恶性肿瘤分子靶向治疗.ppt
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1、恶性肿瘤分子靶向治疗molecular targeting therapy of cancer本文由医学百事通高端医生网志愿者医师制作http:/ 针对可能导致细胞癌变的环节(如针对可能导致细胞癌变的环节(如细胞细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因因等),从等),从分子水平分子水平来逆转这种恶性生物来逆转这种恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长,甚至使学行为,从而抑制肿瘤细胞生长,甚至使其完全消退的一种全新的其完全消退的一种全新的生物治疗模式生物治疗模式。是近年来肿瘤治疗学最重要的
2、进展之一。是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。狭义的定义:肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。靶向治疗靶向治疗和传统细胞毒药物对比:靶向治疗和传统细胞毒药物对比:靶向治疗 细胞毒药物1 靶向性:高度特异性 靶向性差 高度选择性 高度亲和作用2 非细胞毒性,副反应轻 细胞毒性,副反应重3 疗效/毒性比高 疗效/毒性比低4 个体化程度高 个体化治疗较难实施5 对肿瘤细胞起调 有杀伤和抑制作用 节和稳定作用分
3、子靶向治疗药物的分类(1)按作用机制分类:1.信号转导途径抑制剂;信号转导途径抑制剂;2.新生血管抑制剂;新生血管抑制剂;3.环氧合酶抑制剂;环氧合酶抑制剂;4.叶酸抑制剂。叶酸抑制剂。按药物特点可分为二类:按药物特点可分为二类:小分子化合物小分子化合物()smart drugs)单克隆抗体单克隆抗体(Mab)小分子化合物(Smart drugs)1.1.表皮生长因子受体(表皮生长因子受体(EGFREGFR)酪氨酸激酶抑制剂)酪氨酸激酶抑制剂2.Bcr-Abl2.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂3.3.血管内皮生长因子受体(血管内皮生长因子受体(VEGFRVEGFR)抑剂制)抑剂
4、制4.4.多激酶抑制剂多激酶抑制剂单克隆抗体(monoclonal antibodies)1.1.抗抗EGFREGFR单抗:单抗:西妥昔单抗(西妥昔单抗(Cetuximab,ErbituxCetuximab,Erbitux爱必妥)爱必妥)2.2.抗抗HER-2HER-2单抗:单抗:曲妥珠单抗(曲妥珠单抗(Trastuzumab,HerceptinTrastuzumab,Herceptin赫赛汀赫赛汀)3.3.抗抗CD20CD20单抗:单抗:利妥昔单抗(利妥昔单抗(RituximabRituximab,美罗华),美罗华)4.4.抗血管内皮生长因子抗血管内皮生长因子(VEGF)(VEGF)单抗:单
5、抗:贝伐单抗贝伐单抗BevacizumabBevacizumab(AvastinAvastin)大分子单克隆抗体(Mab)19741974年,英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊年,英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞红细胞(SRBC)(SRBC)免疫的小鼠脾细胞免疫的小鼠脾细胞(B(B淋巴细胞淋巴细胞)在体外进行两在体外进行两种细胞融合,结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外种细胞融合,结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外培养条件下生长繁殖,又能分泌抗培养条件下生长繁殖,又能分泌抗SRBCSRBC抗体。他们称这种杂抗体。他们称这种杂交细胞系为杂交瘤交细胞系为杂交瘤(Hyb
6、ridoma)(Hybridoma)。该项科学成就获得了。该项科学成就获得了19841984年的诺贝尔生理或年的诺贝尔生理或医学医学奖。奖。单抗特异的靶:肿瘤组织表面的蛋白结构。单抗特异的靶:肿瘤组织表面的蛋白结构。健康健康细胞基本不受影响。细胞基本不受影响。单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化,从而最大限度降低由于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答,在提供有效治疗的同时减少毒副反应。靶向治疗药物的作用机制靶向治疗药物的作用机制 及常见药物举例及常见药物举例肿瘤侵袭转移的分子机制基因调控与肿瘤转移基因调控与肿瘤转移 粘附分子与肿瘤转移粘附分子与肿瘤转移 细胞与细胞外基质
7、的粘附细胞与细胞外基质的粘附 整合素整合素 粘附因子的种类和作用粘附因子的种类和作用 钙连接素钙连接素 免疫球蛋白粘附因子免疫球蛋白粘附因子 选择素选择素血管生成和肿瘤转移:血管生成和肿瘤转移:VEGF、EGF、和、和FGF通过促进血管生长增加通过促进血管生长增加肿瘤转移的几率肿瘤转移的几率纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移TextText肿瘤发展的机制1.肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子异性分子-生长因子生长因子(GF)2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白选择结合的特异性蛋白-生长因子生长因子受体受
8、体(GFR)的异常过度表达而获得自的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。主性及失调性增生的能力。两种过程均触发一系列细胞内信号两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路,最终导致癌细胞增殖,传导通路,最终导致癌细胞增殖,诱导血管形成及转移。诱导血管形成及转移。(一)表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤发展中的作用受体、配体结合受体活化,构象改变激发MAPK、PI3K通路生长刺激信号传至细胞核阻止凋亡激活侵袭转移 刺激血管生成 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide 3-kinase
9、PI3K)TKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy/radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2抗抗EGFR单克隆抗体单克隆抗体 如如:C-225(爱必妥)(爱必妥)小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 如如:埃罗替尼及吉非替尼埃罗替尼及
10、吉非替尼.目前,两种EGFR拮抗剂已成功经过3期临床验证并广泛应用于临床 举例:Gefitinib(Iressa,易瑞沙)吉非替尼(Iressa,Gefitinib,易瑞沙)作用机制:作用机制:一种口服表皮生长因子受体一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(酪氨酸激酶(EGFR-TKEGFR-TK)拮抗)拮抗剂,是信号传导干预治疗药物剂,是信号传导干预治疗药物(属小分子化合物属小分子化合物)。临床应用:目前目前IressaIressa主要用于治疗主要用于治疗NSCLCNSCLC。主要毒副作用主要毒副作用:消化道反应和痤疮样皮疹消化道反应和痤疮样皮疹 。TextlVEGF 4 种cDNA克隆:VE
11、GF-A、VEGF-B、VEGF-C 及VEGF-D。lVEGF受体有VEGFR-1(c-fms样酪氨酸激酶,flt-1)、VEGFR-2(胎儿肝激酶,flk-1/KDR)和VEGFR-3(flt-4)(二)VEGF在肿瘤发展中的作用lVEGFR-1.VEGF-A、B,主要分布于肿瘤血管内皮表面,调节肿瘤血管的生成并影响微血管的数量;2.VEGFR-2,相应配体为VEGF-A、D,主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细胞表面,调节肿瘤血管的生成 3.VEGFR-3,相应配体为VEGF-C、D,分布于淋巴管内皮表面,调节肿瘤淋巴管的生成。lVEGF旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖
12、和迁移 VEGF旁分泌、自分泌方式主要与flt-1 及flk-1/KDR)结合激活酪氨酸激酶导致DNA合成和细胞分化血管内皮细胞增殖和迁移 VEGF强表达肿瘤强表达肿瘤:乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺肿瘤等。肾及肾上腺肿瘤等。人类人类VEGF/VPF引物含有四个功能强引物含有四个功能强大的大的AP1位点,它是位点,它是ras基因基因信号转导途径信号转导途径的关键部分的关键部分,所以突变的所以突变的ras基因通过基因通过VEGF/VPF直接的转录控制而上调血管形成直接的转录控制而上调血管形成的活性的活性。第第1个抗血管形成的抑制剂被美国个抗血管形成的抑制剂被美国F
13、DA批准通批准通过过bevacizumab:化疗联合一线治疗转移性化疗联合一线治疗转移性结直肠癌。结直肠癌。Bevacizumab:化疗方案联合一化疗方案联合一线治疗晚期非小细胞肺癌线治疗晚期非小细胞肺癌其它其它sorafenib 和和sunitinib,已被美国,已被美国FDA批准批准分子受体酪氨激酶抑制剂(分子受体酪氨激酶抑制剂(RTKIs)单药治疗转移性肾细胞癌证明有效单药治疗转移性肾细胞癌证明有效sorafenib单药治疗肝癌有效,单药治疗肝癌有效,故被美国故被美国FDA批准用于治疗原发性肝癌。批准用于治疗原发性肝癌。常见靶向治疗药物ConceptTextText 举例:Bevaciz
14、umabBevacizumab(Avastin贝伐单抗)贝伐单抗)v作用机制:作用机制:Avastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体,特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合,使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用,从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应 Bevacizumab(贝伐单抗)临床应用:临床应用:2004 2004年年2 2月月FDAFDA批准的首个血管生成抑制批准的首个血管生成抑制剂。主要用于一线治疗剂。主要用于一线治疗晚期结直肠癌晚期结直肠癌。不良反应:不良反应:高血压、出血等副作用,极少情
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