百级烘箱设计依据.doc

一、JRSH型干燥加热灭菌烘箱工作原理

装满瓶子（或待灭菌物）的盘子或架子上放人箱体内，启动PLC程序控制系统，门自动锁紧，加热系统开始工作，电动蝶阀同时开启，温度迅速上升。水蒸汽快速从电动蝶阀的通口排出。随着水蒸汽逐渐减少，电动蝶阀自动关闭，微量的水蒸汽从蝶阀并联的通口缓缓排出，新鲜空气经过过滤器不断补充，在箱体内形成平衡状态。
经过加热的干空气，在热风机的作用下，通过耐高温高效过滤器进入箱体，在缓冲微调板作用下形成一个均匀的分布空气向箱体内传递。
干燥的热空气加热待灭菌物使其温度不断提高，同时降温的热空气通过加热器再加热，加热后的热空气再加热提高待灭菌物的温度，周而复始，使待灭菌物温度升至灭菌设定的温度（250℃），烘箱进行平衡操作运行，待烘箱各点温度基本一致时（三个探头均达到250℃）,开始灭菌计时。计时完成后停止加热，风冷系统自动运行至箱内温度降至100-120℃时，运行自动转换水冷，直到降直40℃，出料门自动打开，可取出待灭菌物。
烘箱主要组成：由进风机、进风高效过滤器、热风机、耐高温过滤器、加热器、冷却器、出风蝶阀、排风口、排风高效过滤器和电控箱组成。
烘箱运行的工艺流程为：
l 待灭菌物装入烘箱。
l 关闭锁定进料门。
l 启动自动运行程序。
l 升温排湿，蝶阀开，送风机开，循环风机开，加热开。
l 排湿结束关蝶阀，升温至设定温度255℃（去热源250℃）。
l 平衡恒温运行至箱内温度255℃均匀（三个探头比较达到250℃）
l 灭菌计时达到设定时间（去热源45分钟）。
l 风冷至100-120℃。
l 水冷至≤40℃，出料门自动打开。
l 取出灭菌物。

二、JRSH型干燥加热灭菌烘箱系统结构说明

Ø 百级净化系统
结构组成：耐高温过滤器、变频器、微压差表、热风循环风机组成。
工作原理：加热空气在热风机作用下，在箱体内形成从上到下、从左到右的均匀循环流动体。高效过滤器安装在箱体的左侧，因此进入工作区域的热风经过高温高效过滤器后达到百级净化要求。通过调节变频器的变频来控制风量大小，叁个微压差表分别显示高效过滤器的前后压差、箱体内外压差。符合GMP的要求。

Ø 气动锁定系统
结构组成：气缸、电磁换向阀、节流阀、三联件。
工作原理：取净化后的压缩空气作为介质，电磁换向阀根据PLC程序控制的指令要求改变气体流动方向，从而决定气缸的运动方向。当门需要关闭时，气缸活塞朝上运动，前后二门同时锁定，当门需要锁定时，气缸活塞由上朝下运动。该系统的安全启门的设定温度为40℃。前后二门互锁，从而确保安全和两个不同净化等级的空气禁止流通，符合GMP规范要求。

Ø 冷却系统
结构组成：冷凝管、电磁阀。
工作原理：0.15-0.2Mpa自来水(或纯化水)通过由PLC控制的电磁阀进入冷凝管内作定向流动，冷凝管安装在箱体的通风道处。当需要降温时，循环的热风与冷凝管的表面进行热交换，从而起到迅速冷却的效果。电磁阀的关闭与启动是根据PLC程序控制仪指令进行的，因此稳定可靠。

Ø 加热系统
结构组成：不锈钢散片式加热管、温度控制仪、温度显示仪、温度计录仪、耐高温探头和导线。
工作原理：功率24－80千瓦时、电压380伏的电源通过控制柜输入到加热管开始升温，温度数值是由温控仪设定并显示，整个工作状态曲线是由记录仪有纸记录，箱体内温度均匀度是通过箱体侧面调节板进行调节，分布在箱体内各点的耐高温探头输出各点温度状态信号。
技术指标：均匀度±2.5℃，波动度±1℃，达到国内外先进水平。

Ø 先进的智能电控系统
结构组成：PLC可编程控制器 (日本)、变频器(台湾)、温度控制仪(日本)、固态继电器(上海)、温度记录仪(中外合资)、热电偶探头上、中、下三只显示探头,一只监控探头,一只高温报警探头共5只探头。
工作原理：本系统采用国外先进仪器仪表与PLC可编程控制器组成智能电控系统。加热温度由温度控制仪界面设定,烘箱的整个工作过程按PLC设定的程序,向着预设温度目标进行。工作过程中，各种参数(如温度、风量、电流、电压、时间等)及时返馈给PLC可编程控制器，智能电控系统根据返馈参数协调各受控机构工作(如风机、加热器、风量气阀等)，最终在预设温度处达到恒温状态。整个工作过程始终处于智能系统监控之下。

Ø 设有认证孔
GMP认证的重要组成部分是对硬件(设备)进行GMP认证。为便于GMP认证，本烘箱侧面开有一认证孔，各种检测仪器的探头可通过此认证孔直接进入箱体内采集数据，进行GMP认证。
本机已通过英国ITS公司质量认证。

Ø 触摸屏功能
按程序自动控制操作，具有手动和调整参数设定(并可加装密码)温度记录，曲线画面数据，自动打印，安全报警，故障屏幕显示。

三．百级干燥加热灭菌双门烘箱的设计方案
百级干燥加热灭菌双门烘箱
（以下简称烘箱）的设计方案
Ⅰ、　烘箱在制剂工艺中的作用
药品生产质量管理规范（1998修订）附录二.10项规定……物料、容器、设备或其它物品进入无菌作业区时应经过消毒灭菌处理。
因此烘箱的主要用途是：
一、 对药品的包装容器如玻璃瓶、胶塞、铝盖条进行去热源和灭菌
二、 对在万级洁净区使用的容器、器具和工具等进行去热源和灭菌。如冻干机的盘子，存放胶塞的不锈钢桶、操作和维修的工具等。总之，烘箱的主要功能就是对需灭菌、去热源的物品进行去热源和灭菌。
Ⅱ、　设计烘箱的主要依据
一、 中国药典附录ⅩⅤⅡ灭菌法“二”干热灭菌法一文中规定……通常可在如下条件下灭菌：
160－170oC　　　2小时以上
170－180 oC　　　1小时以上
250oC 45分钟以上　
　 采用干热250 oC、45分钟灭菌也可除去灭菌粉针分装与冻干生产用玻璃仪器中及其有关生产灌装用具中的热源物质。
二、 药品生产质量管理规定（1998年修订）
第四章第三十条设备的设计、造型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防差错和减少污染。
第四章第三十二条与药品直接接触的设备表面应光洁、平整，易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。
第三章第十六条……空气洁净级别不同的相邻空间之间的静压差应大于5pa，洁净室和室外大气静压差应大于10pa并有指示压差的装置。
三、 药品生产质量管理规范（1998年修订）附录
二、2. 灭菌柜应有自动监控、记录装置，其能力应与生产批号相适应。
三、6. 干燥设备进风口应有过滤装置，出风口应有防止空气倒流装置。
四、JG/T19-1999层流洁净工作台检验标准
2.3.……操作区平均风速应在0.3-0.6m/s范围内每个测试点在平均风速的±20%范围中。
Ⅲ、 灭菌程序的选择
烘箱的去热源和灭菌的原理在于被灭菌物提高到一定的温度。保持一定的时间，就能灭菌和去热源，按药典规定被灭菌物在250oC，维持45分钟可以去热源。这一关键的参数决定了烘箱的性能。我们设计了250oC维持60分钟的灭菌程序，确保以上程序的严格的可靠执行是烘箱首要设计依据。采取以下的方法达到确保灭菌程序的执行。
一、 被灭菌物从25 oC升到250 oC的输入热功率在１－1.5小时。（保温所需的功率是加热升温的功率的50％。）
二、合理风道的设计和热风循环的方式加热使空载温差保持在≤±3 oC。
三、用控温模块控制烘箱灭菌温度在250oC，自动调节测试探头的跳动温差控制在±１－２％。
四、用PLC程控仪控制250oC，60分钟灭菌程序的自动、可靠的执行。
主要通过以上四步确保去热源和灭菌的性能效果。
Ⅳ、层流台级的保护
根据G.M.P的规范要求，在设备和设计中必须防止交叉污染，因双门烘箱，一门设在十万级，一门设在百级。对于无菌要求相对应的环境级别是百级，所以在烘箱灭菌、去热源的全过程必须在层流百级保护下进行。
一、 采用热风循环的系统通过高效过滤器达到层流百级的保护
新风补充
过滤器
高效过滤器
　静压箱　　　　　　　
热风机

排风
被灭菌物
加热器
过滤器

二、热风机的风量与风压的选用：
１、风量的选择依据规定采用风速0.5m/s作为计量参数，并以1.2倍计算风量予以选择风机的风量。
２、风压选用取决克服系统的阻力。（风管、过滤器、送风孔板等）
３、由于风机的送风系统的温度在250 oC~ 300 oC,因此风机必须选择为耐热风机。
三、由于烘箱安装和工作于洁净的环境中，风压有时要变动，烘箱要保持一定的风速和风压，因此热风机风量是可调的，设计中通过风机的变频调速风机的转速，从而达到调节烘箱内的风速和风压。
四、 新风的补充：为保持烘箱内空气的质量和正压，设计中必须考虑5－10％的新风补充，采用风机的新风补充，并按有关规定，进风口加装高效过滤器，确保新风补充的空气质量。
五、 排风装置的设计
设计中采用了双通道的排风方式，分成两个阶段。第一阶段为升温排湿阶段，空气通过蝶阀打开直接排出，第二阶段保温段，关蝶阀，空气通过装有高效过滤器的风道排出室外。
Ⅴ、　PLC程控
根据G.M.P的有关规定，烘箱的操作中必须杜绝人为的差错以及必须具有自动监控和记录装置，为此设计了一套行之有效的稳定可靠的程序。控制操作、记录打印数据其原理如下：

触摸屏
高温报警

冷却程序
双门自锁
加

热
热风机
停加热
打印

记录
PLC程控

指示灯
送风机
传感器
蝶阀控制制
变频器
温控仪
传感器
传感器

一、设置程序
对烘箱的主要参数、灭菌温度、报警温度、安全温度、灭菌时间安全控制，生产数据等可以设定。见画面：
时间

数盘

打印

设置
2
初始
温度
记录
温度
曲线
自动
运行
手动
运行

一次冷却

热平衡1温度

两次冷却
水冷温度

长工艺
安全温度

报警温度
短工艺

二． 手动调节程序
清零
数盘

设置
2
设置
1
温度
记录
温度
曲线
自动
运行
初始

进水开
加热开
排水开
蝶阀开
热风开
进风开

手动
进入

加热关
排水关
进水关
蝶阀关
进风关
热风关

手动
退出

１、在运行前根据各参数的要求可以手动改动各元件予以调整。
２、在特殊的情况下，也可以手动的完成余下的操作。
三、自动操作程序
设计按自动进入和自动改动键可自动按确认的程序：升温→平衡→保温灭菌→降温运行。设定的程序可以用密码加以锁定，确保灭菌程序的严格执行。从尔杜绝了人为的差错。烘箱的自动运行可由自动监控画面进行监控。

清零
数盘

温度
记录
设置
2
设置
1
温度、曲线
手动
运行
初始

初始 蝶阀

0 0
启动 TC
上
0
准备 热风机 进风机 TC
中
0
加热 进水伐 出水阀 TC
下
热平衡1 加热器
自动
进入

热平衡2

自动
启动
保温灭菌 报警 前门

自动
退出
冷却 后门

出料

装料

四、 主要参数显示、记录和打印程序
１、灭菌时间和温度数据显示和记录
２、灭菌时间和温度曲线显示和记录
３、生产数据的显示和记录
４、以上的数据可即时打印和全过程打印

温度和时间记录和曲线见下面的画图：

时 分 上 中 下 温度记录

清零
手动
运行
0 0 0 0 0
自动
运行
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
温度曲线
0 0 0 0 0
初始

打印
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
设置
1
0 0 0 0 0
设置
2
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
年 月 日 灭菌温度 产品 批号
设置
1
自动
运行
初始
温度
记录
设置
2
手动
运行

320
清零
240
打印
160
80
0
年 月 日 灭菌温度 产品 批号
五、安全控制程序
烘箱的正常运行，必须有可靠的工艺安全和设备的安全的措施加以保护。我们设计可靠的安全保护和安全监控程序确保烘箱设备运行的安全，确保工艺性能要求的安全。
序号
项目
报警
安全保护
自动
手动
1
300ｏＣ高温
√
停加热
√

2
风机不启动
√
加热不能启动

√
3
风机停
√
加热急停

√
4
程序不完成

门不能打开
√

5
程序倒置跳置　

急停

√
6
前门不关

后门不能开
√

7
后门不关

前门不能开
√

8
箱温≥40ｏＣ

门不能开
√

9
各运行件故障
√
急停

√
Ⅵ、　配置和主要材料的选择
一、 合理科学的设计，必须有先进稳定的配置予以执行和保证。我们在配置的选择上，大部分选用国外和一部分国内合资企业的先进稳定的配置，主要配置表如下：
序号
名称
型号
产地
1
触摸屏
MT-508S或PWS3261
台湾
2
程控仪
Fx系列
日本
3
微压差表
Series2000
美国
4
温控仪
GCD系列
日本
5
循环风机
YD3.35-3.55
南京晨光
6
耐高温过滤器
GM
合资华泰（苏净）
7
铂电阻（耐高温探头）
PT100
上海自动化仪表
8
变频器
VFD系列
台湾
9
指示灯
AD16
法国
二、主材的选用
1、箱内和被灭菌物接触的箱内体材料选用316L不锈钢
2、外表部分的材料采用304L不锈钢
Ⅶ、　外观的设计
随着制药行业的发展，用户对外观要求越来越高。外观的亮丽不仅符合Ｇ.Ｍ.Ｐ要求,外观整洁光滑不生锈易清洁的要求,并给以人们舒适好心情。因此设计时外壳全部采用日本进口的拉丝板，虽然成本高一些，用户是能接受的。另外，在门锁上精心设计暗锁　　　　　　的结构。
Ⅷ、　冷却装置的设计
烘箱完成灭菌保温工序，需冷却至40℃才能开门出箱。一般这一工艺过程需要1.5-2小时左右。为节省时间，设计了一套冷却装置，使冷却风通过冷却装置（冷源最好用纯化水），使冷却时间虽短1/3。为确保冷却装置运用安全可靠，并编制了冷却程序输入ＰＬＣ程控，予以自动冷却操作。
Ⅸ、验证
运用灭菌保证值（有效灭菌时间）的理论和英国ITS测试公司验证的方法。制定一套完整科学的，以Fd≥1000分钟为合格标准来鉴别烘箱去热源和灭菌效果的验证方法，对烘箱性能进行验证。
一、 空载热分布
１、接受标准
　　　　　Fd≥1000分钟
２、测试方法
将校正过12个探头均匀的分布在烘箱（空载）内，按烘箱操作的SOP操作，记录在灭菌阶段12个探头的温度值。
３、结果分析
取最低温度（60分钟）的探头数据，按下列公式计算出Ｆｄ值
Fd=△t×≥1000分钟为合格。
△ｔ为灭菌时间60分钟
Ｔ　探头的记录温度
Ｚ　灭菌系数：去热源为54，灭菌为20。
二、热穿透性试验
１、接受标准：最冷点Fd≥1000分钟
２、在测试方法：满载其它同空载热分布一样
３、结果分析　同空载热分布
实测　Fd≥1000分钟为合格
三、生物制剂挑战性试验
１、接受标准：内毒素制剂下降3log
２、测试方法：将三支含250Eμ/ml的内毒素制剂分别放于最冷点的瓶子内（或灭菌物）按烘箱操作SOP操作，结束后开门取制剂，分析结果。
３、制剂内毒素≤0.25Eμ/ml为合格。
四、 层流百级的测试验证：
１、合格标准
ａ.完整试验：浓度差0.03％
ｂ.风速≥0.5m/s　　各点的风速≤±平均值20％
ｃ.风压　　对十万级10-20Pa
　　　　　 对百级≤0 Pa
ｄ.尘埃粒子数　符合Ｇ.Ｍ.Ｐ标准
Ⅹ、结论
一、 烘箱设计和制造必须满足Ｇ.Ｍ.Ｐ和药典提出的要求。要点在于灭菌程序250ｏＣ，保持45分钟。
二、烘箱必须保证灭菌程序严格的执行
三、为防止交错污染，在灭菌的全过程中必须层流百级保护。
四、为有效的执行灭菌程序和防止人为差错，烘箱必须具有ＰＬＣ程控系统主要数据有显示有记录能打印。
五、烘箱必须配制先进的可靠的配置才能确保烘箱运行正常。
六、烘箱材料的选用必须符合Ｇ.ＭＰ的要求，外观美洁已经提升到了设计的议程上。
七、具备科学的验证方法，从而确认烘箱的去热源和灭菌的效果。