药理学-抗恶性肿瘤药.ppt
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1、第四十章第四十章 抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药Antineoplastic Drugs本章要求本章要求1.了解抗肿瘤药的细胞生物学基础。了解抗肿瘤药的细胞生物学基础。2.了解抗肿瘤药的分类及代表药。了解抗肿瘤药的分类及代表药。3.掌握抗肿瘤药的毒性反应。掌握抗肿瘤药的毒性反应。问题导入1、抗恶性肿瘤药主要有哪些不良反应?、抗恶性肿瘤药主要有哪些不良反应?2、根据细胞增殖周期的分类?哪些是属于、根据细胞增殖周期的分类?哪些是属于周期特异性抗肿瘤药物?假如是,针对细周期特异性抗肿瘤药物?假如是,针对细胞增殖的哪个时期?哪些是属于非周期特胞增殖的哪个时期?哪些是属于非周期特异性药物?异性药物?什么是肿瘤
2、?1.1.肿瘤的概念肿瘤的概念 肿瘤是机体在致瘤因素作用下,局部细胞发生肿瘤是机体在致瘤因素作用下,局部细胞发生 质的改变,导致异常增生形成的新生物。质的改变,导致异常增生形成的新生物。肿瘤细胞基因突变,并伴有分化和调控障碍,肿瘤细胞基因突变,并伴有分化和调控障碍,其形态、代谢和功能与正常细胞不同。其形态、代谢和功能与正常细胞不同。瘤细胞形成后,致瘤因素停止作用,肿瘤细胞瘤细胞形成后,致瘤因素停止作用,肿瘤细胞 仍可继续分裂生长。肿瘤生长与机体不相协调,仍可继续分裂生长。肿瘤生长与机体不相协调,对机体造成不同程度的不利影响。对机体造成不同程度的不利影响。2.2.肿瘤分为肿瘤分为恶性性肿瘤瘤和和
3、良性良性肿瘤瘤.恶性肿瘤对机体的影响恶性肿瘤对机体的影响 恶性肿瘤生长迅速,向周围组织浸润,与恶性肿瘤生长迅速,向周围组织浸润,与周围组织无明显界线,并传移至全身组织周围组织无明显界线,并传移至全身组织器官对机体影响严重器官对机体影响严重其主要影响有:其主要影响有:引起局部组织严重的压迫和阻塞。引起局部组织严重的压迫和阻塞。破坏组织,引起坏死、溃疡、感染和出血破坏组织,引起坏死、溃疡、感染和出血等。等。引起机体发生恶病质,表现为严重消瘦、引起机体发生恶病质,表现为严重消瘦、贫血、贫血、全身衰竭等症状,动物最终死亡。全身衰竭等症状,动物最终死亡。转移,在其他组织器官形成转移瘤,肿瘤转移,在其他组
4、织器官形成转移瘤,肿瘤全身化。全身化。恶性肿瘤:死亡率排名第二儿童肿瘤发病率在逐渐升高。在儿童肿瘤发病率在逐渐升高。在5-105-10岁儿童中,岁儿童中,恶性肿瘤在造成死亡病种中排名第一位。恶性肿瘤在造成死亡病种中排名第一位。提高肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤的新方法提高肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤的新方法已成为现代医学所面临的最大挑战。已成为现代医学所面临的最大挑战。恶性肿瘤:人类死亡的元凶现代医学面临的重要挑战之一良性恶性肿瘤(tumor)Carcinoma癌癌Sarcoma 肉瘤肉瘤Leukemia 白血病白血病癌症(cancer)chemicalphysicalvirustumor supp
5、ressor geneOncogene+-Genes增殖基因被开启或激活增殖基因被开启或激活抑癌及分化基因被关闭或抑癌及分化基因被关闭或抑制抑制无限增殖状态无限增殖状态恶性肿瘤目前治疗方法恶性肿瘤目前治疗方法手术治疗手术治疗化疗化疗放疗放疗中医中药中医中药免疫治疗免疫治疗基因治疗基因治疗造血干细胞移植造血干细胞移植化疗适应证化疗适应证 造血系统恶性肿瘤:造血系统恶性肿瘤:白血病、多发性骨髓瘤、白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋恶性淋巴瘤巴瘤 某些化疗效果好的实体瘤:某些化疗效果好的实体瘤:皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌睾丸癌、小细胞肺癌 实体瘤术后或放疗后的巩
6、固治疗,或有复发和播散者实体瘤术后或放疗后的巩固治疗,或有复发和播散者 实体瘤已有广泛转移,不适于手术或放疗者实体瘤已有广泛转移,不适于手术或放疗者第一节常用的抗恶性肿瘤药一、概述一、概述二、常用抗恶性肿瘤药二、常用抗恶性肿瘤药肿瘤细胞的共同特点与细胞增殖有关的基因被开启或激活,而与细胞增殖有关的基因被开启或激活,而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制,从与细胞分化有关的基因被关闭或抑制,从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无线而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无线增值状态增值状态从细胞生物学角度讲,诱导肿瘤细胞分化,从细胞生物学角度讲,诱导肿瘤细胞分化,抑制肿瘤细胞增殖或肿瘤细胞凋亡的药物抑制肿瘤细
7、胞增殖或肿瘤细胞凋亡的药物均可发挥抗肿瘤作用均可发挥抗肿瘤作用抗恶性肿瘤药物的特点选择性低选择性低不良反应多不良反应多全身毒性大全身毒性大肿瘤细胞特点肿瘤细胞群包括增殖细胞群、非增殖细胞肿瘤细胞群包括增殖细胞群、非增殖细胞群群 【静止细胞群(静止细胞群(G0期)、无增殖能力细胞期)、无增殖能力细胞群群】肿瘤增殖细胞群肿瘤增殖细胞群生长比率生长比率=(GFGF)总肿瘤细胞群总肿瘤细胞群GFGF大:对化疗药物敏感大:对化疗药物敏感GFGF小:对化疗药物不敏感小:对化疗药物不敏感 增殖期细胞增殖细胞群:不断按指数分裂增殖的细胞。细胞周期:肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间称为细胞周期。增殖
8、期细胞包括四个时期,DNA合成前期(G1期)DNA合成期(S期)DNA合成后期(G2期)有丝分裂期(M期)细胞增殖周期分为四期肿瘤瘤细胞的增殖胞的增殖动力学力学SDNA合成期合成期G2分裂前期分裂前期M分裂期分裂期无增殖无增殖力力细胞胞G0静止期静止期G1DNA合成前期合成前期 非增殖期细胞1.G1.G0 0期细胞期细胞(静止期细胞)(静止期细胞)具有增殖能力,暂时不进行分裂,当增殖具有增殖能力,暂时不进行分裂,当增殖细胞群被药物杀灭后,静止期的细胞进入细胞群被药物杀灭后,静止期的细胞进入增殖状态。静止期细胞增殖状态。静止期细胞对药物不太敏感,对药物不太敏感,是肿瘤复发根源。是肿瘤复发根源。2
9、.无增殖力细胞无增殖力细胞(二)根据细胞增殖周期的药物分类(二)根据细胞增殖周期的药物分类1.细胞周期非特异性药物:细胞周期非特异性药物:杀灭增殖周期各期细胞及杀灭增殖周期各期细胞及G0期细胞期细胞,如:多数烷,如:多数烷化剂、多数抗癌抗生素、氮芥、丝裂霉素等化剂、多数抗癌抗生素、氮芥、丝裂霉素等2.细胞周期特异药物:细胞周期特异药物:仅对增殖周期某期有较强作用,对仅对增殖周期某期有较强作用,对G0期细胞不敏期细胞不敏感。如:抗代谢药:感。如:抗代谢药:S期期 长春碱类:长春碱类:M期期按药物的作用机制分类1.抑制抑制DNA合成药合成药 如氟尿嘧啶,阿糖胞苷,甲氨蝶呤如氟尿嘧啶,阿糖胞苷,甲氨
10、蝶呤2.破坏破坏DNA结构和功能药结构和功能药 如环磷如环磷酰胺,白消安,卡铂酰胺,白消安,卡铂3.干扰转绿过程和阻止干扰转绿过程和阻止RNA 合成药合成药 如柔红霉素,放线菌素如柔红霉素,放线菌素D,多柔比星,多柔比星4.抑制蛋白质合成药抑制蛋白质合成药 如长春碱,长春新碱,紫杉醇如长春碱,长春新碱,紫杉醇5.改变机体激素水平药改变机体激素水平药 如糖皮质激素,乙烯雌酚如糖皮质激素,乙烯雌酚抗恶性肿瘤药的常见不良反应1.消化道反应消化道反应 常见且较严重常见且较严重2.抑制骨髓造血功能抑制骨髓造血功能 最严重的不良反应最严重的不良反应 表现症状:白细胞减少,血小板减少,红表现症状:白细胞减少
11、,血小板减少,红细胞减少,出血,贫血,甚至发生再生障细胞减少,出血,贫血,甚至发生再生障碍性贫血。碍性贫血。抗恶性肿瘤药的常见不良反应3.肝功能损害肝功能损害 表现:肝脏肿大,黄疸表现:肝脏肿大,黄疸4.肾功能损害肾功能损害 表现:血尿,蛋白尿,管型尿等表现:血尿,蛋白尿,管型尿等5.抑制免疫功能抑制免疫功能 长期大剂量使用所致长期大剂量使用所致6.影响生殖功能影响生殖功能 表现:精子减少,闭经,不育症等表现:精子减少,闭经,不育症等二、常用的抗恶性肿瘤药二、常用的抗恶性肿瘤药抗肿瘤药的分类抗肿瘤药的分类根据药物化学结构和来源分根据药物化学结构和来源分1.烷化剂:氮芥,环磷酰胺 2.抗代谢药:
12、甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,羟基脲,阿糖胞苷 1.抗肿瘤抗生素:阿霉素,丝裂霉素 2.抗肿瘤植物成分药:长春新碱,喜树碱 3.激素类药:地塞米松,他莫昔芬 4.其它药物:顺铂,门冬酰胺酶,干扰素一、烷化剂一、烷化剂具有活泼的烷化基团具有活泼的烷化基团与与DNADNA或或蛋蛋白白质质中中的的氨氨基基、巯巯基基、羟羟基基和和磷酸基等起作用,使磷酸基等起作用,使DNADNA链断裂链断裂在复制时,使碱基配对错码,造成在复制时,使碱基配对错码,造成DNADNA结结构和功能的损害构和功能的损害1.1.本无烷化活性,在体内经本无烷化活性,在体内经P450P450代谢成有代谢成有活性的磷酰胺氮芥,与活性的磷酰胺氮芥,
13、与DNADNA发生烷化发生烷化2.2.恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤童神经母细胞瘤3.3.不不良良反反应应:骨骨髓髓抑抑制制和和出出血血性性膀膀胱胱炎炎(分次给药、利尿药、应用美司钠)(分次给药、利尿药、应用美司钠)环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)二、抗代谢药二、抗代谢药干扰核酸代谢的药物:主要作用于干扰核酸代谢的药物:主要作用于S期,期,细胞周期特异性性药物。细胞周期特异性性药物。抗叶酸类:抗叶酸类:甲氨甲氨喋呤喋呤(MTX),),阿糖胞苷阿糖胞苷;抗嘌呤类:抗嘌呤类:6-MP(巯嘌呤)巯嘌呤)抗嘧啶类:抗嘧啶类:5-F
14、U(氟尿嘧啶)(氟尿嘧啶)核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲(核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲(HU)药理作用:药理作用:化学结构与叶酸相似,抑制化学结构与叶酸相似,抑制二氢叶酸还原酶,二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。导致使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。导致DNA和蛋白质合成障碍和蛋白质合成障碍不易通过血脑屏障。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关,可据其监测血药浓度与骨髓毒性密切相关,可据其监测毒性。毒性。甲氨蝶呤(MTX)临床应用:临床应用:儿童急性白血病(儿童急性淋巴细胞白儿童急性白血病(儿童急性淋巴细胞白血病)血病)绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎骨肉瘤、软组织肉
15、瘤、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌。卵巢癌。头颈部肿瘤头颈部肿瘤其他:鞘内注射其他:鞘内注射不良反应:不良反应:骨髓抑制骨髓抑制 减轻骨髓毒性,加用减轻骨髓毒性,加用亚叶酸钙亚叶酸钙,保,保 护正常细胞。护正常细胞。消化道症状消化道症状不良反应:不良反应:口腔溃疡是毒性反应的首发特征之一口腔溃疡是毒性反应的首发特征之一肝、肾功能损害肝、肾功能损害 长期大剂量使用所致长期大剂量使用所致色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎(偶见)(偶见)局限性肺炎、骨质疏松性骨折(偶见)局限性肺炎、骨质疏松性骨折(偶见)药理作用:药理作用:本身无抗肿瘤活性,在细
16、胞内转化为本身无抗肿瘤活性,在细胞内转化为 5F-dUMP(5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸),抑制氟尿嘧啶脱氧核苷酸),抑制脱脱氧胸苷酸合成酶氧胸苷酸合成酶的作用,阻止的作用,阻止dUMP(脱氧(脱氧鸟苷酸)甲基化生成鸟苷酸)甲基化生成dTMP(脱氧胸腺酸),(脱氧胸腺酸),从而影响从而影响DNA合成。合成。5-FU在体内转化为在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,也能氟尿嘧啶核苷后,也能掺入掺入RNA中,干扰蛋白质合成,对其它各期中,干扰蛋白质合成,对其它各期细胞也有抑制用。细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶(5-FU)临床应用及不良反应:临床应用及不良反应:主要用于治疗主要用于治疗实体瘤实体瘤,特别是对,特别
17、是对消化道消化道癌症癌症和和乳腺癌乳腺癌疗效较好;对卵巢癌、宫颈疗效较好;对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为不良反应主要为胃肠道反应胃肠道反应,重者血性,重者血性腹泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。腹泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害肝、肾功能损害。其他抗代谢药阿糖胞苷阿糖胞苷 抑制抑制DNA多聚酶多聚酶 用于成人急性粒细胞白血病,单核细胞白血病用于成人急性粒细胞白血病,单核细胞白血病巯嘌呤巯嘌呤 用于儿童急性淋巴细胞白血病用于儿童急性淋巴细胞
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