ALK全程管理.ppt
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1、ALK重排晚期非小细胞肺癌的重排晚期非小细胞肺癌的全程管理全程管理一、背景一、背景ALK融合基因发生于3%-7%的NSCLC患者,临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者,通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。一代ALK抑制剂克唑替尼,应用于ALK重排、ROS1重排、MET扩增和MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者。克唑替尼一线PFS是10.2月-11.1月,约40%患者发生耐药时以CNS进展为主,表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳Alectinib及Ceritinib已得到FDA批准的,而二代Brigatinib及三代lorlatinib正处于临床研究阶段。ALK-TKI耐药机理则较复杂,守门
2、基因突变是常见的耐药机制L1196M突变是克唑替尼常见耐药基因,且二代TKI可克服,然而二代TKI则会因G1202A突变的产生而发生耐药,lorlatinb(PF-06463922)则对G1202A显示较好的疗效。二、一线用药:克唑替尼二、一线用药:克唑替尼 克唑替尼(Crizotinib)是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。3期RCT研究包括PROFILE1014,PROFILE1007,PROFILE1029已有充足证据表明:克唑替尼在ALK重排NSCLC一线及二线治疗中均优于化疗治疗,无进展生存期得到显著延长。目前针对ALK融合基因检测常用的
3、方法主要有3种:荧光原位杂交(FISH)、基于聚合酶链反应(PCR)扩增基础上的技术和针对融合蛋白表达的免疫组织化学法(IHC)。2015年06月12日FDA批准VentanaALK(克隆号:D5F3)伴随诊断(VentanaIHC)检测可作为ALK诊断的重要方法之一。三、克唑替尼耐药机制三、克唑替尼耐药机制 克唑替尼的应用显著改善了ALK重排NSCLC患者预后,ORR达60%,PFS达8个月-10个月,总生存期显著延长。尽管获益明显,但在1-2年内出现对克唑替尼耐药,CNS复发进展较为常见。克唑替尼耐药机制非常复杂,已经发现的耐药机制有以下几种。1、继发性耐药突变ALK重排患者出现继发性耐药
4、,28-49%归因于ALK继发性耐药突变。继发耐药的患者存在数种ALK激酶区突变,包括:L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N等。数量上微占优势的是L1196M,它是一种类似于T790M的看家基因。ALK融合基因拷贝数扩增首次是在ALK+细胞系出现对克唑替尼耐药时发现的,随后在对克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者标本中也发现了拷贝数增加,约占6-16%。2、驱动基因转换当使用克唑替尼阻断ALK通路时,肿瘤细胞会通过激活其他信号通路,取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖,导致克唑替尼耐药。最为常见的是E
5、GFR突变或磷酸化(30-35%)、c-KIT扩增(10%)及KRAS及其他基因突变(5%)。3、肿瘤异质性NSCLC是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。对于NSCLC患者而言,约5%耐药机理未明,异质性可能是解释之一。四、克服耐药:与肿瘤克隆进化的斗四、克服耐药:与肿瘤克隆进化的斗争争1、现实世界的选择、现实世界的选择从EGFR-TKI耐药的全程管理中,很多患者即使RECIST评估进展,但仍能从TKI的继续治疗中获益。局部进展患者,局部治疗的同时,继续使用TKI能取得较长的二次PFS。在ALK阳性患者,2013年AnnualofOncology的一篇回顾性分析提示,RECIST评估进展后的AL
6、K阳性患者,继续使用克唑替尼能带来生存的获益,其中继续服药组OS为29.6个月优于停药组。赵琼教授在赵琼教授在CSCO分享了分享了ALK阳性阳性NSCLC患者长期生存的挑战患者长期生存的挑战克唑替尼耐药后的治疗结局分析。治疗耐药后的治疗策略包括以下3种:继续克唑替尼或加局部治疗;换二代TKI;改为化疗。赵教授对三种模型PFS分析,首次进展后,使用化疗的PFS约为5.5-7.3个月。二代ALK抑制剂约为6.9个月。而继续克唑替尼局部治疗的PFS为4.5个月,二次进展后,再使用二代ALK抑制剂或化疗,可使患者预估的PFS达到20.9-22.7个月,中国大陆现实世界中的选择是克唑替尼耐药后,继续克唑
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