眼科药物的药动学研究策略_宋硕.pdf
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1、Chinese Journal of New Drugs 2021, 30( 18)1668中国新药杂志 2021 年第 30 卷第 18 期 基金项目国家 “重大新药创制” 科技重大专项资助项目( 2018ZX09201017- 008) ; 上海市科委研发平台专项上海市科委资助项目( 18DZ2290100) 作者简介宋硕, 男, 硕士研究生, 研究方向: 药物毒理。E- mail:SS19970301163 com。 通讯作者李华, 男, 博士, 研究员, 研究方向: 药物毒理。联系电话: ( 021) 60211993, E- mail: hli ncdser com。重大新药创制专项
2、巡礼眼科药物的药动学研究策略宋硕1, 2, 王若男1, 2, 钱仪敏2, 孟永3, 周璐3, 李华2, 3( 1 中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心, 上海 201203; 2 上海益诺思生物技术股份有限公司, 上海 201203; 3 益诺思生物技术南通有限公司, 南通 226133) 摘要 眼药动学是研究药物在眼组织中的吸收、 分布、 代谢和排泄的过程, 并可用数学模型定量描述, 相对于整体药动学更精细、 复杂。眼药动学研究是眼科药物开发和指导眼科临床合理用药的关键。因此, 全面了解眼药动学的研究内容对眼科药物开发人员和使用人员来说都是非常重要的。本文概述了眼药动学研究中的重
3、点内容, 方便相关眼科研究人员对眼科用药的药动学有一个整体的认识, 提高眼科用药的安全性和合理性。 关键词 屏障; 给药途径; 眼药动学 中图分类号 R943 文献标志码 A 文章编号1003 3734( 2021) 18 1668 07Pharmacokinetic research strategy of ophthalmic drugsSONG Shuo1, 2,WANG Ruo- nan1, 2,QIAN Yi- min2,MENG Yong3,ZHOU Lu3,LI Hua2, 3( 1 National Shanghai Center for New Drug Safety Eva
4、luation and Research of China State Institute ofPharmaceutical Industry, Shanghai 201203,China; 2 Shanghai InnoStar Biotech Co , Ltd ,Shanghai 201203,China; 3 InnoStar Biotech Nantong Co , Ltd , Nantong 226133,China) Abstract Ocular pharmacokinetics is the process of absorption,distribution,metaboli
5、sm and excretion ofdrugs in eye tissues,and can be quantitatively described by mathematical models,which is more sophisticated andcomplex than the overall pharmacokinetics Ocular pharmacokinetics research is the key to the development ofophthalmic drugs and to guide the rational use of ophthalmic dr
6、ugs Therefore,a comprehensive understanding ofthe research content of ocular pharmacokinetics is very important for ophthalmic drugs developers and users Thisarticle outlines the key content of ocular pharmacokinetic research,so that relevant ophthalmologists can have anoverall understanding of the
7、pharmacokinetics of ophthalmic drugs, and improve the safety and rationality of ophthalmicdrugs Key words barrier; administration route; ocular pharmacokinetics药动学( pharmacokinetics, PK) 是研究药物的体内过程( 吸收、 分布、 代谢和排泄) , 并运用数学原理和方法阐明药物在体内的动态规律的学科。眼科药动学是药动学的一个分支, 系研究眼球各组织对药物吸收、 分布、 代谢和排泄的时间过程, 并可用数学模型表示。药
8、物的吸收、 分布、 代谢和排泄的动力学过程决定了药物在眼组织中的时间进程和到达作用部位的量, 了解这些相互关联的过程对决定药物的剂量和给药频率至关重要, 从而影响其疗效和安全性。1眼部给药屏障眼部给药屏障分为生理屏障和解剖学屏障。生理屏障包括泪液周转、 鼻泪管引流和眨眼, 可防止病Chinese Journal of New Drugs 2021, 30( 18)1669中国新药杂志 2021 年第 30 卷第 18 期原体入侵, 但也会阻碍药物在眼部的递送1 。眼球的具体解剖结构见图 1, 其解剖学屏障分为静态屏障和动态屏障。眼前节静态屏障包括角膜上皮、 基质和血房水屏障( blood- a
9、queous barrier, BAB) , 动态屏障包括结膜血、 淋巴流动和泪液引流。在眼后节,静态 屏 障 包 括 巩 膜、 Bruchs 膜- 脉 络 膜 ( Bruchsmembrane- choroid, BC) 、 视网膜色素上皮 ( retinalpigment epithelium, RPE) 等, 动态屏障涉及通过血、淋巴参与的药物清除2 。黏蛋白也是眼部给药的一个障碍, 呈凝胶状, 在角膜和结膜表面形成屏障层, 起到保护作用, 通常也被认为是一种渗透屏障,限制眼部药物的吸收2。眼部给药屏障之间的关系图见图 2。图 1眼解剖结构示意图( 矢状面)图 2眼部给药屏障关系图传统的
10、眼部给药屏障主要指血眼屏障( blood-ocular barrier, BOB) , BOB 由 BAB 和血视网膜屏障( blood- retinal barrier, BRB) 组成。BAB 通过虹膜毛状毛细血管限制药物从血液到房水的运动3 , 药物透过 BAB 的通透性由药物分子的渗透压和理化特性决定4 。BRB 包括由视网膜色素上皮细胞层构成的外部血视网膜屏障( outer blood retinal barrier,oBRB) 和由视网膜毛细血管内皮细胞构成的内部血视网 膜 屏 障 ( inner blood retinal barrier, iBRB) 。oBRB 和 iBRB
11、都是血液和视网膜之间的渗透性屏障, 细胞之间存在致密的连接蛋白5 。眼部给药屏障的存在直接或间接导致了药物在眼部的生物利用度较低。同时其他因素也会影响眼部给药的生物利用度, 主要有药物与眼组织中的黑色素或蛋白结合、 全身性药物吸收、 药物代谢酶的影响等。例如分子量较小的亲脂性或阳离子性药物可以与虹膜或睫状体等眼组织中的黑色素结合, 从而减少在其他组织中的分布。黑色素结合可能导致药物释放缓慢或蓄积, 导致潜在毒性。因此, 描述药物在眼组织中的药动学过程和在眼组织的体外代谢时, 必须考虑与黑色素的结合6 。所有碱性和亲脂性药物都可能与黑色素结合, 如吩噻嗪类抗精神病药( 氯丙嗪) 、 喹诺酮类抗生
12、素( 环丙沙星、 氧氟沙星) 和喹啉类抗疟药( 氯喹、 羟基氯喹) 等已被证明能和眼组织的黑色素结合7 。在药物递送领域可以利用药物与黑色素的亲和性, 增加眼底疾病治疗药物的靶向性。2眼部给药途径眼部给药途径较多, 包括局部( 结膜囊内滴眼) 给药、 全身给药、 结膜下注射、 前房注射和玻璃体注射等。不同眼部给药途径的优缺点比较见表 1。Chinese Journal of New Drugs 2021, 30( 18)1670中国新药杂志 2021 年第 30 卷第 18 期表 1不同眼部给药途径的优缺点8 11 给药途径优点缺点常用药物局部给药非侵入性、 患者依从性高频繁给药、 非靶组织药
13、物暴露、 药物大量损失左氧氟沙星滴眼液、 氧氟沙星软膏全身给药( 静脉注射、 口服)非侵入性、 患者依从性高、 给药频率低全身暴露、 眼部生物利用度低、 无直接药理作用、 首过消除( 口服)甘露醇注射液、 醋甲唑胺片前房注射减少全身和角膜的不良反应、 前房药物浓度高侵入性、 无法在眼后节达到有效药物浓度注射用头孢呋辛钠、 地塞米松注射液玻璃体注射给药频率低、 作用持久、 局部药理作用、 生物利用度高侵入性、 高眼部并发症、 视网膜毒性康柏西普眼用注射液、 地塞米松玻璃体植入剂眼周注射不引起眼压变化、 给药量大、 药物作用时间长侵入性、 频繁给药、 球后出血眼氨肽注射液、 利多卡因注射液Sub-
14、 Tenon 途径侵入性相对较小、 并发症少、 维持高药物水平结膜水肿或结膜下出血、 需要透过视网膜色素上皮屏障罗哌卡因注射液、 曲安奈德注射液局部给药是最适合眼科患者的给药途径, 因为眼表是眼部给药最容易到达的部位, 作用更直接, 特别适用于眼前节疾病的治疗8 。局部给药可以避开肝脏的首过效应, 避免口服给药需要的更高的剂量, 降低潜在不良反应。然而, 角膜、 结膜、 RPE 和动态屏障等多种眼屏障的存在, 使药物损失过多, 仍然是局部给药的主要缺点。眼部注射给药主要包括前房注射、 玻璃体腔注射和眼周注射等。前房注射直接将药物注入前房,一般用于白内障手术后预防眼内炎发生, 也可用于治疗真菌性
15、、 细菌性角膜炎等眼前节病变, 但前房注射无法使药物在眼后节达到有效治疗浓度。玻璃体腔注射能使眼后节达到有效药物浓度, 但存在高眼部并发症和视网膜损伤的风险。为了延长玻璃体注射药物的持续作用时间, 开发了玻璃体注射植入剂。其能延长作用时间, 减少给药频率, 增强治疗效果。玻璃体植入剂也有了很大发展, 从静态到自由浮动植入剂, 从非生物降解到可生物降解植入剂 9 。与玻璃体注射相比, 眼周( 如结膜下、 球后、 球周) 注射的眼部疼痛、 感染、 眼内炎或出血的风险相对较低, 药物作用时间更长, 且药物可通过巩膜、 脉络膜循环等途径到达眼后节。Sub- Tenon 途径是将药物注射入眼球筋膜鞘(
16、Tenon 囊) 和巩膜间的腔内, 并发症较少, 比球后和球周注射给药用于眼部麻醉效果更好 10 , 但仍可导致结膜水肿或结膜下出血。因此, 开发安全有效、 能够较长时间维持靶部位的治疗药物浓度, 而不会造成眼部损害或不适的新型给药系统是非常重要的 11 。3眼药动学3 1眼药动学模型31 1房室模型经典的房室模型将眼近似分为一系列代表眼睛内关键目标组织的房室, 在模型中指定的位置和方式给药, 通常假设药物在房室之间进行一级动力学过程。在一个房室模型中, 用来描述眼系统的房室数量通常是根据经验或实验需要合理推导出来的, 可能与实际生物系统的生理学或解剖学无关12 。目前研究和使用较多的是单室模
17、型和二室模型, 更为复杂的多室模型也有一定研究, 虽然多室模型能够更好地反映药物在眼组织的药动学情况, 但因为建模复杂, 数学处理过程相当繁琐, 其应用受到了一定限制。与研究整体药动学房室模型一样, 研究眼房室模型时, 人为地将眼睛的各个组织结构看作是一个由屏障与其他房室分隔开的独立房室, 从而构成不同的房室模型, 药物在其中被处置的速率过程也和整体药动学相同, 都是在 Ficks 定律的基础上推导得到的。例如, 将泪液看作一个周转恒定的房室, 构成单室模型, 泪液的流入是恒定的, 给予亲水性药物后, 泪液迅速和药物混合, 并且在单位时间内通过眨眼和泪液稀释带走一部分药物13 。同样地, 单独
18、研究药物在角膜、 结膜、 房水、 玻璃体等眼组织中的动力学过程时, 这些组织也可以被作为单室模型。兔眼玻璃体中注射阿柏西普 1, 48 和 24 h 后分别在玻璃体、 房水和视网膜中检测到阿柏西普的最大浓度,因此选择单室模型作为 3 个眼组织的最终模型。在玻璃体、 房水和视网膜中, 阿柏西普的半衰期分别为94 1, 48 0 和 58 2 h; 平均滞留时间( mean residencetime, MRT) 分别为 135 8, 69 2 和 84 0 h; 血药浓度-时间曲线下面积( AUC0 t) 分别是135 8106, 13 8897和 2 453 1 h g mL114 。当研究药
19、物在眼组织的多个不同房室间的动力学特征时, 可以将不同的眼Chinese Journal of New Drugs 2021, 30( 18)1671中国新药杂志 2021 年第 30 卷第 18 期隔室作为整体来研究, 从而构成二室模型、 三室模型、 四室模型以及更加复杂的多室模型。如结膜囊内滴眼给药时, 1%的药物穿透角膜上皮屏障进入角膜基质, 将角膜作为第二个腔室, 与泪液构成二室模型。Hutton- Smith 等15 利用家兔药动学数据得出视网膜渗透系数和流体动力学之间的关系, 描述了一个由视网膜、 玻璃体和房水组成的三室模型, 并估算了视网膜与玻璃体和视网膜与脉络膜之间的大分子渗透
20、系数的参考值。根据这些数值, 使用该三室模型来分析使用雷珠单抗治疗的湿性年龄相关性黄斑变性患者房水中游离( VEGF) 的水平, 并将其与模拟视网膜中游离 VEGF 的水平进行了比较。Djebli等16 采用自上而下的群体方法, 通过测定兔眼前节新型酪氨酸激酶( Src) 抑制剂 FV- 60165 的浓度, 建立并验证了群体药动学模型( population pharmacoki-netic model, PopPK) , 评估个体间的变异能力, 并评估处方( 溶液和纳米悬浮液) 的影响。结果由泪液、鼻泪管、 角膜和房水组成的该四室模型, 显示了良好的预测性, 可评估每只动物在单次或多次给药
21、后各眼组织的药物浓度- 时间曲线。基于生理学的药动学( physiologically based phar-macokinetic model, PBPK) 模型通过将房室与特定组织联系起来, 并将生理、 生化和解剖学的各个方面纳入房室模型的相互联系中, 从而改进经典房室模型17 。此外, PBPK 模型使用观察到的生理过程, 如流体流速, 作为量化房室间交换的基础。使用隔室的方法, 将信息录入软件系统中, 来表示各种药物在眼部的药动学特征。PBPK 模型更加接近机体环境, 但是建立模型比较复杂, 需要更多的信息参数和对复杂数学的解析能力, 而且一些生理、 生化参数也不易获得。尽管 PBPK
22、 模型还需要进一步开发, 但它代表了一种未来仅在体外对局部眼科产品进行生物等效性评价的方法。该模型的建立不仅将减少产品开发所需的动物数量, 而且还将作为开发临床眼部 PBPK 模型的经验平台, 为新产品的开发提供信息 18 。31 2动物模型由于需要进行侵入性取样使得人眼药动学研究受到伦理限制, 因此对人眼的药动学研究较少。眼药动学研究主要依赖于动物模型,啮齿类动物、 家兔、 犬和非人灵长类是临床前眼药动学研究常用的动物模型, 其中家兔是使用最多的动物之一, 其眼解剖结构与人眼相似, 便于实验操作和观察, 与其他大型种属如犬或非人灵长类动物相比,具有广泛的可用性和经济性19 。Ozcimen
23、等20 使用兔葡萄膜炎模型, 研究静脉给予替加环素的眼药动学, 结果玻璃体和房水的药物浓度明显较低, 而血浆的药物浓度较高, 说明静脉给予替加环素不是治疗细菌性眼内炎的合适途径, 应考虑改变给药途径或更换药物。但是动物模型的局限性也是多方面的, 不能将动物模型的眼药动学数据直接外推到人眼。比如人与动物玻璃体体积存在显著差异, 人玻璃体体积为4 mL, 而猴、 家兔、 大鼠的玻璃体体积分别为 1. 9,1. 5 mL 和 50 55 L。玻璃体中扩散路径长度的差异( 家兔为 9 mm, 而人类为 22 mm) 会影响药物的分布, 且与人眼相比, 兔眼后节药物清除半衰期缩短了1. 7 倍, 眼前节
24、药物清除半衰期缩短了 2 倍。此外,PK 研究通常在年轻动物身上进行, 没有潜在的病理过程, 它们的玻璃体特性可能无法与同时存在视网膜或脉络膜病变的老年人的眼睛相比较。因此, 适当的实验设计和模型动物对眼药动学研究至关重要,此外, 选择合适的剂型来克服这些障碍也是眼部给药的关键 19 。利用动物模型进行眼 PK 研究时, 传统的取样( 房水、 玻璃体、 视网膜等) 方式、 检测方法和测量技术各不相同, 但都难以获得关于局部/眼内分布和清除的信息。临床前眼药动学研究通常在给药后的不同时间点处死动物、 取样和检测不同眼组织浓度, 每次研究需要大量动物, 非常麻烦且价格昂贵, 以及存在解剖方法不当而
25、导致化合物重新分布的风险。复杂而独特的眼解剖结构以及侵入性的取样方式, 导致对眼部药物的动力学过程缺乏完整的认识。因此, 非侵入性、 实时可视化、 定位、 表征和量化的分子成像技术在眼科的应用, 成为眼科新药和剂型开发的转折点, 更加符合动物研究的3Rs 原则, 提供了更好的动物福利。目前应用较多的分子成像技术主要是光学成像技术( 例如光学相干断层扫描、 荧光光度法) 、 正电子发射断层扫描( PET) 、 单光子发射计算机断层扫描( SPECT) 、 超声波检查和磁共振成像( MRI) 。在这些成像技术中, 虽然没有一种成像技术同时具备高灵敏度、 高特异性、 高时间和空间分辨率的特性, 但可
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