抗结核新药研究进展ppt课件.pptx

抗结核新药研究进展北京市结核病胸部肿瘤研究所北京市结核病胸部肿瘤研究所首都医科大学附属北京胸科医院首都医科大学附属北京胸科医院陆陆 宇宇20152015年年1111月月新药与新药研发过程新药与新药研发过程32抗结核新药研发目标抗结核新药研发目标新药研究的挑战新药研究的挑战内 容新药与新方案研究新药与新方案研究41合成合成筛选筛选The Long Road to a New MedicineI期临床试验II II期临床试验期临床试验IIIIII期临床试验期临床试验临床前安临床前安全有效性全有效性药物制剂药物制剂候选化候选化合物合物初步安全有初步安全有效性研究效性研究设计设计申请证书申请证书上市上市Process of Drug Development新药研发策略新药研发策略作用于全细胞的新药筛选根据其能同时作用于多个靶位的根据其能同时作用于多个靶位的特点，可能会发现具有新作用机特点，可能会发现具有新作用机制的化合物制的化合物可发现只有经过细菌修饰后才能可发现只有经过细菌修饰后才能产生抗菌活性的前药（产生抗菌活性的前药（INHINH和和PZA)PZA)用该筛选途径找到的化合物已经用该筛选途径找到的化合物已经具备在有效浓度下渗透入细胞内具备在有效浓度下渗透入细胞内并到达其作用靶位的能力并到达其作用靶位的能力候选药物因在病原菌中的作用靶候选药物因在病原菌中的作用靶位与人体细胞的类似而宣告放弃位与人体细胞的类似而宣告放弃以作用靶位为基础的新药筛选注重于病原菌独有的靶位和生注重于病原菌独有的靶位和生化过程化过程简便简便,但获得候选药物的机会但获得候选药物的机会较全细胞筛选法小，发现的候较全细胞筛选法小，发现的候选化合物也可能因其不能穿过选化合物也可能因其不能穿过细胞膜或不能绕过微生物防卫细胞膜或不能绕过微生物防卫系统而在全细胞分析中显示无系统而在全细胞分析中显示无效效2024/2/27周二抗结核新药研发及其进展 5临床前评价New CompoundsMtb MICSolubilityCytotoxicityP450 InhibitionMicrosome StabilityPK in Mice/RatsMouse TB ModelhERG/QTMutagenicityIND-EnablingMtb LORAUV SpectrumMtb MICMouse TB Model100%50%20%10-20 compounds1-2 compoundsTesting new drugs/combinationsTesting new drugs/combinationsPhase I(healthy volunteers)Dosefinding/tolerabilityPK/DruginteractionsPhase II(TB patients)EBA(2wks.)andSSCC(8wks.)QuantitativeCultures/timetoconversion+PK/PDPhase III(TB patients)LargescaleclinicaltrialsTreatmentfailure/relapseTolerability/safety周期长周期长高投入、高风险高投入、高风险涉及面广，操作复杂涉及面广，操作复杂新药研发的特点Current Therapy and Unmet Needs in TB2024/2/27周二Need for new antituberculosis drugs and regimenslatent tuberculosisinfection from both drug-sensitive and drug-resistantstrains of M.TBinteract withantiretroviral therapy(ART)New drugs be compatible with concomitant ARTAnd have no antagonistic activity against other tuberculosisdrugs in the treatment regimenImprove treatment of latent tuberculosis infection-the way forward for elimination of tuberculosis.The growingglobal problem of MDR and XDRtuberculosislshorter,more tolerable,and more effective new regimenslClinical Trials urgently neededtreatment of drug-sensitivedisease is longlshorten regimens:reduce both total length of treatment and frequency of drug intakelnew drugs and regimens can kill persisters缩短和简化疗程缩短和简化疗程克服抗多药性克服抗多药性 （MDR-TB MDR-TB 与与 XDR-TB XDR-TB）治疗治疗 TB TB 与与 HIV HIV 共同感染共同感染对结核潜伏感染提供更有效的治疗对结核潜伏感染提供更有效的治疗口服，每天一次，最好每周一次的治疗方法口服，每天一次，最好每周一次的治疗方法抗结核新药的发展目标缩短和简化疗程缩短和简化疗程重点发展由具有独特作用机理的药物所组成的新药组合，重点发展由具有独特作用机理的药物所组成的新药组合，这些新药组合应该对这些新药组合应该对MDR-TBMDR-TB同样有效同样有效如果具有独特作用机理的药物不能缩短疗程，可以专门发如果具有独特作用机理的药物不能缩短疗程，可以专门发展成治疗展成治疗MDR-TBMDR-TB的二线药物的二线药物提高多耐药结核病的疗效 所有研究项目都进行与所有研究项目都进行与P450P450酶相互作用的酶相互作用的测试，对没有测试，对没有P450P450酶相互作用的化合物会酶相互作用的化合物会优先考虑优先考虑缩短和简化疗程本身也会降低药物相互作缩短和简化疗程本身也会降低药物相互作用的程度，对治疗用的程度，对治疗HIVHIV阳性的病人会有所阳性的病人会有所帮助帮助治疗 TB 与 HIV 共同感染（有效的新药影响巨大但成功的可能性小：需要对导致（有效的新药影响巨大但成功的可能性小：需要对导致LTBILTBI的生物过程的生物过程有更深地了解；对药物的安全性要求高；临床试验昂贵并困难）有更深地了解；对药物的安全性要求高；临床试验昂贵并困难）如果发现某些新药可以大大缩短疗程并且非常安全，可以考虑进行如果发现某些新药可以大大缩短疗程并且非常安全，可以考虑进行LTBI LTBI 的临床试验的临床试验同时进一步推动生物学方面的研究以便对导致同时进一步推动生物学方面的研究以便对导致LTBILTBI的生物机理有更好的生物机理有更好地了解，从而设计更有效的药物地了解，从而设计更有效的药物对（LTBI）提供更有效的治疗 Need for new antituberculosis drugs and regimens贝达喹啉(Bedaquiline，TMC207)作用机制：抑制细菌的作用机制：抑制细菌的ATPATP合成酶，其合成酶，其作用的靶位为作用的靶位为ATPATP合成酶的低聚体亚单合成酶的低聚体亚单位位C C（AtpEAtpE）。）。Nat Chem Biol,2007,3(6):323-324.Nat Chem Biol,2007,3(6):323-324.研究表明，仅对分枝杆菌研究表明，仅对分枝杆菌ATPATP合成酶合成酶有选择性抑制作用，而对真核生物有选择性抑制作用，而对真核生物（如人类）的线粒体（如人类）的线粒体ATPATP合成酶无抑制合成酶无抑制作用。作用。分子量：分子量：74.9274.92二芳基喹啉类二芳基喹啉类美国强生公司研发美国强生公司研发In2013Bedaquiline.贝达喹啉TMC207TMC207 对结核分枝杆菌具有很好对结核分枝杆菌具有很好的选择性和抑制活性的选择性和抑制活性(MIC(MIC 为为0.030.030.120.12mg/Lmg/L)对敏感菌株和耐药菌对敏感菌株和耐药菌株（包括耐株（包括耐SHREZSHREZ和和FQFQ）具有同）具有同等的抗菌活性，与传统的抗结核等的抗菌活性，与传统的抗结核药物之间无交叉耐药性。药物之间无交叉耐药性。对非活跃增殖期的结核杆菌敏感，对非活跃增殖期的结核杆菌敏感，清除体内潜伏菌的作用可能很强清除体内潜伏菌的作用可能很强 对大多数对大多数NTMNTM均具有良好的抗菌作均具有良好的抗菌作用。休眠菌具有良好的灭菌效果。用。休眠菌具有良好的灭菌效果。耐药突变率低。耐药的产生主要是耐药突变率低。耐药的产生主要是6363或或6666位点位点氨基酸基因突变，氨基酸基因突变，atpEatpE 贝达喹啉服药服药5h5h后达到血浆峰浓度后达到血浆峰浓度(Cmax)(Cmax)在人体内具有很长的终末半衰期在人体内具有很长的终末半衰期173h173h（可用于间歇给药）（可用于间歇给药）经经P450-CYP3A4P450-CYP3A4氧化代谢氧化代谢,与利福平与利福平联合使用会使酶的作用降低联合使用会使酶的作用降低5050。饮。饮食可以将食可以将TMC207TMC207的吸收提高两倍。的吸收提高两倍。贝达喹啉ThisisalandmarkstudyonTMC207加加BedaquilineBedaquiline的患者的患者2 2月痰菌阴转率月痰菌阴转率47.6%47.6%，第，第2424周痰菌阴转率周痰菌阴转率81%81%，较加用安慰剂组高（第，较加用安慰剂组高（第8 8周周8.7%8.7%，第，第2424周周65.2%65.2%贝达喹啉WHOWHO指南（指南（20132013年）年）适应症：适应症：657.5intracellularprecipitationHumanT1/270daysaccumulationLimited“modern”safety/tox/DMPKdataavailableDiscoveredin1954,launchedin1969asLampreneagainstleprosy(Novartis)RiminophenazineClass:ClofazimineAttributes:NovelMOA(ox.phos.)activeagainstM(X)DR-TBLowfrequencyofresistancedevelopmentPotentanaerobicandintracellularactivityClinicalefficacyintreatmentofleprosyGoodsafetyrecordamongleprosypatientsEfficaciousagainstacute/establishedmurineTBLowcostofgoodsChallenges:Doseandduration-dependentskindiscoloration,GIandocularissues.Oursurveyindicatesmaindriversare:Intrinsiccolor(skindiscoloration)Highlipophilicity;cLogP7.5intracellularprecipitationHumanT1/270daysaccumulationLimited“modern”safety/tox/DMPKdataavailableDiscoveredin1954,launchedin1969asLampreneagainstleprosy(Novartis)RiminophenazineClass:Clofazimine对对结核分枝杆菌标准株结核分枝杆菌标准株H37Rv体外抑菌活性研究体外抑菌活性研究样品样品MIC(g/ml)TBI-1660.012异烟肼异烟肼0.05利福平利福平0.07氯苯吩嗪氯苯吩嗪0.109链霉素链霉素0.668左氧氟沙星左氧氟沙星0.236乙胺丁醇乙胺丁醇1.244 与六种常用的抗结核药物相比，与六种常用的抗结核药物相比，TBI-166具有最强的体外抗结核活性。具有最强的体外抗结核活性。药理研究药理研究小小鼠急性感染结核敏感菌的体内活性研究鼠急性感染结核敏感菌的体内活性研究试验组别试验组别剂量剂量(mg/kg)赋形剂赋形剂D3D10D30空白对照空白对照-CMC10只只10只只15只只(5只用于病理只用于病理)异烟肼异烟肼25CMC10只只利福平利福平10CMC10只只氯苯吩嗪氯苯吩嗪20CMC10只只氯苯吩嗪氯苯吩嗪20软胶囊软胶囊15只只(5只用于病理只用于病理)TBI-1665CMC10只只TBI-16620CMC15只只(5只用于病理只用于病理)TBI-16650CMC10只只TBI-16680CMC15只只(5只用于病理只用于病理)TBI-166100CMC10只只Balb/c小鼠急性感染模型，感染后连续给药小鼠急性感染模型，感染后连续给药 3 周，每周给药周，每周给药 5 次次抗结核新药研发面临的挑战阐明结核分枝杆菌持留性和潜伏性的本质阐明结核分枝杆菌持留性和潜伏性的本质开发对持留菌有效具有崭新作用机制的药物管线开发对持留菌有效具有崭新作用机制的药物管线寻找并确证预示疗效的生物标志和标志物用以缩短临床试寻找并确证预示疗效的生物标志和标志物用以缩短临床试验周期验周期建立新的临床前实验方法判断最佳的药物联合以及新的临建立新的临床前实验方法判断最佳的药物联合以及新的临床试验方法测试二三期临床试验的药物联合方案结果提高床试验方法测试二三期临床试验的药物联合方案结果提高高负担国家和地区临床试验能力高负担国家和地区临床试验能力希望在不远的将来THANKSFORYOURATTENTIONTel:010-89509357Email: