晚期非小细胞肺癌诊疗现状ppt课件.pptx
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1、进展期NSCLC的诊疗现状综述常建华复旦大学附属肿瘤医院2016.3.12济南审批编号429524.022 有效期2017/3/14NSCLC诊疗的里程碑事件ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.近十年靶向药物的开发上市逐步开启肺癌精准治疗时代199520002002200420052006200720082009201020112012201320142015任何含铂两药化疗无重大突破(紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和其他相比)吉非替尼获批用于EGFR突变NSCLC培美曲赛获批维持治疗用于非鳞癌NSCLC厄洛替尼与阿法替尼获批一线治疗
2、EGFR突变的转移性NSCLC报告EGFR T790M 耐药突变厄洛替尼获批用于维持治疗培美曲赛治疗非鳞癌的疗效优于鳞癌Nivolumab 获批用于二线治疗肺鳞癌二线多西他赛改善生存期色瑞替尼获批用于克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受ALK+转移性NSCLC患者培美曲赛二线治疗获批厄洛替尼二线治疗获批吉非替尼有效患者中发现EGFR突变NSCLC发现EML4-ALK 转录选择性患者贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇改善生存期早期报告显示以PD-1/PD-L1轴为靶点的抗体有活性克唑替尼获批用于ALK+NSCLCRamucirumab联合多西他赛二线治疗获批克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC有效三代EGFR
3、-TKI治疗EGFR T790M有活性且可分离野生型EGFR两药化疗较单药化疗改善PS 2患者的生存期分子靶点分子靶点药物物EGFR吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、CO-1686,AZD9291ALK克唑替尼、AlectinibMetTivantinib(ARQ197),Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib,XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼,AP26113,ASP3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212),Pimastertib,Refametinib,TAK7
4、33PI3K/PTEN/AKTBEZ235,XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP90.Ganetespib越来越多的驱动基因被发现,肺癌诊断由传统病理向分子病理转变LiT,etal.JClinOncol2013.驱动基因检测的趋势复杂便捷静态动态单一基因多基因ClinCancerRes;20(6)March15,2014Burrell,etal,Nature2013肿瘤异质性进一步凸显血液检测的临床应用价值(E)overall survival of patients with and without a genetic molecular altera
5、tion(A)First-line progression-free survival for patients with and without genetic alteration;BarlesiF,etalLancet.2016Jan14.伴驱动基因的晚期NSCLC患者生存优势明显伴驱动基因的进展期NSCLC的诊疗 AdvancedNSCLCNon-SquamousSquamousFirstLineSecondLineEGFRALKrearrangementEGFRandALKnegative1stgenerationEGFRTKIorafatinibCrizotinibChemoD+/
6、-Bev3rdgenerationEGFRTKI/ChemoDCeritinibChemoDDocetaxel+/-ramucirumabornivolumabThirdLineChemoorCheckPointiThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.进展期NSCLC的诊疗现状八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位对于EGFR突变阳性患者,TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月研究 RR 中位PFS IP
7、ASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月1.MoketalNEJM2009;2.HanJY,etal.JClinOncol2012;3.MitsudomietalLancetOncology2010;
8、4.MaemondoNEJM2010;5.ZhouC,etal.LancetOncol2011;6.RosellLancetOncol2012;7.YangJC,etal.JClinOncol2013.;8.WuYL,etal.LancetOncol2014.Lux-Lung3&6汇总分析提示:EGFR 突变患者一线TKI 治疗较化疗显著延长OS 合并OS常见突变LancetOncol.2015Feb;16(2):Kaplan-Meier plot of progression-free survival(A)and overall survival(B)for all patients in
9、 the study cohort.Median survival rates are annotated in months.LinJJ,etal,JThoracOncol.2015Dec25.EGFR TKI治疗EGFR突变转移性肺腺癌患者5年生存率达到14.6%联合模式合模式研究研究nEGFR 状状态主要主要终点点PFS(月月)插入化插入化疗FASTACTII451未知PFS16.8*联合抗血管生成合抗血管生成药物物JO25567150突变PFS16同步化同步化疗NEJ009340突变OS_EGFRTKI联合治疗方案是否可以提高晚期NSCLC患者OS仍需进一步探索MokT,etal.20
10、12ESMOAbstract1226OTerufumiKATO,etal.2014ASCOabstract8005.InoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131一线EGFR-TKI的联合治疗相比EGFR TKI单药显著改善PFS*来自EGFR突变亚组数据一线EGFR TKI治疗至RECIST进展后继续TKI治疗的研究:ASPIRATION18岁IV期EGFRPD(医师评估)PD(RECIST1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS20.00.20.40.60.81.00102030时间(月)PFSPFS2:14.1个月PFS1:11.0个月93例患者PD后持续接受厄洛替
11、尼治疗K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o未引入分子标记物分析的情况下不支持一线EGFR TKI治疗进展后二线含铂两药化疗的基础上联合TKI治疗N=26518岁(日本20岁)WHOPS0-1组织学确认IIIB/IV期EGFR突变阳性晚期NSCLC既往未化疗一线吉非替尼治疗后获得CR/PR4个月或SD6个月研究随机前疾病进展(RECIST)4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+安慰剂250mg/d(n=132)R1:1主要终点:PFS次要终点:OSORR
12、DCR安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点:生物标志物中位随访11.2个月LancetOncol.2015Aug;16(8):990-8EGFRM+一线吉非替尼二线化疗三线吉非尼替治疗有效6个月1stPD2ndPD治疗有效4个周期疗效安全性生活质量动态监测EGFR入组Re-Challenge研究结果值得期待明确耐药机制是制定耐药后治疗策略的关键机制不明MET amplification 3%Small cell+MET 1%Small cell 1%Small cell+T790M 2%MET+T790M 3%Unknown 18%HER28%T790M60%HER2+T790M4%Garr
13、awayLA,etalCancerDiscov.2012YuHAetal.ClinCancerRes2013;19:2240-2247IC50相关性100 x10 x1x吉非替尼阿法替尼AZD9291EGFRmEGFRmEGFRmWTWTWTT790MT790MT790M第三代TKI特异性抑制EGFR19Del,L858R,T790M,同时避免EGFR野生型相关副反应第一代TKI第二代TKI第三代TKI第三代EGFR-TKI选择性针对EGFR敏感突变及T790M的不可逆制剂AZD9291 一线EGFR TKI耐药后的治疗选择JannePA,etal.NEnglJMed2015;372:1689
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