第二章-天然产物有效成分的毒理学安全性与功能性评价PPT课件.ppt
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1、第二章 天然产物有效成分的毒理学安全性和功能性评价 毒理学评价 安全性评价 功能性评价1vv毒理学毒理学(toxicology)(toxicology)是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制(生物学机制(biologic mechanismsbiologic mechanisms)、危险度评价)、危险度评价(risk assessmentrisk assessment)和危险度管理()和危险度管理(risk risk managementmanagement)的科学。毒理学主要分为三个研究领域,)的科学。毒理学主要分为三个研究领域,即
2、描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。vv 卫生毒理学卫生毒理学(health toxicology)(health toxicology)是利用毒理学的概念和方法,从预防医学角度,研究人类是利用毒理学的概念和方法,从预防医学角度,研究人类生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体的生物学作生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体的生物学作用,特别是损害作用,亦即毒性作用及其机理的科学。卫生毒用,特别是损害作用,亦即毒性作用及其机理的科学。卫生毒理学属于预防医学的范畴,也是毒理学的一个分支学科。理学属于预防医学的范畴,也是毒理学的一个分支学科。一、毒理
3、学安全性评价2n n外源化学物外源化学物(xenobiotics)(xenobiotics)是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体,在体内呈现一定的生物学作用的一些化触并进入机体,在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质,又称为学物质,又称为“外源生物活性物质外源生物活性物质”。n n内源化学物内源化学物 是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害作物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害作用,而不是有益作用用,而不是有益作用(如营养作用、治疗
4、作用等如营养作用、治疗作用等)。(一)毒理学概述3n n毒理学的目的毒理学的目的 任何一种化学物质在一定条件下都可能是任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的,毒理学的目的就在于研究外源对机体有害的,毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件,阐明化学物质的毒性和产生毒性作用的条件,阐明剂量一效应剂量一效应(反应反应)关系,为制订卫生标准及防治关系,为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。措施提供理论依据。4毒理学研究的三个主要研究领域:描述毒理学(descriptive toxicology)采用实验动物进行适当的毒性试验,获得用于采用实验动物进行适当的毒性试验,获得
5、用于 评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。为化学物的毒作用机制提供重要线索,通过形为化学物的毒作用机制提供重要线索,通过形成假设为发展机制毒理学作出贡献。成假设为发展机制毒理学作出贡献。5机制毒理学(mechanistic toxicology)证证实实与与人人类类直直接接相相关关的的实实验验动动物物中中所所观观察察到到的的损损害作用(癌症、出生缺陷等)。害作用(癌症、出生缺陷等)。验验证证可可能能与与人人类类无无关关的的发发生生于于实实验验动动物物中中的的有有害害效应。效应。设设计计和和生生产产较较为为安安全全的的化化学学物物以以及及合合理理治
6、治疗疗化化学学中毒和临床疾病。中毒和临床疾病。进进一一步步加加深深对对基基础础生生理理学学、药药理理学学、细细胞胞生生物物学学和生物化学的了解。和生物化学的了解。6管理毒理学(regulatory toxicology)根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策,协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例和管理措施并付诸实施,以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全,达到保护人民群众身心健康的目的。7古代与中世纪毒理学古代与中世纪毒理学 毒理学一词源于希腊文字毒理学一词源于希腊文字“toxikontoxikon”公公元元前前27352735年年,神神农农编编辑辑完完成成了了4040卷卷“本本草草
7、”典典籍籍 公元前公元前26502650年,黄帝撰写了年,黄帝撰写了内经内经 古古埃埃及及、古古希希腊腊及及古古罗罗马马等等有有关关文文献献中中都都有有关关于于有有毒毒植植物物和和矿矿物物的的描描述述,积积累累了了关关于于有有毒毒物物质质及及中中毒毒的知识。的知识。(二)毒理学简史8启蒙时代毒理学启蒙时代毒理学 1616世纪瑞士医生世纪瑞士医生Paracelsus(1493Paracelsus(14931541)1541)意大利内科医生意大利内科医生Ramazzini(1633Ramazzini(16331714)1714)17751775年英国外科医生年英国外科医生Pott(1714-178
8、8)Pott(1714-1788)意意大大利利内内科科医医生生Fontana(1720-1853)Fontana(1720-1853)进进一一步步发发展了靶器官毒性概念。展了靶器官毒性概念。西西班班牙牙医医生生OrfilaOrfila被被认认为为是是现现代代毒毒理理学学的的奠奠基基人人,他他是是系系统统利利用用实实验验动动物物的的第第一一个个科科学学家家,并并发发展展了了在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法在组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法。1919世世纪纪的的MegendieMegendie、BernardBernard对对依依米米丁丁、士士的的宁和箭毒宁和箭毒、COCO中毒的作用机制进行
9、了研究中毒的作用机制进行了研究。9现代毒理学现代毒理学 19301930年年实实验验毒毒理理学学的的第第一一本本杂杂志志Archives Toxicology创创刊刊,同同年年在在美美国国成成立立了了NIHNIH 19371937年年引引起起急急性性肾肾衰衰竭竭和和死死亡亡的的“磺磺胺胺事事件件”,促使了美国,促使了美国FDAFDA的成立的成立 19551955年年,LehmanLehman和和他他的的同同事事共共同同出出版版了了食食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价品、药品和化妆品中化学物的安全性评价 通通过过了了许许多多新新的的法法规规,创创办办了了许许多多新新的的杂杂志志,成立了国际毒
10、理学协会(成立了国际毒理学协会(19651965)1011 重大公共卫生事件n n中国中国上海甲肝暴发上海甲肝暴发n n中国中国山西朔州毒酒事件山西朔州毒酒事件 n n中国中国南京汤山中毒事件南京汤山中毒事件 n n中国中国河北自沟苯中毒事件河北自沟苯中毒事件n n日本日本O-157 O-157 事件事件 n n印度博帕尔灾难印度博帕尔灾难 n n德法荷比二恶英事件德法荷比二恶英事件 n n英国疯牛病英国疯牛病12上海甲肝暴发 自 1988 年 1 月 19 日起,上海市民中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、乏力和黄疸等症状的病例,数日内成倍增长,截止到当年的 3 月 18 日,共发生 29
11、230 例。13山西朔州毒酒事件 1998 年春节前,山西文水县一不法分子用甲醇勾兑散装白酒,批发给外地个体户。从 1 月 26 日开始,先后发现数百名群众饮假酒中毒住院,其中近 30 人死亡。14南京汤山中毒事件 2002 2002 年年 9 9 月月 14 14 日日,南京汤山发生一起特大南京汤山发生一起特大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药 “毒鼠强毒鼠强 ”投投放到放到 “正正武武 ”面食店食品原料内面食店食品原料内,造成造成 395 395 人因食用有毒食品而中毒人因食用有毒食品而中毒,死亡死亡 42 42 人。人。15河北白沟苯中毒事件
12、 2002 年初,在河北省高碑店市白沟镇箱包生 产加工企业打工的几名外地务工者,陆续出现了中毒症状,并有 6 人相继死亡,后经卫生部门调查确定为苯中毒事件。16日本 O-157 事件 日本日本 O-157 O-157 事件事件:自自 1996 1996 年年 6 6 月从日本月从日本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为 “OO-157-157”大肠杆菌以来大肠杆菌以来,日本全国至当年日本全国至当年 8 8 月患月患者者 已达已达 9000 9000 多人。其中多人。其中 7 7 人死亡人死亡,数百人住院治数百人住院治疗疗 。17印度博帕尔灾难 198
13、4 1984 年年 12 12 月月 3 3 日日,美国的跨国公司联合美国的跨国公司联合碳化物公司在印度中央碳化物公司在印度中央联联邦首府博帕尔开办的一邦首府博帕尔开办的一家农药厂家农药厂,发生了一起严重的毒气泄漏事故发生了一起严重的毒气泄漏事故,给当给当地居民带来巨大地居民带来巨大 的灾难。据报道的灾难。据报道,共有共有36003600多人多人死于死于 这次事故。这次事故。18德法荷比二恶英事件 1999年,比利时、荷兰、法国、德国相继发生因二恶英污染导致畜禽类产品及乳制品含高浓度二恶英的事件。二恶英事件使当年比利时损失超过 10 亿欧元。19英国疯牛病 疯疯牛牛病病在在人人类类中中的的表表
14、现现为为新新型型克克雅雅氏氏症症,患患者者脑脑部部会会出出现现海海绵绵状状空空洞洞,导导致致记记忆忆丧丧失失,身身体功能失调体功能失调,最终神经错乱甚至死亡。最终神经错乱甚至死亡。19971997年年,英英国国科科学学家家曾曾经经预预计计,在在最最糟糟糕糕的的情情况况下下,可可能能会会有有10001000万万人人最最终终死死于于新新型型克克雅雅氏症氏症。20022002年这一预计数字降为年这一预计数字降为5 5万人。万人。20002000年年7 7月月,在在英英国国有有超超过过3434 000000个个牧牧场场的的 17 17 万多头牛感染了疯牛病。万多头牛感染了疯牛病。20vv毒毒理理学学主
15、主要要是是借借助助于于动动物物模模型型模模拟拟引引起起人人体体中中毒毒的的各各种种条条件件,观观察察实实验验动动物物的的毒毒性性反反应应,再再外外推推到到人人。由由于于动动物物,特特别别是是哺哺乳乳动动物物和和人人体体在在解解剖剖、生生理理和和生生化化代代谢谢过过程程方方面面有有很很多多相相似似之之处处,这这就就是是利利用用动动物物实实验验的结果可以外推到人的基础。的结果可以外推到人的基础。vv毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、细胞进行。根据所采用的方法不同,可分为体内试验细胞进行。根据所采用的方法不同,可分为体内试验(in viv
16、o testin vivo test)和体外试验和体外试验(in vitro testin vitro test)。毒理学还。毒理学还利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响。物对人体和人群健康的影响。(三)毒理学的研究方法21 表表表表1-1 1-1 某些化学物的半数致死量(某些化学物的半数致死量(某些化学物的半数致死量(某些化学物的半数致死量(LDLD5050)化学物化学物化学物化学物物物物物 种种种种LDLD5050(mg/kg)mg/kg)乙醇乙醇乙醇乙醇小小小小 鼠鼠鼠鼠10,000 10,000 氯化钠氯化
17、钠氯化钠氯化钠小小小小 鼠鼠鼠鼠 4,000 4,000硫酸亚铁硫酸亚铁硫酸亚铁硫酸亚铁大大大大 鼠鼠鼠鼠 1,500 1,500硫酸吗啡硫酸吗啡硫酸吗啡硫酸吗啡大大大大 鼠鼠鼠鼠 900 900苯巴比托钠盐苯巴比托钠盐苯巴比托钠盐苯巴比托钠盐大大大大 鼠鼠鼠鼠 150 150DDTDDT大大大大 鼠鼠鼠鼠 100 100木印防已苦毒素木印防已苦毒素木印防已苦毒素木印防已苦毒素大大大大 鼠鼠鼠鼠 5 5硫酸士的宁硫酸士的宁硫酸士的宁硫酸士的宁大大大大 鼠鼠鼠鼠 2 2烟碱烟碱烟碱烟碱大大大大 鼠鼠鼠鼠 1 1d-d-筒剑毒碱筒剑毒碱筒剑毒碱筒剑毒碱大大大大 鼠鼠鼠鼠 0.5 0.5河豚毒素河豚
18、毒素河豚毒素河豚毒素大大大大 鼠鼠鼠鼠 0.1 0.1二恶英二恶英二恶英二恶英豚豚豚豚 鼠鼠鼠鼠 0.001 0.001肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素大大大大 鼠鼠鼠鼠 0.000,01 0.000,01221.1.体内试验体内试验 也也称称为为整整体体动动物物试试验验。可可严严格格控控制制接接触触条条件件,测测定定多多种种类型的毒作用。类型的毒作用。实实验验多多采采用用哺哺乳乳动动物物,例例如如大大鼠鼠、小小鼠鼠、脉脉鼠鼠、家家兔兔、仓仓鼠鼠(hamster)(hamster)、狗狗和和猴猴等等。在在特特殊殊需需要要情情况况下下,也也采采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。
19、用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。检检测测外外源源化化学学物物的的一一般般毒毒性性,多多在在整整体体动动物物进进行行,例例如如急急性性毒毒性性试试验验,亚亚急急性性毒毒性性试试验验、亚亚慢慢性性毒毒性性试试验验和和慢慢性毒性试验等。性毒性试验等。哺哺乳乳动动物物体体内内试试验验是是毒毒理理学学的的基基本本研研究究方方法法,其其结结果果原原则则上上可可外外推推到到人人;但但体体内内试试验验影影响响因因素素较较多多,难难以以进进行行代谢和机制研究。代谢和机制研究。232.体外试验利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究,多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深
20、入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程,并且难以研究外源化学物的慢性毒作用。24(1)(1)游游离离器器官官:利利用用器器官官灌灌流流技技术术将将特特定定的的液液体体通通过过血血管管流流经经某某一一离离体体的的脏脏器器(肝肝脏脏、肾肾脏脏、肺肺、脑脑等等),借借此此可可使使离离体体脏脏器器在在一一定定时时间间内内保保持持生生活活状状态态,与与受受试试化化学学物物接接触触,观观察察在在该该脏脏器器出出现现有有害害作作用用,以以及及受受试试化化学学物物在在该该脏脏器器中中的的代代谢情况。谢情况。(2)(2)细细胞胞:利利用用从从动动物物或或人人的的脏脏器器新新分分离离的的细细胞胞(原原代代
21、细细胞胞,primary primary cell)cell)或或经经传传代代培培养养的的细细胞胞如如细细胞胞株株(cell(cell strain)strain)及及细胞系细胞系(cell line)(cell line)。(3)(3)细细胞胞器器(organelle)(organelle):将将细细胞胞制制作作匀匀浆浆,进进一一步步离离心心分分离离成成为为不不同同的的细细胞胞器器或或组组分分,例例如如线线粒粒体体、微微粒粒体体、核核等等,用用于实验。于实验。体体内内试试验验和和体体外外试试验验各各有有其其优优点点和和局局限限性性,应应主主要要根根据据实实验研究的目的要求,采用最适当的方法,
22、并且互相验证。验研究的目的要求,采用最适当的方法,并且互相验证。253.3.人体观察人体观察 通过中毒事故的处理或治疗,可以直接获得关通过中毒事故的处理或治疗,可以直接获得关于人体的毒理学资料,这是临床毒理学的主要于人体的毒理学资料,这是临床毒理学的主要研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的受控的实验,但仅限于低浓度、短时间的接触,受控的实验,但仅限于低浓度、短时间的接触,并且毒作用应有可逆性。并且毒作用应有可逆性。264 4.流行病学研究流行病学研究 对于在环境中已存在的外源化学物,可以用流行病学方法,对于在环境中已存在的外源化学物,可以用流行病学方
23、法,将动物实验的结果进一步在人群调查中验证,可从对人群将动物实验的结果进一步在人群调查中验证,可从对人群的直接观察中,取得动物实验所不能获得的资料,优点是的直接观察中,取得动物实验所不能获得的资料,优点是接触条件真实,观察对象包括全部个体,可获得制订和修接触条件真实,观察对象包括全部个体,可获得制订和修订卫生标准的资料,以及制定预防措施的依据。利用流行订卫生标准的资料,以及制定预防措施的依据。利用流行病学方法不仅可以研究已知环境因素病学方法不仅可以研究已知环境因素(外源化学物外源化学物)对人群对人群健康的影响健康的影响(从因到果从因到果),而且还可对已知疾病的环境病因,而且还可对已知疾病的环境
24、病因进行探索进行探索(从果到因从果到因)。但流行病学研究干扰因素多,测定。但流行病学研究干扰因素多,测定的毒效应还不够深入,有关的生物学标志还有待于发展。的毒效应还不够深入,有关的生物学标志还有待于发展。27 毒理学研究方法的优缺点毒理学研究方法的优缺点毒理学研究方法的优缺点毒理学研究方法的优缺点 研究方法研究方法研究方法研究方法流行病学研究流行病学研究流行病学研究流行病学研究 受控的临床研究受控的临床研究受控的临床研究受控的临床研究 毒理学体内试验毒理学体内试验毒理学体内试验毒理学体内试验 毒理学体外试验毒理学体外试验毒理学体外试验毒理学体外试验 优点优点优点优点 真实的暴露条件真实的暴露条
25、件真实的暴露条件真实的暴露条件在在在在各各各各化化化化学学学学物物物物之之之之间间间间发发发发生生生生相相相相互作用互作用互作用互作用测定在人群的作用测定在人群的作用测定在人群的作用测定在人群的作用表示全部的人敏感性表示全部的人敏感性表示全部的人敏感性表示全部的人敏感性 规定的限定暴露条件规定的限定暴露条件规定的限定暴露条件规定的限定暴露条件在人群中测定反应在人群中测定反应在人群中测定反应在人群中测定反应对对对对某某某某组组组组人人人人群群群群(如如如如哮哮哮哮喘喘喘喘)的的的的研究是有力的研究是有力的研究是有力的研究是有力的能测定效应的强度能测定效应的强度能测定效应的强度能测定效应的强度 易
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