毒理学专题ppt课件.ppt
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1、第三章第三章 化学致癌作用化学致癌作用第一节第一节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制第三节第三节 化学致癌过程化学致癌过程第四节第四节 阻断化学致癌过程的途径阻断化学致癌过程的途径第五节第五节 癌基因与抑癌基因癌基因与抑癌基因第一节第一节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类一、按化学性质分类一、按化学性质分类第一节第一节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类二、按作用机制分类二、按作用机制分类 直接致癌物直接致癌物 direct carcinogendirect carcinogen 间接致癌物间接致癌物 indirect carcinogen indire
2、ct carcinogen 促癌物促癌物 promotor of carcinomapromotor of carcinoma 遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物 genotoxic carcinogen genotoxic carcinogen 非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物 nongenotoxic carcinogennongenotoxic carcinogen第一节第一节 化学致癌物的分类化学致癌物的分类三、按确证致癌活性分类三、按确证致癌活性分类 确证的人类致癌物确证的人类致癌物 动物致癌物动物致癌物 可疑致癌物可疑致癌物 非致癌物非致癌物第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制一、
3、致癌物与生物大分子的作用一、致癌物与生物大分子的作用第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制1 1、DNADNA加合物的形成加合物的形成2 2、蛋白质加合物的形成、蛋白质加合物的形成3 3、DNA-DNA-蛋白质交联蛋白质交联4 4、DNA-DNADNA-DNA交联交联5 5、癌基因激活与抑癌基因失活、癌基因激活与抑癌基因失活一、致癌物与生物大分子的作用一、致癌物与生物大分子的作用第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制二、细胞凋亡与化学致癌二、细胞凋亡与化学致癌 1 1、细胞凋亡的概念、细胞凋亡的概念 细胞死亡方式:细胞凋亡和细胞坏死细胞死亡方式:细胞凋亡和细胞坏死 细胞坏死:细胞坏死:
4、cell necrosiscell necrosis 是指由于某些外界因素(如是指由于某些外界因素(如:局部贫血、持续高热、局部贫血、持续高热、物理与化学性损伤和异体生物等)的作用,造成细胞膨物理与化学性损伤和异体生物等)的作用,造成细胞膨胀,胞膜破裂及内容物外溢,最终导致细胞崩解死亡。胀,胞膜破裂及内容物外溢,最终导致细胞崩解死亡。第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制 细胞凋亡:细胞凋亡:cell apoptosiscell apoptosis 是指在一定的生理或病理条件下,遵循自身的程是指在一定的生理或病理条件下,遵循自身的程序,通过内部机制的启动,主要通过核酸内切酶的激序,通过内部
5、机制的启动,主要通过核酸内切酶的激活,自己结束其生命过程,最终细胞从群体脱离或裂活,自己结束其生命过程,最终细胞从群体脱离或裂解为若干凋亡小体(解为若干凋亡小体(apoptosis bodies)apoptosis bodies)而被其他细胞而被其他细胞吞噬。吞噬。第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制二、细胞凋亡与化学致癌二、细胞凋亡与化学致癌 2 2、细胞凋亡的基因调控、细胞凋亡的基因调控 控制细胞凋亡的基因:分为促进细胞凋亡的基因和抑控制细胞凋亡的基因:分为促进细胞凋亡的基因和抑制细胞凋亡的基因制细胞凋亡的基因 促进细胞凋亡的基因又叫死亡基因或自杀基因促进细胞凋亡的基因又叫死亡基因或
6、自杀基因 可分为:可分为:第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制增殖抑制基因:增殖抑制基因:proliferation-suppressing geneproliferation-suppressing gene 如:如:p53p53、RBRB、WT-1WT-1细胞调亡促进基因:细胞调亡促进基因:apoptosis-promoting geneapoptosis-promoting gene 如:如:BaxBax、1CE1CE、TRPM-2/SGP-2TRPM-2/SGP-2、c-relc-rel抑制细胞凋亡的基因可分为:抑制细胞凋亡的基因可分为:增殖促进基因:增殖促进基因:prolife
7、ration-promoting geneproliferation-promoting gene 如:如:c-mycc-myc、c-ablc-abl、rasras、srcsrc细胞调亡抑制基因:细胞调亡抑制基因:apoptosis-suppressing geneapoptosis-suppressing gene 如:如:Bcl-2Bcl-2、E1BE1B、LMW5-HLLMW5-HL、c-kitc-kit、Bel-xBel-x第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制 3 3、细胞凋亡与肿瘤发生的关系、细胞凋亡与肿瘤发生的关系 在正常情况下,细胞的增殖和死亡处于动态平衡状在正常情况下,细
8、胞的增殖和死亡处于动态平衡状态。如果在某因素的作用下,细胞只有增殖而无死亡,态。如果在某因素的作用下,细胞只有增殖而无死亡,或增殖速度太快,调亡速度太慢,就会导致细胞群体的或增殖速度太快,调亡速度太慢,就会导致细胞群体的增殖速度和调亡速度失去平衡,结果会导致肿瘤的发生。增殖速度和调亡速度失去平衡,结果会导致肿瘤的发生。二、细胞凋亡与化学致癌二、细胞凋亡与化学致癌第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制三、化学致癌的非遗传机制三、化学致癌的非遗传机制 1 1、化学致癌物的外遗传机制:、化学致癌物的外遗传机制:是通过对转录与翻译改变基因的表达而起作用,而是通过对转录与翻译改变基因的表达而起作用,
9、而对对DNADNA的初级序列没有影响的初级序列没有影响 非遗传因子:非遗传因子:如免疫抑制剂、石棉、激素苯巴比妥、促癌如免疫抑制剂、石棉、激素苯巴比妥、促癌剂剂第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制三、化学致癌的非遗传机制三、化学致癌的非遗传机制 2 2、化学致癌外遗传机制的主要证据:、化学致癌外遗传机制的主要证据:肿瘤的形成与细胞的分化和增生有关肿瘤的形成与细胞的分化和增生有关 肿瘤的癌性状态有时候是可逆的肿瘤的癌性状态有时候是可逆的 致癌作用可由非诱变剂引起致癌作用可由非诱变剂引起 并非所有致癌物都是致突变物并非所有致癌物都是致突变物 致癌作用与致癌作用与DNADNA甲基化的改变有关甲
10、基化的改变有关 体外细胞转化的频率很高体外细胞转化的频率很高 第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制 3 3、非遗传毒物致癌作用的途径:、非遗传毒物致癌作用的途径:直接作用:是指直接刺激细胞分裂的作用,例如直接作用:是指直接刺激细胞分裂的作用,例如某些激素类有丝分裂剂某些激素类有丝分裂剂 间接作用:是指某些非遗传毒性致癌物,虽然没间接作用:是指某些非遗传毒性致癌物,虽然没有直接刺激细胞分裂增殖的作用,但有明显的细胞毒性,有直接刺激细胞分裂增殖的作用,但有明显的细胞毒性,引起细胞变性坏死,机体细胞再生,从而间接刺激细胞引起细胞变性坏死,机体细胞再生,从而间接刺激细胞的增殖,最终导致细胞恶变及
11、癌变的增殖,最终导致细胞恶变及癌变 三、化学致癌的非遗传机制三、化学致癌的非遗传机制第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制 4 4、直接作用非遗传毒性致癌物、直接作用非遗传毒性致癌物 体内许多激素都是有丝分裂剂,如调节甲状腺、体内许多激素都是有丝分裂剂,如调节甲状腺、肾上腺、胰腺、乳腺、性腺、卵巢、子宫和肝脏等器官肾上腺、胰腺、乳腺、性腺、卵巢、子宫和肝脏等器官的细胞增殖和功能的各种激素,它们通过细胞内相应的的细胞增殖和功能的各种激素,它们通过细胞内相应的受体刺激细胞分裂受体刺激细胞分裂 三、化学致癌的非遗传机制三、化学致癌的非遗传机制第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制有丝分裂剂主
12、要通过以下途径促进有丝分裂:有丝分裂剂主要通过以下途径促进有丝分裂:与与胞胞膜膜或或胞胞质质中中的的受受体体结结合合后后,或或者者通通过过第第二二信信使使,或或者者直直接接与与基基因因转转录录调调节节序序列列结结合合,影影响响生生长长调调节基因的表达节基因的表达 改变改变DNADNA的甲基化水平而影响基因的表达的甲基化水平而影响基因的表达 影响表达产物的降解影响表达产物的降解 激激活活蛋蛋白白酶酶C C而而抑抑制制细细胞胞间间的的连连接接通通讯讯,使使具具有有潜潜在在分分裂裂能能力力的的转转化化细细胞胞不不受受周周围围正正常常细细胞胞的的调调节节,从从而获得自主增殖的环境。而获得自主增殖的环境
13、。第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制 如如果果体体内内某某种种刺刺激激细细胞胞分分裂裂的的激激素素水水平平异异常常升升高高,就就可可能能通通过过上上述述机机制制使使其其靶靶细细胞胞转转化化成成癌癌细细胞胞的的可可能能性性增增高高 如:雄激素和雌激素如:雄激素和雌激素 促甲状腺生成素促甲状腺生成素 六氯环已烷和苯巴比妥六氯环已烷和苯巴比妥 促癌剂巴豆油和佛波酯促癌剂巴豆油和佛波酯 第二节第二节 化学致癌的机制化学致癌的机制 5 5、间接作用非遗传毒性致癌物、间接作用非遗传毒性致癌物 细胞毒性致癌剂:细胞毒性致癌剂:四氯化碳、二氯甲烷、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯四氯化碳、二氯甲烷、三氯乙烷、
14、三氯乙烯、四氯二苯二氧化物、多氟二苯、抗组织胺药美舍吡伦、过氧二苯二氧化物、多氟二苯、抗组织胺药美舍吡伦、过氧化氢体增殖剂等化氢体增殖剂等 三、化学致癌的非遗传机制三、化学致癌的非遗传机制第三节第三节 化学致癌过程化学致癌过程第三节第三节 化学致癌过程化学致癌过程一、是多因素、多基因参与的多阶段过程一、是多因素、多基因参与的多阶段过程1 1、多个基因参与致癌过程、多个基因参与致癌过程 前前癌癌基基因因 如如ras ras 第第1212、1313、1616、117117和和146146密码出现点突变密码出现点突变 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 与细胞凋亡有关的基因与细胞凋亡有关的基因 肿瘤易感基因肿
15、瘤易感基因第三节第三节 化学致癌过程化学致癌过程一、是多因素、多基因参与的多阶段过程一、是多因素、多基因参与的多阶段过程 2 2、不不同同器器官官、不不同同组组织织以以至至同同一一种种肿肿瘤瘤在在不同地区所见的遗传变化是不同的不同地区所见的遗传变化是不同的 如:如:K-rasK-ras c-erbB-2 c-erbB-2 HST1 50%HST1 50%食管癌食管癌 INT2 15%INT2 15%乳腺癌乳腺癌 p53 AFB1p53 AFB1第三节第三节 化学致癌过程化学致癌过程 3 3、多多种种环环境境致致癌癌物物、致致癌癌因因子子或或条条件件协协同同作作用用 4 4、个个体体的的不不同同
16、遗遗传传背背景景对对肿肿瘤瘤的的发发生生发发展展有有重重要要影影响响 着色性干皮病着色性干皮病 家族多发性肠道息肉家族多发性肠道息肉 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤一、是多因素、多基因参与的多阶段过程一、是多因素、多基因参与的多阶段过程第三节第三节 化学致癌过程化学致癌过程二、细胞增殖与致癌过程二、细胞增殖与致癌过程 细胞周期:细胞周期:G1 S G2 MG1 S G2 M 即即:DNADNA合合成成期期(S(S期期)与与有有丝丝分分裂裂期期(M(M期期)。M M期期与与S S期期之之间间一一些些生生长长控控制制点点(G1(G1,G2)G2),用用以以调调节节细细胞胞大大小小、数数目目及及监监控
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