分子生物学第章-DNA损伤与修复.ppt
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1、DNA损伤与修复损伤与修复 DNA Damage and Repair第十五章第十五章目的与要求目的与要求学时:学时:21.掌握:掌握:DNA 损伤的类型损伤的类型2.掌握:掌握:DNA损伤修复的方式损伤修复的方式3.了解:了解:DNA损伤、修复的意义损伤、修复的意义4.了解:了解:DNA损伤的因素损伤的因素各各种种体体内内外外因因素素所所导导致致的的DNA组组成成与与结结构构的的变化称为变化称为DNA损伤(损伤(DNA damage)电离辐射电离辐射氧自氧自由基由基烷化剂烷化剂复制错误复制错误核苷类似物核苷类似物其一,其一,DNA的结构发生永久性改变,即的结构发生永久性改变,即突变突变 其二
2、,其二,导致导致DNA失去作为复制和失去作为复制和/或转录或转录的模板的功能的模板的功能 DNA损伤的后果损伤的后果:DNA损伤DNA Damage第一第一节一、多种因素通过不同机制一、多种因素通过不同机制导致导致DNA损伤损伤(一)体内因素(一)体内因素 DNA复制错误复制错误 DNA自身的不稳定性自身的不稳定性 机体代谢过程中产生的活性氧机体代谢过程中产生的活性氧2017年3月科学杂志论文:癌症发生的原因中运气不好占66.1%。nDNA复制错误:复制错误:1.碱基错配碱基错配互变异构移位(互变异构移位(tautomeric shift):碱基发生了酮式碱基发生了酮式-烯烯醇式或氨基醇式或氨
3、基-亚氨基异构体互变,造成碱基配对发生改亚氨基异构体互变,造成碱基配对发生改变,使复制后的子链上出现错误。变,使复制后的子链上出现错误。2.复制打滑复制打滑脆性脆性X综合征综合征 X染色体上染色体上(CGG)n重复序列的拷贝数增加。重复序列的拷贝数增加。在男性中的发病率为在男性中的发病率为1/10001/1500,在所有男性智力低,在所有男性智力低下患者约下患者约10%20为本病所引起。为本病所引起。n肌强直性营养不良肌强直性营养不良n 19号染色体上编码肌强直性号染色体上编码肌强直性蛋白激酶蛋白激酶Dystrophia myotonica protein kinase(DMPK)3-UTR
4、区区(CTG)n重复序列扩增导致。重复序列扩增导致。n多见于青春期后,男多于多见于青春期后,男多于女。主要症状为肌无力、女。主要症状为肌无力、肌萎缩和肌强直。肌萎缩和肌强直。面容瘦长,颧骨隆起,呈斧状脸,颈消面容瘦长,颧骨隆起,呈斧状脸,颈消瘦而稍前屈。骨骼肌收缩后松弛显著延瘦而稍前屈。骨骼肌收缩后松弛显著延迟,导致明显的肌肉僵硬迟,导致明显的肌肉僵硬nDNA自身的不稳定性自身的不稳定性 :DNADNA结构自身的不稳定性结构自身的不稳定性是是DNADNA自发性损伤中最频繁和自发性损伤中最频繁和最重要的因素。最重要的因素。当当DNADNA受热或所处环境的受热或所处环境的pHpH值发生改变时,值发
5、生改变时,DNADNA分子上分子上连接连接碱基和核糖之间的糖苷键碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解,导致碱基可自发发生水解,导致碱基的的丢失丢失或或脱落脱落,其中以,其中以脱嘌呤脱嘌呤最为普遍。最为普遍。n含有氨基的碱基还含有氨基的碱基还可能可能自发脱氨基反自发脱氨基反应应,转变为另一种,转变为另一种碱基,即碱基,即碱基的转碱基的转变变,如,如C转变为转变为U,A转变为转变为I(次黄嘌(次黄嘌呤)等。呤)等。活性氧(活性氧(ROSROS):):反应活性很高的含氧自由基和反应活性很高的含氧自由基和H H2 2O O2 2。自由基:自由基:外层轨道带有未配对电子的原子、原子团或分外层轨道带有未配
6、对电子的原子、原子团或分子。(子。(O O2 2-和和OHOH等)等)含氧自由基可造成含氧自由基可造成碱基的氧化碱基的氧化,如,如8-8-氧鸟嘌呤(氧鸟嘌呤(7,8-7,8-oxoG,GOoxoG,GO)可与)可与C C或或A A配对,造成配对,造成G-C T-AG-C T-A的颠换。的颠换。n机体代谢过程中产生的活性氧机体代谢过程中产生的活性氧羟自由基作用:羟自由基作用:破坏碱基结构破坏碱基结构核糖分解核糖分解DNADNA链断裂链断裂DNADNA链、蛋白质的交联链、蛋白质的交联(二)体外因素(二)体外因素物理因素物理因素化学因素化学因素生物因素生物因素n物理因素:物理因素:电离辐射电离辐射(
7、核辐射、各种射线)、非电(核辐射、各种射线)、非电离辐射(离辐射(紫外线紫外线、各种电器发出的辐射)、各种电器发出的辐射)岡崎岡崎n化学因素:化学因素:自由基自由基碱基碱基类类似物似物碱基修碱基修饰剂饰剂、烷烷化化剂剂嵌入性染料嵌入性染料 5-BrdU(酮式(酮式-A;烯醇式烯醇式-G)(T碱基类似物碱基类似物)亚硝酸盐氧化脱氨亚硝酸盐氧化脱氨(CU)()(碱基修饰碱基修饰)SAM使使G甲基化(甲基化(G与与T配对)(配对)(烷化剂烷化剂)黄曲霉素黄曲霉素B(攻击碱基,书攻击碱基,书235页页)吖啶类化合物吖啶类化合物:吖啶橙吖啶橙 (嵌入染料嵌入染料)嵌入染料嵌入染料物理和化学因素对物理和化
8、学因素对DNA的损伤的损伤 二、二、DNA损伤有多种类型损伤有多种类型 碱基脱落碱基脱落碱基结构破坏碱基结构破坏嘧啶二聚体形成嘧啶二聚体形成DNA单链或双链断裂单链或双链断裂DNA交联交联n根据根据DNA结构的改变分为:结构的改变分为:碱基脱落碱基脱落n碱基结构碱基结构破坏导致碱基之间发生错配破坏导致碱基之间发生错配 EMS(甲基磺酸乙酯)n嘧啶二聚体嘧啶二聚体nDNA链发生断裂:链发生断裂:DNA损伤的类型(从损伤后果上)损伤的类型(从损伤后果上)碱基置换碱基置换缺失缺失 插入插入 链的断裂链的断裂 转换转换颠换颠换DNA损伤的后果信号传导异常信号传导异常长期效应长期效应衰老肿瘤疾病DNA
9、DNA 修复机制修复机制短期效应短期效应异常增生和代谢生理功能紊乱细胞死亡基因表达异常基因表达异常基因组不稳定基因组不稳定DNA损伤的修复的修复The repair of DNA damage第二第二节托马斯林达尔(TomasRobertLindahl)1938年1月28日出生,瑞典医学家,专门从事癌症研究,挪威科学和文学研究院的成员。发现碱碱基基切切除除修复修复。保罗莫德里奇(Paul Modrich),1946年出生,美国科学家,在杜克大学担任生物化学教授,以及在霍华德休斯医学研究所担任研究员。发现DNA错配修复错配修复。阿齐兹桑贾尔(Aziz Sancar),1946年 生于土耳其萨武尔
10、,美国和土耳其国籍生物学家,专门从事DNA修复、细胞周期检查点、生物钟方面的研究。直接观察到了光光解解酶酶修修复复胸胸腺腺嘧嘧啶啶二二聚体的过程聚体的过程。2015诺贝尔化学奖获奖理由是“DNA修复的细胞机制研究”常见的常见的DNA损伤修复途径损伤修复途径 修复途径修复途径 修复对象修复对象 参与修复的酶或蛋白参与修复的酶或蛋白 光复活修复光复活修复 嘧啶二聚体嘧啶二聚体 光复活酶光复活酶 碱基切除修复碱基切除修复 受损的碱基受损的碱基 DNADNA糖基化酶、无嘌呤嘧啶核酸内切酶糖基化酶、无嘌呤嘧啶核酸内切酶 核苷酸切除修核苷酸切除修复复 嘧啶二聚体、嘧啶二聚体、DNADNA螺螺旋结构的改变旋
11、结构的改变 大肠杆菌中大肠杆菌中UvrAUvrA、UvrBUvrB、UvrCUvrC和和UvrDUvrD,人,人XPXP系列蛋白系列蛋白XPAXPA、XPBXPB、XPCXPCXPGXPG等等 错配修复错配修复 复制或重组中的碱基复制或重组中的碱基配对错误配对错误 大肠杆菌中的大肠杆菌中的MutHMutH、MutLMutL、MutSMutS,人,人的的MLH1MLH1、MSH2MSH2、MSH3MSH3、MSH6MSH6等等 重组修复重组修复 双链断裂双链断裂 RecARecA蛋白、蛋白、KuKu蛋白、蛋白、DNA-PKcsDNA-PKcs、XRCC4XRCC4 损伤跨越修复损伤跨越修复 大范
12、围的损伤或复制大范围的损伤或复制中来不及修复的损伤中来不及修复的损伤 RecARecA蛋白、蛋白、LexALexA蛋白、其他类型蛋白、其他类型DNADNA聚聚合酶合酶 常见的DNA损伤及其修复机制 DNADNA损伤因素损伤因素 DNADNA损伤类型损伤类型修复机制修复机制X X射线、氧自由基、射线、氧自由基、烷化剂烷化剂 自发脱碱基自发脱碱基单链断裂单链断裂、无碱基位点、氧化性碱、无碱基位点、氧化性碱基基(如如8 8-氧鸟嘌呤氧鸟嘌呤)脲嘧啶脲嘧啶碱基切除修复碱基切除修复紫外线和多环芳烃紫外线和多环芳烃环丁烷嘧啶二聚体等大的紫外线光环丁烷嘧啶二聚体等大的紫外线光产物和稳定的多环芳烃化合物等大产
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