HN,C,CH,CH,N,O,H,NH,3,C,O,HN,C,CH,2,CH,2,N,O,H,NADP,H+H,+,NADP,+,H,2,O,C,O,H,2,N,C,CH,2,CH,2,N,O,H,HO,H,2,O,CO,2,+NH,3,H,2,N-CH,2,-CH,2,-COOH,-,丙氨酸,胞嘧啶,尿嘧啶,62,2021,C,O,HN,C,C,-,CH,3,CH,N,O,H,NADP,H+H,+,NADP,+,C,O,HN,C,CH,-,CH,3,CH,2,N,O,H,C,O,H,2,N,C,CH,-,CH,3,CH,2,N,O,H,HO,H,2,O,CO,2,+NH,3,-,氨基异丁,酸,H,2,N-CH,2,-CH-COOH,CH,3,-,脲,基异丁,酸,H,2,O,胸腺嘧啶,二氢胸腺嘧啶,63,2021,嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的不同,:,嘧啶环的裂解，最后生成,-,氨基酸,参与,TAC,彻底氧化分解。,嘧啶碱的降解产物,易溶于水,，故嘧啶代谢异常的疾病较少。,小结,64,2021,三、,嘧啶核苷酸的代谢异常及抗代谢物,(,一,),乳清酸尿症,缺乏嘧啶从头合成途径酶所致的原发性遗传病。,类型：,缺乏乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸核苷酸脱羧酶,只缺乏乳清酸核苷酸脱羧酶,65,2021,C,O,HN,C,CH,C,COOH,N,H,O,乳清酸,C,O,HN,C,CH,C,COO,H,N,O,R-5,-P,PRPP,PPi,磷酸核糖转移酶,乳清酸核苷酸,C,O,HN,C,CH,CH,N,O,R-5,-P,CO,2,尿嘧啶核苷酸,脱羧酶,用尿苷可治疗本病,机制,：通过补救途径合成,UMP,和,UTP,，反馈抑制乳清酸合成,66,2021,嘧啶,核苷酸抗代谢物主要是一些,嘧啶,、氨基酸或叶酸等的类似物,（二）嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶或嘧啶核苷酸类似物,氨基酸类似物,叶酸类似物,5-,氟尿嘧啶,阿糖胞苷,环胞苷,氮杂丝氨酸,等,氨蝶呤,氨甲蝶呤,等,67,2021,嘧啶、嘧啶核苷类似物,:,5-,氟尿嘧啶（,5FU,）,阿糖胞苷,环胞苷,N,N,H,O,O,F,H,HOH,2,C,H,H,HO,OH,H,H,O,C,C,C,N,N,C,O,NH,2,HOH,2,C,H,H,OH,H,H,O,C,C,C,N,N,C,NHHCl,O,68,2021,