晚期结直肠癌化疗中靶向药物的作用ppt课件.pptx

晚期结直肠癌化疗中晚期结直肠癌化疗中靶向药物的作用靶向药物的作用张顺概述概述概述概述 结结直肠癌是世界上第四大肿瘤直肠癌是世界上第四大肿瘤 转移性结直肠癌生存明显提高转移性结直肠癌生存明显提高 90 90年代年代 以以5-FU5-FU为主的治疗为主的治疗 MST12MST12月月 00 00年代年代 奥沙利铂、伊立替康奥沙利铂、伊立替康+5-fu +5-fu MST18MST18月月 00 00后年代后年代 奥沙利铂、伊立替康奥沙利铂、伊立替康+5-fu+5-fu+靶向药物靶向药物 MST30MST30月月 总总生存生存 反应率反应率 有可能治愈有可能治愈概述概述概述概述 转移性结直肠治疗目前最重大进展就是分子靶向药物的应用。转移性结直肠治疗目前最重大进展就是分子靶向药物的应用。分子靶向治疗对改善晚期患者的预后的积极作用已被多个大型随机对照研分子靶向治疗对改善晚期患者的预后的积极作用已被多个大型随机对照研究证实。究证实。单克隆抗体在目前晚期结直肠癌的分子靶向治疗中占据主要地位。单克隆抗体在目前晚期结直肠癌的分子靶向治疗中占据主要地位。小小分子靶向药物近期也进入人们的视野。分子靶向药物近期也进入人们的视野。一线一线一线一线二二二二线线线线三线三线三线三线NCCN2015 v2NCCN2015 v2NCCN2015 v2NCCN2015 v2中以奥沙利铂为主的方案中以奥沙利铂为主的方案中以奥沙利铂为主的方案中以奥沙利铂为主的方案-两药联合序贯两药联合序贯两药联合序贯两药联合序贯NCCN2015 v2NCCN2015 v2NCCN2015 v2NCCN2015 v2中以伊立替康为主的方案中以伊立替康为主的方案中以伊立替康为主的方案中以伊立替康为主的方案-两药联合序贯两药联合序贯两药联合序贯两药联合序贯一线一线一线一线二二二二线线线线三线三线三线三线NCCN2015 NCCN2015 NCCN2015 NCCN2015 v2 v2 v2 v2 化疗方案特殊情况化疗方案特殊情况化疗方案特殊情况化疗方案特殊情况单药序贯 CF/5-FU或Xeloda（肿瘤发展慢、年老体弱者）三药联合 FOLFOXIRI（身体情况好，有二期切除可能）晚期结直肠癌的治疗愈发复杂晚期结直肠癌的治疗愈发复杂晚期结直肠癌的治疗愈发复杂晚期结直肠癌的治疗愈发复杂晚期结直肠癌治疗方案的选择晚期结直肠癌治疗方案的选择晚期结直肠癌治疗方案的选择晚期结直肠癌治疗方案的选择肿瘤缓解（RR)、生存期延长（OS）、毒副反应（AE）肿瘤尽快缓解肿瘤尽快缓解选择选择RRRR高的方案高的方案 1.1.转化性治疗，争取获得切除与治愈的机会转化性治疗，争取获得切除与治愈的机会 2.2.重要脏器转移，威胁生命重要脏器转移，威胁生命 3.3.肿瘤负荷大、发展快肿瘤负荷大、发展快 4.4.存在肿瘤引起的症状，影响生活治疗存在肿瘤引起的症状，影响生活治疗 OSOS与生活质量与生活质量选择毒性小的方案选择毒性小的方案 1.1.姑息性治疗姑息性治疗 2.2.非重要脏器转移、肿瘤负荷小、发展慢、无症状非重要脏器转移、肿瘤负荷小、发展慢、无症状 3.3.身体与年龄因素身体与年龄因素什么是靶向治疗？什么是靶向治疗？什么是靶向治疗？什么是靶向治疗？药物直接作用于肿瘤细胞上影响其生长和增殖的特异性药物直接作用于肿瘤细胞上影响其生长和增殖的特异性靶点。靶点。仅仅对某些特定患者有效。对某些特定患者有效。与传统细胞毒药物不同。与传统细胞毒药物不同。靶向药物的分类靶向药物的分类靶向药物的分类靶向药物的分类EGFR抑制剂抗血管生成药物多靶点药物EGFREGFREGFREGFR抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂-西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗 通过空间阻碍胞外域防治受体二聚体化。通过空间阻碍胞外域防治受体二聚体化。提高受体稳定性和促进受体降解，导致受体下调和减少提高受体稳定性和促进受体降解，导致受体下调和减少EGFREGFR细胞便面的表细胞便面的表达水平。达水平。将将EGFREGFR运输到细胞核内，进而抑制所有对运输到细胞核内，进而抑制所有对DNADNA转录和转录和/或修复的直接影响。或修复的直接影响。具有通过介导具有通过介导ADCCADCC和不提结合来杀伤靶细胞的潜能。和不提结合来杀伤靶细胞的潜能。EGFREGFREGFREGFR抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂-西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗-BOND1-BOND1-BOND1-BOND1 20042004年，基于年，基于BOND1BOND1研究，研究，FDAFDA批准西妥昔单抗联合批准西妥昔单抗联合CPT-11CPT-11用于对用于对CPT-11CPT-11耐药耐药的疾病，或作为单药用于不能耐受的疾病，或作为单药用于不能耐受CPT-11CPT-11的患者。的患者。EGFREGFREGFREGFR抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂-西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗-CRYSTAL-CRYSTAL-CRYSTAL-CRYSTAL 在一线治疗方面，在一线治疗方面，CRYSTALCRYSTAL研究表明，西妥昔单抗与研究表明，西妥昔单抗与FOLFIRIFOLFIRI方案的联合一线治方案的联合一线治疗显著降低疾病进展风险（疗显著降低疾病进展风险（HR=0.85HR=0.85，P=0.048P=0.048），增加了总反应率（），增加了总反应率（HR=1.4HR=1.4，P=0.004P=0.004），联合治疗组的转移灶二次切除率也有明显提高（），联合治疗组的转移灶二次切除率也有明显提高（P=0.003P=0.003）。）。随后，对该研究回顾性分析显示仅随后，对该研究回顾性分析显示仅K-RASK-RAS基因野生型患者能从西妥昔单抗的联合治基因野生型患者能从西妥昔单抗的联合治疗中受益。疗中受益。EGFREGFREGFREGFR抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂-西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗-OPUS-OPUS-OPUS-OPUS OPUSOPUS研究对比了西妥昔单抗联合研究对比了西妥昔单抗联合FOLFOXFOLFOX方案与单用方案与单用FOLFOXFOLFOX方案一线疗效。方案一线疗效。后得出与后得出与CRYSTALCRYSTAL研究的类似结果，即西妥昔单抗联合标准的一线化疗提高晚期结研究的类似结果，即西妥昔单抗联合标准的一线化疗提高晚期结直肠癌的治疗效果，改善了患者生存，且进队直肠癌的治疗效果，改善了患者生存，且进队KRASKRAS野生型患者有有益。野生型患者有有益。抗抗抗抗血管生成药物血管生成药物血管生成药物血管生成药物-贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗 VEGFVEGF家族的生长因子由六个成员组成：家族的生长因子由六个成员组成：VEGFR-AVEGFR-A到到E E以及胎盘生长因子以及胎盘生长因子1 1和和2 2。VEGF-AVEGF-A（简称（简称VEGFVEGF）是血管形成最重要的中介物。）是血管形成最重要的中介物。已经确定已经确定VEGFVEGF表达的水平在决定转移发展的速度和广度上扮演重要的角色。表达的水平在决定转移发展的速度和广度上扮演重要的角色。在结直肠癌中证明了在结直肠癌中证明了VEGFVEGF过表达与肿瘤进展和较差的预后相关。过表达与肿瘤进展和较差的预后相关。抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物-贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗 20042004年第一个批准的这类药物年第一个批准的这类药物-贝伐珠单抗，是直接拮抗贝伐珠单抗，是直接拮抗VEGF-AVEGF-A的单克隆抗体。的单克隆抗体。这个药物设想带来的好处是抑制血管生成以阻止肿瘤生长，但单药应用只有很低的这个药物设想带来的好处是抑制血管生成以阻止肿瘤生长，但单药应用只有很低的反应率。反应率。当当与细胞毒药物联合应用后，贝伐珠单抗真正的好处才被认识到。与细胞毒药物联合应用后，贝伐珠单抗真正的好处才被认识到。贝伐珠单贝伐珠单抗可以抗可以“正常化正常化”肿瘤血管结构，降低肿瘤内静水压，因此增加输送到肿肿瘤血管结构，降低肿瘤内静水压，因此增加输送到肿瘤的抗肿瘤药物。瘤的抗肿瘤药物。抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物-贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗-AVF2107-AVF2107-AVF2107-AVF2107 20042004年年NEJMNEJM发表了一线治疗晚期大肠癌发表了一线治疗晚期大肠癌AVF2107AVF2107（Avastin+IFL&IFL+PAvastin+IFL&IFL+P）临床试）临床试验结果，贝伐珠单抗中位总生存延长近验结果，贝伐珠单抗中位总生存延长近5 5个月（个月（20.3m vs 15.6m20.3m vs 15.6m，HR=0.66HR=0.66，P0.001P0.001）。）。抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物-贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗-ARTIST-ARTIST-ARTIST-ARTIST 中国中国mCRCmCRC患者中贝伐珠单抗一线治疗疗效和安全性也得到证实（患者中贝伐珠单抗一线治疗疗效和安全性也得到证实（ARTISTARTIST研究），研究），贝伐珠单抗贝伐珠单抗+mIFL+mIFL组中位总生存延长组中位总生存延长40%40%（18.7m vs 13.4m18.7m vs 13.4m，HR=0.62HR=0.62，P=0.014P=0.014）抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物-贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗-其他研究其他研究其他研究其他研究 大型临床试验大型临床试验BRiTEBRiTE证实：在治疗中连续使用贝伐珠单抗的患者，与不连续使用的证实：在治疗中连续使用贝伐珠单抗的患者，与不连续使用的患者相比，获得显著的总生存提高。患者相比，获得显著的总生存提高。其他临床试验其他临床试验ARIESARIES和和ML8147ML8147（提高了（提高了OSOS和和FFSFFS）也证实了上述结果。）也证实了上述结果。在转移性结直肠癌中更高反应率的一个收益是：增加了肝转移患者进行以治愈为目在转移性结直肠癌中更高反应率的一个收益是：增加了肝转移患者进行以治愈为目的切除手术的机会。的切除手术的机会。抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物-阿柏西普阿柏西普阿柏西普阿柏西普 AfliberceptAflibercept（阿柏西普）是一个人源（阿柏西普）是一个人源VEGFVEGF受体细胞外区受体细胞外区IgG1FcIgG1Fc部分的重组融合分部分的重组融合分子，是一个有效的子，是一个有效的VEGFVEGF抑制剂。抑制剂。二二期临床试验证明了弹药活性，在期临床试验证明了弹药活性，在5151例难治的转移性结直肠癌中，疾病控制率在例难治的转移性结直肠癌中，疾病控制率在4 4月时达到月时达到30%30%。三三期临床试验期临床试验VELOURVELOUR，在奥沙利铂一线治疗失败后，二线，在奥沙利铂一线治疗失败后，二线FOLFIRI+FOLFIRI+阿柏西普与阿柏西普与加用安慰剂比较，明显提高加用安慰剂比较，明显提高OSOS（13.5m vs 12.1,m13.5m vs 12.1,m）和）和PFSPFS（6.9m vs 4.7m6.9m vs 4.7m）多多多多靶点药物靶点药物靶点药物靶点药物-瑞格菲尼瑞格菲尼瑞格菲尼瑞格菲尼 RegorafenibRegorafenib（瑞格菲尼）是一种口服的多激酶抑制剂，靶点是多种促进血管生成（瑞格菲尼）是一种口服的多激酶抑制剂，靶点是多种促进血管生成和肿瘤生长的通路。和肿瘤生长的通路。IIIIII期临床试验期临床试验CORRECTCORRECT：转移性结直肠癌所有治疗失败后，用瑞格菲尼和安慰剂：转移性结直肠癌所有治疗失败后，用瑞格菲尼和安慰剂比较，比较，OSOS（6.4m vs 5.0m6.4m vs 5.0m）及）及PFSPFS（1.9m vs 1.7m1.9m vs 1.7m）都有显著的获益。）都有显著的获益。其他的一线靶向药物其他的一线靶向药物其他的一线靶向药物其他的一线靶向药物 EGFREGFR抑制剂抑制剂-帕尼单抗帕尼单抗帕尼单抗帕尼单抗（P Panitumumabanitumumab）（被批准用于一、二线）（被批准用于一、二线化疗失败后的单药治疗）化疗失败后的单药治疗）抗血管生成药物抗血管生成药物-西地尼布西地尼布西地尼布西地尼布（CediranibCediranib）抗抗血管声场药物血管声场药物-瓦他拉尼瓦他拉尼瓦他拉尼瓦他拉尼（VatalanibVatalanib）（高）（高LDHLDH水平患者可能是水平患者可能是受益人群）受益人群）多多靶点药物靶点药物-舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼（SunitinibSunitinib）多多靶点靶点药物药物-索拉菲尼索拉菲尼索拉菲尼索拉菲尼（SorafenibSorafenib）靶向治疗靶向治疗靶向治疗靶向治疗-NCCN-NCCN-NCCN-NCCN采用主要研究总结采用主要研究总结采用主要研究总结采用主要研究总结靶向药物靶向药物研究研究化疗方案化疗方案研究主要结果研究主要结果西妥昔单抗西妥昔单抗CRYSTALFOLFIRI各研究终点均提示西妥昔单抗联合化疗获益OPUSFOLFOXRR、PFS提示西妥昔单抗联合化疗获益COINFOLFOX/XELOXFOLFOX组获益XELOX组不获益NORDIC VIIFLOX贝伐珠单抗贝伐珠单抗AVF2107gIFL各研究终点提示贝伐珠单抗联合化疗获益NO16966FOLFOX/XELOXFOLFOX组不获益XELOX组获益GREEK III期mIFLITACA一线标准化疗ORR、PFS、OS均无获益随着靶向药物的发展，各线治疗出现更多选择随着靶向药物的发展，各线治疗出现更多选择随着靶向药物的发展，各线治疗出现更多选择随着靶向药物的发展，各线治疗出现更多选择晚期大肠癌分子靶向治疗推荐流程晚期大肠癌分子靶向治疗推荐流程晚期大肠癌分子靶向治疗推荐流程晚期大肠癌分子靶向治疗推荐流程资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感谢您的观看感谢您的观看