肥胖相关性肾病ppt课件.ppt

肥胖相关性肾病肥胖相关性肾病(ORG)的定义由肥胖引起的肾脏损害统称为肥胖相关性肾病由肥胖引起的肾脏损害统称为肥胖相关性肾病(ORG)(ORG)。包括肥。包括肥胖相关性肾小球肥大症（胖相关性肾小球肥大症（OB-GMOB-GM）和肥胖相关性局灶节段性肾）和肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化（小球硬化（OB-FSGSOB-FSGS）该病起病隐匿，早期仅表现为微量清蛋白尿，多数患者在就该病起病隐匿，早期仅表现为微量清蛋白尿，多数患者在就诊时已经发展为显性蛋白尿，尿蛋白量为少到中等量，部分诊时已经发展为显性蛋白尿，尿蛋白量为少到中等量，部分患者的尿蛋白可达肾病综合征范围，有些患者在就诊时就出患者的尿蛋白可达肾病综合征范围，有些患者在就诊时就出现中、大量尿蛋白。肾小球滤过率逐渐下降，而后血肌酐水现中、大量尿蛋白。肾小球滤过率逐渐下降，而后血肌酐水平升高。平升高。本病镜下血尿发生率低，不出现肉眼血尿；水肿程度较轻。本病镜下血尿发生率低，不出现肉眼血尿；水肿程度较轻。半数患者合并高血压、高尿酸血症或高脂血症等，此外还有半数患者合并高血压、高尿酸血症或高脂血症等，此外还有一些患者伴有糖代谢异常（一些患者伴有糖代谢异常（如糖耐量降低）和睡眠呼吸暂停如糖耐量降低）和睡眠呼吸暂停综合征等表现。综合征等表现。目 录ORGORG的流行病学的流行病学1 1ORGORG的诊断及鉴别诊断的诊断及鉴别诊断2 2ORGORG的发病机制的发病机制3 3ORGORG的治疗的治疗4 4ORG的流行病学ORG的流行病学英国流行病学数据表明，体重指数英国流行病学数据表明，体重指数30 kg30 kgm m2 2的肥胖人群有的肥胖人群有27.227.2合并白蛋白尿。合并白蛋白尿。葡萄牙研究结果表明，肥胖是慢性肾脏疾病葡萄牙研究结果表明，肥胖是慢性肾脏疾病(CKD)(CKD)发病的独立发病的独立危险因素，肥胖者中危险因素，肥胖者中CKDCKD患病率为患病率为33.733.7。中国研究显示，腹型肥胖人群微量白蛋白尿发生率为中国研究显示，腹型肥胖人群微量白蛋白尿发生率为9 9；2002-20062002-2006年共年共1009310093例肾组织活检资料，例肾组织活检资料，ORGORG的发生率在的发生率在5 5年年间由间由0.620.62上升至上升至1.001.00。ORG的诊断及鉴别诊断ORG的诊断ORGORG多见于成年肥胖患者，老年及儿童肥胖者也可发生，男性多见于成年肥胖患者，老年及儿童肥胖者也可发生，男性多于女性。肾损害发病隐匿，早期仅表现为肾小球滤过率增多于女性。肾损害发病隐匿，早期仅表现为肾小球滤过率增高及微量白蛋白尿。高及微量白蛋白尿。肾病患者有以下特点需考虑本病：肾病患者有以下特点需考虑本病：(1)(1)肥胖，肥胖，BMI28kgBMI28kgm m2 2和或男性腰围和或男性腰围85cm85cm，女性腰围，女性腰围80cm80cm。(2)(2)少到中等量蛋白少到中等量蛋白尿，且以中分子蛋白质为主或即使有大量蛋白尿而无明显低尿，且以中分子蛋白质为主或即使有大量蛋白尿而无明显低蛋白血症和水肿等。蛋白血症和水肿等。(3)(3)肾脏体积增大，肾小球滤过率增高。肾脏体积增大，肾小球滤过率增高。(4)(4)肾活检表现为肾小球体积普遍增大，或伴有肾活检表现为肾小球体积普遍增大，或伴有FSGSFSGS病变。病变。ORG的诊断需排除引起肾小球硬化和需排除引起肾小球硬化和(或或)肾小球肥大的其他肾小球疾病肾小球肥大的其他肾小球疾病如糖尿病肾病、高血压肾硬化、特发性局灶节段性肾小球硬如糖尿病肾病、高血压肾硬化、特发性局灶节段性肾小球硬化等疾病。化等疾病。鉴别诊断良性小动脉硬化性肾硬化症良性小动脉硬化性肾硬化症 又称高血压肾硬化症，因为高血又称高血压肾硬化症，因为高血压可造成血管内皮细胞功能损害而出现微量清蛋白尿，进一压可造成血管内皮细胞功能损害而出现微量清蛋白尿，进一步发展可出现蛋白尿及肾功能损害，故需与本病鉴别。前者步发展可出现蛋白尿及肾功能损害，故需与本病鉴别。前者蛋白尿较轻，起病前有较长的高血压病史（一般蛋白尿较轻，起病前有较长的高血压病史（一般 1010年），年），肾小管功能损害早于肾小球功能损害，肾脏病理检查可见小肾小管功能损害早于肾小球功能损害，肾脏病理检查可见小动脉硬化，即入球小动脉玻璃样变，小叶间动脉及弓状动脉动脉硬化，即入球小动脉玻璃样变，小叶间动脉及弓状动脉内膜增厚，管腔狭窄及增厚，而后者为肾小球弥漫性肥大或内膜增厚，管腔狭窄及增厚，而后者为肾小球弥漫性肥大或局灶节段性硬化局灶节段性硬化鉴别诊断糖尿病肾病：糖尿病肾损害期患者肾脏病理检查即可见肾小糖尿病肾病：糖尿病肾损害期患者肾脏病理检查即可见肾小球肥大，球肥大，、期时可出现微量清蛋白尿，随病程进展可出期时可出现微量清蛋白尿，随病程进展可出现大量蛋白尿及肾功能损害，肾脏病理检查可见结节性或弥现大量蛋白尿及肾功能损害，肾脏病理检查可见结节性或弥漫性肾小球硬化，且患者血糖明显升高，而漫性肾小球硬化，且患者血糖明显升高，而ORGORG活检则多呈节活检则多呈节段性，增生性病变不明显段性，增生性病变不明显鉴别诊断继发性继发性FSGSFSGS：肾单位减少（如反流性肾病、肾脏发育异常、：肾单位减少（如反流性肾病、肾脏发育异常、孤立肾等）、孤立肾等）、HIVHIV或二醋吗啡相关肾病等均可引起或二醋吗啡相关肾病等均可引起FSGSFSGS，可依，可依据病史及原发病特征做出鉴别据病史及原发病特征做出鉴别特发性特发性FSGSFSGS：特发性特发性FSGSFSGS起病年龄较轻，临床表现为典型的起病年龄较轻，临床表现为典型的肾病综合征，水肿及低蛋白血症较突出，肾病综合征，水肿及低蛋白血症较突出，OB-FSGSOB-FSGS起病年龄较起病年龄较大，水肿及低蛋白血症不明显，但动脉粥样硬化严重。大，水肿及低蛋白血症不明显，但动脉粥样硬化严重。ORG的发病机制胰岛素抵抗胰岛素抵抗高瘦素血症高瘦素血症脂代谢异常脂代谢异常RAASRAAS活化活化氧化应激氧化应激胰岛素抵抗胰岛素通过刺激多种细胞因子，如胰岛素样生长因子胰岛素通过刺激多种细胞因子，如胰岛素样生长因子(IGF)(IGF)合合成，促进肾小球肥大；成，促进肾小球肥大；通过上调转化生长因子通过上调转化生长因子-、I I型、型、型胶原及纤维蛋白型胶原及纤维蛋白mRNAmRNA表达，促进肾小球硬化；表达，促进肾小球硬化；通过刺激内皮细胞纤溶酶原激活物抑制因子通过刺激内皮细胞纤溶酶原激活物抑制因子-1-1的产生，导致的产生，导致血液高凝状态，加重血管病变；血液高凝状态，加重血管病变；通过刺激肝脏合成脂蛋白，导致高脂血症，参与肾损伤过程。通过刺激肝脏合成脂蛋白，导致高脂血症，参与肾损伤过程。胰岛素抵抗胰岛素还能增加肾小管对尿酸的重吸收，导致高尿酸血症而胰岛素还能增加肾小管对尿酸的重吸收，导致高尿酸血症而加重肾脏损害。加重肾脏损害。长期的长期的IRIR还能够激活交感神经系统、增加远端小管钠离子的还能够激活交感神经系统、增加远端小管钠离子的重吸收以及诱发血管平滑肌细胞肥大，导致高血压的发生。重吸收以及诱发血管平滑肌细胞肥大，导致高血压的发生。高瘦素血症瘦素可刺激肾小球内皮细胞增殖，增加肾小球内转化生长因瘦素可刺激肾小球内皮细胞增殖，增加肾小球内转化生长因子子-1 1表达及表达及型胶原型胶原mRNAmRNA水平，并通过旁分泌机制导致肾水平，并通过旁分泌机制导致肾小球系膜细胞增生。小球系膜细胞增生。瘦素还能诱导肾小球内皮细胞的氧化应激，增加局部氧自由瘦素还能诱导肾小球内皮细胞的氧化应激，增加局部氧自由基，从而刺激肾小球系膜细胞、小管间质细胞和基质成分的基，从而刺激肾小球系膜细胞、小管间质细胞和基质成分的增生，导致肾小球硬化和蛋白尿。增生，导致肾小球硬化和蛋白尿。脂代谢异常高脂血症通过作用于肾小球系膜细胞表面的高脂血症通过作用于肾小球系膜细胞表面的LDLLDL受体，增加巨受体，增加巨噬细胞趋化因子的释放和细胞外基质的产生。另外，巨噬细噬细胞趋化因子的释放和细胞外基质的产生。另外，巨噬细胞释放经活化氧分子氧化的胞释放经活化氧分子氧化的LDLLDL，后者被巨噬细胞和系膜细胞，后者被巨噬细胞和系膜细胞吞噬后，转化为泡沫细胞。泡沫细胞可释放多种炎性因子，吞噬后，转化为泡沫细胞。泡沫细胞可释放多种炎性因子，促进系膜基质的增生，参与肾小球硬化的发生。促进系膜基质的增生，参与肾小球硬化的发生。LDLLDL和氧化的和氧化的LDLLDL通过影响肾脏局部前列腺素和血栓素的动态通过影响肾脏局部前列腺素和血栓素的动态平衡，使肾小球血流动力学发生改变，导致平衡，使肾小球血流动力学发生改变，导致GFRGFR及血管通透性及血管通透性增加，促进肾小球硬化的发生。增加，促进肾小球硬化的发生。脂质对肾小球足突细胞有直接的毒性作用。脂质对肾小球足突细胞有直接的毒性作用。RAAS活化肥胖时髓袢重吸收钠增加是肥胖时髓袢重吸收钠增加是RAASRAAS活化的重要原因。活化的重要原因。高瘦素水平、高胰岛素血症、交感神经系统激活均可以活化高瘦素水平、高胰岛素血症、交感神经系统激活均可以活化RAASRAAS，导致血管紧张素，导致血管紧张素(Ang)(Ang)产生增加。产生增加。肥胖者肥胖者AngAng长期过表达，除增加肾灌注外，还能诱导炎性反长期过表达，除增加肾灌注外，还能诱导炎性反应，加重肾脏病理改变，导致蛋白尿进展。应，加重肾脏病理改变，导致蛋白尿进展。氧化应激肥胖时，肥胖时，NADPHNADPH氧化酶氧化途径被激活，导致大量活性氧簇产氧化酶氧化途径被激活，导致大量活性氧簇产生，体内氧化应激水平明显升高。生，体内氧化应激水平明显升高。给予给予ZuckerZucker肥胖鼠高脂饮食饲养后，肾组织活性氧簇、肥胖鼠高脂饮食饲养后，肾组织活性氧簇、NADPHNADPH氧化酶、肿瘤坏死因子氧化酶、肿瘤坏死因子-、核因子、核因子-B B和尿白蛋白排泄率均和尿白蛋白排泄率均显著增加，而氧自由基清除剂四甲基哌啶和核因子显著增加，而氧自由基清除剂四甲基哌啶和核因子-B B阻滞阻滞剂二硫代氨基甲酸吡咯烷能够降低上述产物的增加。剂二硫代氨基甲酸吡咯烷能够降低上述产物的增加。脂联素基因敲除小鼠尿液过氧化氢水平显著升高，给予脂联脂联素基因敲除小鼠尿液过氧化氢水平显著升高，给予脂联素或甲酰胺治疗可显著改善这种变化。素或甲酰胺治疗可显著改善这种变化。ORG的治疗生活方式生活方式改变改变减轻减轻体重体重纠正纠正IRIR抑制抑制RAASRAAS活性活性纠正纠正代谢紊乱代谢紊乱ORGORG的治疗的治疗减轻体重单纯通过生活方式干预减轻体重能够使单纯通过生活方式干预减轻体重能够使ORGORG患者尿白蛋白排泄患者尿白蛋白排泄率降低率降低353551.3351.33，同时伴甘油三酯、尿酸以及血压水平，同时伴甘油三酯、尿酸以及血压水平显著下降。显著下降。GiordaniGiordani等报道，短期限食治疗能够显著改善重度肥胖合并等报道，短期限食治疗能够显著改善重度肥胖合并糖尿病患者糖尿病患者GFRGFR水平。水平。研究发现，重度肥胖者经减重手术治疗后，体重指数、研究发现，重度肥胖者经减重手术治疗后，体重指数、GFRGFR、肾血流量以及蛋白尿均显著下降。肾血流量以及蛋白尿均显著下降。HouHou等研究发现，严重肥胖者存在肾功能异常，减重手术等研究发现，严重肥胖者存在肾功能异常，减重手术1212个个月后其月后其GFRGFR明显改善。明显改善。改善IR二甲双胍可通过二甲双胍可通过AMPAMP活化蛋白激酶的介导，诱导脂肪酸的氧化，活化蛋白激酶的介导，诱导脂肪酸的氧化，从而减少脂肪的合成，增加周围组织葡萄糖的吸收，使肌肉从而减少脂肪的合成，增加周围组织葡萄糖的吸收，使肌肉组织无氧酵解和葡萄糖利用率增加。二甲双胍同时抑制肝糖组织无氧酵解和葡萄糖利用率增加。二甲双胍同时抑制肝糖异生和输出，改善胰岛素敏感性和糖代谢，还有降低血脂及异生和输出，改善胰岛素敏感性和糖代谢，还有降低血脂及抑制食欲、减轻体重的作用。抑制食欲、减轻体重的作用。杨小娟等发现，二甲双胍通过降低代谢综合征伴肾脏损害患杨小娟等发现，二甲双胍通过降低代谢综合征伴肾脏损害患者体重，改善者体重，改善IRIR，显著降低尿白蛋白水平。，显著降低尿白蛋白水平。改善IR噻唑烷二酮类化合物，即噻唑烷二酮类化合物，即PPARPPAR激动剂，如吡格列酮可改善激动剂，如吡格列酮可改善胰岛胰岛B B细胞功能、胰岛素抵抗及相关的代谢紊乱。细胞功能、胰岛素抵抗及相关的代谢紊乱。动物实验证实此类药物对动物实验证实此类药物对ORGORG的治疗有效，其机制可能为活化的治疗有效，其机制可能为活化的的PPAR PPAR 通过上调脂联素受体，增强脂联素的表达，抑制炎通过上调脂联素受体，增强脂联素的表达，抑制炎性介质的释放和氧化应激的发生，减轻胰岛素抵抗，修复足性介质的释放和氧化应激的发生，减轻胰岛素抵抗，修复足细胞损伤，减少足细胞脱落，保持足细胞数目，从而降低蛋细胞损伤，减少足细胞脱落，保持足细胞数目，从而降低蛋白尿，发挥肾脏保护作用例。但对于人体白尿，发挥肾脏保护作用例。但对于人体ORGORG的治疗的有效性的治疗的有效性安全性还需要临床观察。安全性还需要临床观察。ACEI或ARBACEIACEI或或ARBARB通过抑制通过抑制RAASRAAS激活，降低肾小球高灌注，减少蛋白激活，降低肾小球高灌注，减少蛋白尿，还可改善尿，还可改善IRIR而不影响脂代谢，延缓肾脏病变的进展。而不影响脂代谢，延缓肾脏病变的进展。研究发现，研究发现，ACEIACEI类药物卡托普利能够显著降低类药物卡托普利能够显著降低ORGORG患者尿白蛋患者尿白蛋白排泄水平。白排泄水平。另外，另外，ARBARB类药物奥美沙坦可显著降低类药物奥美沙坦可显著降低ORGORG患者高血压、肾小患者高血压、肾小球高灌注及球高灌注及24 h24 h尿蛋白水平，延缓尿蛋白水平，延缓CKDCKD的进展。的进展。在应用过程中应注意监测肾功能及血钾水平。因为应用后会在应用过程中应注意监测肾功能及血钾水平。因为应用后会导致出球小动脉扩张，球内导致出球小动脉扩张，球内“三高三高”症状降低，使血肌酐症状降低，使血肌酐水平有一定程度的上升，上升幅度水平有一定程度的上升，上升幅度35%35%正常反应，可不停药，正常反应，可不停药，但若大于此值则应停药。但若大于此值则应停药。DPP-4 抑制剂和GLP-1类似物首先，研究员敲除首先，研究员敲除 C57BL/6J C57BL/6J 小鼠的小鼠的 apoE apoE 基因，给予高脂基因，给予高脂饮食（饮食（HFDHFD），建立肥胖相关小鼠模型。其次，将西格列汀），建立肥胖相关小鼠模型。其次，将西格列汀（DPP-4 DPP-4 抑制剂）以抑制剂）以 0.3%0.3%浓度加入饮食中。浓度加入饮食中。16 16 周后，获得周后，获得小鼠肾脏组织。同时，分别对肾系膜细胞（小鼠肾脏组织。同时，分别对肾系膜细胞（MCsMCs）给予油酸）给予油酸 200uM 200uM 联合不同浓度的艾塞那肽联合不同浓度的艾塞那肽 -4-4（GLP-1 GLP-1 类似物）。通过类似物）。通过肾脏油红染色及甘油三酯检测法来测定肾脏油红染色及甘油三酯检测法来测定 MCs MCs 的甘油三酯浓度。的甘油三酯浓度。通过通过 RT-PCR RT-PCR 检测检测 SREBPSREBP、FASFAS、PPARPPAR、CPT-1 CPT-1 和和 ATGL ATGL 基基因的表达。因的表达。研究发现，在西格列汀治疗组，肾脏油红研究发现，在西格列汀治疗组，肾脏油红 0 0 染色面积明显低染色面积明显低于对照组。而给予艾塞那肽于对照组。而给予艾塞那肽 -4-4 治疗后，治疗后，SREBP SREBP 和和 FAS FAS 的的 mRNA mRNA 表达下调，而表达下调，而 PPARPPAR、CPT-1 CPT-1 和和 ATGL ATGL 基因表达上调。基因表达上调。艾塞那肽艾塞那肽 -4-4 能改善肾系膜细胞的脂质代谢，这可能是艾塞能改善肾系膜细胞的脂质代谢，这可能是艾塞那肽那肽 -4-4 延缓肥胖相关肾病的作用机制。延缓肥胖相关肾病的作用机制。其他药物其他一项荟萃分析表明，他汀类降脂药物阿托伐他汀可改善其他一项荟萃分析表明，他汀类降脂药物阿托伐他汀可改善CKDCKD患者估算的患者估算的GFRGFR水平，减少白蛋白尿。水平，减少白蛋白尿。维生素维生素D3D3能够减轻糖尿病肾病患者尿白蛋白，延缓肾损害。能够减轻糖尿病肾病患者尿白蛋白，延缓肾损害。此外，选择性抗炎药物、重组脂联素蛋白以及纤溶酶原激活此外，选择性抗炎药物、重组脂联素蛋白以及纤溶酶原激活物抑制因子物抑制因子-1-1抑制剂针对抑制剂针对ORGORG发病机制作用靶点，能够降低肥发病机制作用靶点，能够降低肥胖动物模型尿白蛋白排泄。上述药物对胖动物模型尿白蛋白排泄。上述药物对ORGORG患者是否具有同样患者是否具有同样作用，能否改善患者肾功能进展，尚需要进一步的研究证实。作用，能否改善患者肾功能进展，尚需要进一步的研究证实。预后与非肥胖与非肥胖FSGSFSGS相比，本病进展相对缓慢，但部分患者仍可进相比，本病进展相对缓慢，但部分患者仍可进展为展为ESRDESRD，OB-FSGSOB-FSGS患者患者5 5年和年和1010年肾存活率分别为年肾存活率分别为7777和和5 15 1，其预后与血肌酐、尿蛋白量相关，而与，其预后与血肌酐、尿蛋白量相关，而与BMIBMI及肾小球直径及肾小球直径无关。无关。后面内容直接删除就行后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用主要经营：网络软件设计、图文设计制作、主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPTPPT设计、计划书、策划案、学习课件、各设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can demonstrate on a projector The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation or computer,or print 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