盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用.pptx
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1、盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用分享盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用1/56阿片受体主要类型及效应受体受体激动效应激动效应1:脊髓上镇痛,镇静,催乳素分泌:脊髓上镇痛,镇静,催乳素分泌2:呼吸抑制,欣快,瘙痒,缩瞳,抑制肠蠕动,恶心呕吐,依赖性:呼吸抑制,欣快,瘙痒,缩瞳,抑制肠蠕动,恶心呕吐,依赖性脊髓镇痛,呼吸抑制,镇静,致幻觉脊髓镇痛,呼吸抑制,镇静,致幻觉脊髓镇痛,平滑肌效应,缩瞳,调控脊髓镇痛,平滑肌效应,缩瞳,调控受体活性受体活性呼吸加紧,心血管激动,致幻觉,瞳孔散大徐建国.疼痛药品治疗学,:82.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用2/56惯用阿片类药品类型及作用特点惯用阿片类
2、药品惯用阿片类药品类型作用特点吗啡、芬太尼家族、氢吗啡酮受体激动剂强效镇痛羟考酮、双受体激动剂强效镇痛,独特减轻内脏痛;更少呼吸抑制作用地佐辛混合激动-拮抗剂镇痛作用机制不明,主要用于术后中度痛1.盐酸羟考酮注射液汉字说明书,.2.Savage SR,et al.Addict Sci Clin Pract.;4(2):4-25.3.徐建国.临床麻醉学杂志.,30(5):511-513.4.耿立成.医学综述.;18(23):4029-4031.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用3/56羟考酮-唯一、双受体激动剂羟考酮与阿片受体亲和力不高,为吗啡1/51/10;羟考酮作用于2b受体;其镇痛作用中或
3、受体所占百分比不确定受体激动剂对内脏化学刺激引发疼痛有抑制作用,但对热、炎性和压痛抑制作用不显著。合成特异性受体激动剂阿西马朵林与激动剂不一样,较少引发躁动,无呼吸抑制、躯体依赖和胃肠道蠕动抑制作用盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用4/56羟考酮是、受体激动剂,对内脏痛效果更加好羟考酮是、受体激动剂,其药理作用包含镇痛,以及其它抗焦虑、止咳、平滑肌作用等,其镇痛作用无封顶效应因为其受体激动作用,因而认为对内脏痛有较之单纯受体激动剂更加好镇痛效果徐建国.疼痛药品治疗学.:119.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用5/56羟考酮其它作用特点羟考酮与吗啡、芬太尼等强阿片药相比,免疫抑制作用弱羟考酮不
4、造成组胺释放,不抑制副交感神经,不造成心动过缓。羟考酮药品滥用风险远低于其它阿片受体激动药。-当下有认为受体兴奋可产生镇痛作用和减轻内脏痛作用,但不引发精神欣快,胃肠道蠕动抑制和呼吸抑制作用,不造成成瘾性。盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用6/56羟考酮注射液药代动力学研究研究目标比较羟考酮不一样给药方式药代动力学研究人群研究人群23名健康男性受试者名健康男性受试者研究设计研究设计4部分、单剂量、随机交叉研究部分、单剂量、随机交叉研究羟考酮注射液给药方式有静注、皮下和肌注,单次剂量为羟考酮注射液给药方式有静注、皮下和肌注,单次剂量为10mg/ml羟考酮口服液羟考酮口服液,单次剂量为,单次剂量为
5、5mg/5ml研究终点研究终点药代动力学血样药代动力学血样Data on file.Study code:OXI 1202.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用7/56羟考酮静注时达峰时间为5分钟,半衰期为3.5小时 适当消除半衰期(适当消除半衰期(3.53.5小时),降低给药频率,同时不增加药品蓄积风险小时),降低给药频率,同时不增加药品蓄积风险Data on file.Study code:OXI1202.AUC:曲线下面积;AUCn:最终一次测定血药时曲线下面积;Cmax:峰浓度;tmax:达峰时间;t1/2z:终末期半衰期参数参数静注静注(n=22)皮下皮下(n=23)肌注肌注(n=23
6、)口服口服(n=23)AUCn(ng.h/ml)109.3108.5107.349.9AUC(ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax(ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax(小时小时)0.080.50.51t1/2z(小时小时)3.453.613.543.32羟考酮不一样给药方式药代动力学参数盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用8/56羟考酮起效快速,与芬太尼相当哌替啶(i.m.)2吗啡(i.v.)3芬太尼(i.v.)4羟考酮(i.v.)41.耿立成,等.地佐辛药理及临床应用新进展.医学综述.;18(23):4029-4031.2.Soroori Z
7、Z,et al.JRMS.;11(5):292-296.3.Tveita T,et al.Acta Anaesthesio Scand.;52(7):920-925.4.Koch S,et al.Acta Anaesthesiol Scand.;52(6):845-850.1052-32-30525201510起效时间(分钟)i.m.:肌注;i.v.:静注 q地佐辛(i.v.)115-30盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用9/56羟考酮独特药代动力学优势蛋白结合率40%45%,主要与白蛋白结合,脂溶性低。静脉给药后快速起效(23min),给药后1h脑脊液浓度可为血浆浓度3倍,因为该药脂溶性低,
8、提醒进入脑脊液有主动运输机制。盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用10/56N-CH3羟考酮N-H羟吗啡酮CH3OOOHOCH3OOOHO去甲羟考酮N-CH3HOOOHON-HHOOOHO去甲羟吗啡酮CYP3A4CYP3A4CYP2D6CYP2D6羟考酮代谢产物主要是羟吗啡酮和去甲羟考酮Heiskanen T et al.Clin Pharmacol Ther.1998;64:603-611.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用11/56在肝脏中,羟考酮主要氧化路径为经过CYP3A4/5 N-去甲基作用成为去甲羟考酮次要氧化路径为经过CYP2D6 O-去甲基作用,成为羟吗啡酮羟考酮代谢 Lembe
9、rg-羟考酮15mg 单次口服羟考酮去甲羟考酮74%羟吗啡酮2.9%去甲羟吗啡酮21%盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用12/56静脉给药后,羟考酮代谢产物血浆浓度较低时间时间(小小时时)血血浆浓浆浓度度(ng/mL)0481216202405101520253035OxycodoneOxymorphoneNoroxoycodoneData on file.Study code:OXI 1202.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用13/56羟考酮镇痛作用不受代谢产物影响,用于肾功效受损者更安全 羟考酮主要代谢产物为羟吗啡酮和去甲羟考酮 1:羟吗啡酮有一定镇痛活性,但其血浆浓度很低(约2%),基
10、本上能够忽略去甲羟考酮几乎无镇痛活性羟考酮镇痛作用主要起源于本身活性,代谢产物镇痛作用基本可忽略 1因为代谢产物羟吗啡酮活性较弱、临床作用甚微,所以羟考酮用于肾功效受损者更安全 21.Riley J,et al.Curr Med Res Opin.;24(1):175-192.2.NHS pain management guideline book.Available at:http:/school.tayside- S et al.Acta Anaesthesiol Scand.;52(6):845-850.2.Data on file.Study code:OXI1202.3.Riley
11、J,et al.Curr Med Res Opin.;24(1):175-192.代谢产物无镇痛活性或血浆浓度很低3消除半衰期3.5小时2药代动力学特点疗效特点15盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用15/56惯用阿片类药品药代动力学参数阿片类药品阿片类药品起效时间达峰时间消除半衰期作用时间脂溶性吗啡5分钟330分钟42-4小时44-5小时*50.51芬太尼2-3分钟63-6分钟42-4小时40.5小时*53991舒芬太尼1-3分钟*55-6分钟*513.1小时70.5小时*57981,12地佐辛15-30分钟22.4小时22-4小时8氢吗啡酮10-15分钟915-30分钟93.1小时102-3
12、小时10羟考酮2-3分钟15分钟13.5小时14小时110.71临床惯用阿片类药品静脉给药后药代动力学特征(单次静脉给药)1.徐建国.临床麻醉学杂志.,30(5):511-513.2.耿立成.医学综述.;18(23):4029-4031.3.Tveita T,et c.Acta Anaesthesio Scand.;52(7):920-925.4.徐建国.疼痛药品治疗学.:82-122.5.黄宇光,等.疼痛治疗学.:50.6.Koch S,et al.Acta Anaesthesiol Scand.Jul;52(6):845-50.7.舒芬太尼注射液汉字说明书,.8.地佐辛注射液汉字说明书,.
13、9.jones,et al.Nurses Drug Handbook.:553.10.Hill HF,et al.Anesth Analg.1991 Mar;72(3):330-336.11.邓小明,等.北京大学医学出版社.:133.12.崔琦芬,等.西北国防医学杂志.(05):446-448.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用16/56羟考酮与吗啡疼痛模型比较研究羟考酮与吗啡疼痛模型比较研究(、双受体激动剂双受体激动剂 vs.受体激动剂受体激动剂)Staahl C et al.Pain.;123(1-2):28-36.在内脏痛方面羟考酮较吗啡镇痛效果更显著盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用1
14、7/56Staahl C et al.Pain.;123(1-2):28-36.研究设计研究设计筛选与入组筛选与入组 24名阿片类药品初治志愿者(男12名,女12名,平均年纪30岁,范围22-44岁)这些受试者均身体健康,尤其是他们都没有任何长久疼痛。医学检验和血常规检测均显示正常研究方法研究方法 随机、对照、双盲、三交叉研究,每位受试者分三次随机给予吗啡30mg、羟考酮15mg或抚慰剂,在给药前、口服给药后30分钟、60分钟及90分钟进行疼痛试验试验性疼痛模型包含皮肤、肌肉、及内脏多模式(机械、热及电刺激)疼痛试验使用视觉模拟评分法(VAS)来评定疼痛和非疼痛感觉评评 估估观察受试者接收吗啡
15、、羟考酮或抚慰剂后,在皮肤、肌肉、内脏不一样疼痛模式下对压力、电流强度和温度痛阈改变VAS评分标准非痛觉强度评分:1-含糊感知到轻度感觉;2-明确感知到轻度感觉;3-含糊感知到中度感觉;4-明确感知到中度感觉痛觉强度评分:5-疼痛检测阈值;6-轻微疼痛;7-轻中度疼痛;8-中等疼痛强度;9-猛烈疼痛;10-难以忍受疼痛18盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用18/5619研究方法研究方法刺激方式:肌肉:压力 电刺激皮肤:夹痛 热刺激 电刺激食道:牵拉 热刺激 电刺激随机分组应用羟考酮、吗啡或抚慰剂基线30min60min90min肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道肌肉皮肤食道第1周第2周第3周
16、给药方法*:吗啡口服液:30mg(2mg/ml)羟考酮口服液:15mg(1mg/ml)*为确保生物利用度差异并不利于羟考酮疗效,研究选择吗啡剂量是羟考酮2倍Staahl C et al.Pain.;123(1-2):28-36.盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用19/56 气囊内含感温器和电极 液体注入后气囊膨胀研究方法研究方法食道刺激探头食道刺激探头盐酸羟考酮注射液药理药代及临床应用20/56研究方法在内脏机械和热刺激期间,受试者连续进行疼痛强度评分。使用这些数据来绘制刺激-反应曲线在全部组织电刺激过程中,当VAS到达1、3、5、7时,对受试者进行问询,并统计刺激强度在对皮肤和肌肉进行压力刺
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