雌激素与动脉粥样硬化.pdf

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素 及 中药 复 方 类 雌 激素 应 用 逐渐被人 们所重 视。现就雌 激素 与 AS 关系 的研究 进行综 述。关 键词:雌 激素;动脉 粥样 硬化;信号 转导Estrogen and Atherosclerosis LIU Xin1,YIN Hui-jun2.(1.Bejing University of Chinese Medicine,Beijing100029,China;2.Department of Cardiovascular Diseases Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese MedicalSciences,Beijing 100091,China)Abstract:The mechanism of estrogen to prevent and treat atherosclerosis(AS)has become the hotspot inrecent years.Research has shown that resistance of estrogen to AS is mostly correlated with the regulation of es-trogen to vascular endothelial,vascular smooth muscle,blood fat and the anticoagulant effect.The immune-in-flammation theory is a new idea about atherosclerotic mechanism.Female hormone replacement therapy is stillcontroversial,the mimic estrogen s effects of plant estrogen and traditional Chinese herbal compound preparationare gradually recognized.Here is to make a review on current research about the correlation between estrogenand AS.Key words:Estrogen;Atherosclerosis;Signal transduction 随着人民生活水平的提高及我国老龄化人口的增加,动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的发病率也在不断升高。中年女性心血管疾病的发病较中年男性低,绝经后女性发病率逐渐上升,至 65 70 岁女性发病率与男性相当 1。雌激素可通过直接效应(改善内皮细胞和血管平滑肌细胞功能,抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移等)和间接效应(改善脂代谢、血流动力学和凝血纤溶系统功能 等)改善 血 管 功 能。雌激素用来防治 AS 已经成为近年 来的热点,现对相关研究进行综述。1 雌激素抗 AS的机制1.1 雌 激素对血 管内皮的保护作用 雌激素是天然的血管保护剂。生理状态下,血管内 皮细胞 分泌的舒血管活性物质有内皮依赖性舒 张因子、依 前列醇、超极化因子等,缩血管物质有内皮素、血管紧张素和超氧阴离子等。雌激素可调节这两类活性物质的生成和释放,从而改善血管内皮功能。一氧化氮和内皮素 1 是最具代表性的内皮因子。雌二醇被证实对去卵巢大鼠血管有保护作用:一方面在于其抑制血管内皮细胞释放内皮素,从而抑制血管收缩;另一方面在于其间接使一氧化氮的浓度升高,扩张血管,从而抵抗血管内皮破坏、管壁内面血栓形成、管腔狭窄,起到抗 AS 的作用 2。且4211医学综 述 2012 年 4 月 第 18 卷第 8 期 Medical Recapitulate,Apr.2012,Vol.18,No.8其抑制血小板的聚集,减少血栓的形成是通过其促进血管内皮细胞依前列醇的合成,恢复依前列醇/血栓素 A2的平衡实现的。雌激素可呈剂量依赖性地抑制白细胞介素 1 诱导的血管内皮细胞人血管内皮细胞黏附分子 1 的表达,从而减少在炎症状态下血液中细胞与血管内膜的黏附,降低 AS 的发生 3。雌激素可以有效降低 AS 早期内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞分泌的特定趋化因子单核细胞趋化蛋白 1的水平,从而抑制单核细胞趋化蛋白 1 特异性地趋化并激活血液中的单核细胞,使其黏附于血管内皮并浸润到血管内皮下间隙分化为巨噬细胞,防止 AS斑块的形成 4。不对称二甲基精氨酸是一氧化氮合酶的内源性竞争性抑制剂,可与 L-Arg 竞争性结合一氧化氮合 酶的 活性 部 位,从 而 减少 一 氧化 氮 的合成 5;雌激素能降低不对称二甲基精氨酸水平及调解血脂,实现其抗内皮衰老和抗 AS的作用 6。1.2 雌激素对血管平滑肌细胞的作用 雌激素可能通过阻断钙通道、调节神经突触释放肾上腺素和去甲肾上腺素增加依前列醇的合成,改善血管平滑肌的舒缩功能,舒张血管 7。雌激素抑制血管平滑肌细胞收缩的快速作用依赖 Ca2+,而长效作用都依赖翻译水平的蛋白质合成 8。对于 H2O2诱导的应激性衰老,检测衰老相关标志 DcR2,衰老相关 P-半乳糖苷酶(SA-P-Gal)、原癌基因 Ras 及细胞周期负性调控因子 p21WAF1的表达或活性结果证实,雌激素可能通过抑制 Ras 激活和 p21WAF1抵抗血管平滑肌细胞应激性衰老的效应,从而减轻局部炎性反应,抵抗AS 的发展 9。1.3 雌 激素对血 脂的 影响 高 密度 脂蛋白(highdensity lipoprotein,HDL)的主要载脂蛋白 A(apoA)为apoA和 apoA,apoA作为 HDL 受体的配基可单独或协同 HDL-C 产生抗 AS的作用。apoA可通过调节酶的活性、受体活性及信号通路等多途径调控HDL 代谢 及胆 固醇的 逆向 转运,抑 制低 密度 脂蛋(low density lipoprotein,LDL)的氧化,调节炎性反应和内皮功能的保护作用,在对抗 AS 中发挥重要作用。补充雌激素能提高 HDL/LDL 的比率,降低 LP(a)和载脂蛋白。雌激素主要通过抑制肝脂酶使 HDL分解减少,并促进 apoA的合成,增加 HDL的生成,升高HDL水平。同 时,通 过增 加肝 内 LDL 受 体及 加速LDL 清除,并可结合进入 LDL颗粒,阻止 LDL与动脉壁结合,降低 LDL 水平,减轻血管内皮损伤,抑制粥样斑块的形成,减少斑块破裂阻塞所引起的并发症,从而 达 到 抗 AS 的 作 用 10。在 观 察 体 外 培 养 的HepG2 细胞(人肝肿瘤细胞株)apoA基因转录时发现,随雌激素浓度的增加 apoAmRNA 表达呈现先高后低的 趋势,并 指出 非生 理剂 量组10 mol/L时apoA mRNA 表达最高 11。雌激素可以直接降低小鼠血清总胆固醇、LDL-C 水平,抑制血清超氧化物歧化酶活性的下降,从而抑制大鼠 AS 形成 12。1.4 雌激素的抗凝血作用 雌激素可通过刺激平滑肌细胞依前列醇的生物合成抑制血小板聚集,同时使组织纤溶酶原激活物水平升高,而特异性抑制因子抗体水平下降,从而降低血栓性损害的机会和程度。在植物雌激素 玉米赤霉醇与 17-雌二醇对去卵巢大鼠凝血及纤溶活性的影响的比较中发现,内源性雌激素水平下降,凝血活性增高,纤溶活性下降,血液处于高凝状态,易于发生血栓性疾病。若此时补充外源性 17-雌二醇或 玉米赤霉醇,凝血活性均明显降低,同时纤溶活性有所回升,重新建立起凝血-纤溶的动态平衡 13。2 雌激素作用的受体途径及其信号转导2.1 雌激素及其受体 雌激素是一种脂溶性 的皮质激素,主要由卵巢合成分泌。人体内的雌激素由雌二醇、雌酮及代谢产物 雌三醇组成,其中雌二 醇生物效能最强。雌激素的各 种生理效 应是通过 雌激素受体(estrogen receptor,ER)和 ER实 现的。子宫、卵巢、乳腺、中枢神经系统、心血管系统、免疫系统和骨等组织中均有 ER和 ER分布,其中在子宫和 乳 腺 中 ER占 优 势,而 在 心 血 管 系 统 中ER占优势 14。在心血管系统中,ER 主要分布于内皮细胞、血管平骨肌细胞及心肌细胞。它们不仅存在于细胞核和胞质内,还存在于细胞膜表面及线粒体内 15。在 AS 的 发生、发展 过程中,血 管平 滑肌细胞的增殖 和迁移起着关 键性的作 用。对血 管平滑肌细胞和血管内皮细胞中 ER 的研究主要集中在 ER 亚型 ER上,血管平滑肌细胞和血管内皮细胞都存在功能性的 ER,介导雌激素的血管 保护。雌激素通过 ER抑 制平滑肌 的增殖,且 女性 ER水平降低和冠状动脉疾病的发生有关 16。ER在大多数正常妇女冠状动脉的标本中有表达,但在患冠状动脉疾病 妇女的冠状动 脉中表达 很少。与 正常人动脉组织相比较,冠状 AS 斑块内 ER基因编码的甲基化增加 17。甲基化修饰在基因 DNA 转录水平调 控基因的表达,能增加 DNA 双螺旋结 构的稳定性,抑 制 转 录,使 基 因 失 活,ER表 达 减 少。ER 与雌激 素结 合前 一般 与热 休 克蛋 白 结合 在 一起,与雌激素结合后被激 活,导致其三 维结构或 化学性质发生变化,解 离出热休克蛋 白 90,然后,ER再转移 到细胞核内以高亲和 力与靶 DNA 结 合,以二聚体的形式诱发或抑制基本转录机制的装配,从而调控靶基因的转录。5211医学综 述 2012 年 4 月 第 18 卷第 8 期 Medical Recapitulate,Apr.2012,Vol.18,No.82.2 ER 介导的信号转导 ER 产生生理效应的途径有:雌激素通过胞膜进入胞质,与胞质 ER 结合,形成激素-受体复合物,最后与 DNA 片段雌激素反应元件结合,调节基因表达 18-19。雌激素可通过与细胞膜受体结合快速激活雌激素依赖的细胞信号转导系统,发挥迅速的非基因组效应,其信号转导方式是通过 G 蛋白途径实现的 20-21。近年来研究发现,线粒体上存在 ER,雌激素有可能是通过核受体和线粒体里的受 体协调呼吸链 复体物蛋 白质的合成,从而发挥心血管保护与抗衰老作用 22-25。其中,膜受体介导的信号转导又通过一氧化氮信号转导通路、Ca2+信号转导通路和蛋白激酶信号转导通路等途径传递信号。丝裂原活化蛋白激酶信号转导途径是真核生物细胞重要的蛋白激酶信号转导通路,近年来成为研究雌激素信号转导分子机制的热点。雌激素可以通过膜受体激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶,包括细胞外信号调节蛋白激酶(extra-cellular sig-nal-regulated protein kinase,ERK)、p38、c-Jun N-末端激酶等信号转导通路引起细胞增殖、分化以及血管扩张等生物学效应和调节细胞凋亡、癌症发生等生命现象。现已明确了 5 条丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路:ERK1/2、p38、c-Jun N-末端激酶、ERK3/4和 ERK5 亚家族,每个亚家族又包含多个亚型。雌激素对 ERK 主要起促进作用,引起细胞增殖、分化以及血管扩张等生物学效应对 p38 也起促进作用,而在不同的细胞中对 c-Jun N-末端激酶的作用不同。3 雌激素抗 AS的替代研究近年来国外进行的几项大规模临床试验均提示雌激素替代治疗并不能减少已有冠心病绝经后妇女的心血管事件,也不能减慢 AS 进展 26-28。已有研究证实,雌激素使早期心血管事件增加,且雌激素替代疗法增加了早期心血管事件及其他危险事件(如深静脉血栓、脑卒中等)的发生率,因此引起了人们对雌激素替代疗法的争议。针对雌激素替代治疗可能带来的不良反应,寻找更具安全性的雌激素替代疗法成为研究热点。由于植物雌激素及选择性 ER 调节剂在结构和功能上类似于雌激素,并且具有类雌激素或抗雌激素作用的活性,但其不良反应明显低于雌激素,因此目前有更多的研究集中于此两者,中药调节雌激素水平及类雌激素作用对心血管的保护有一定优势。3.1 植物类雌激素研究 植物雌激素是一类天然存在于植物中,与雌激素结构相近的生物活性物质。植物性雌激素主要包括异黄酮、木酚素和香豆素三类。近年来关于植物雌激素治疗 AS 的研究层出不穷。多项 研 究 表 明 大 豆 异 黄 酮 具 有 类 雌 激 素 作用 29-30,能够起到舒张血管,抗氧化,抑制平滑肌增殖,调节血脂(升高 HDL,降低 LDL)的作用。柴胡皂苷 d 被证实在小鼠体内产生弱类雌激素样作用 31。玉米赤霉醇可减少主动脉内膜脂质斑块沉积,改善脂代谢障碍,改善高脂血症,减轻病理变化,这种较强的抗 AS作用与 17雌二醇相似 32。白藜芦醇能有效地清除羟氧基、过氧化物和金属自由基,保护由自由基氧引起的脂质过氧化和 DNA 损伤 33。三羟异黄酮对去卵巢大鼠主动脉血管 ER的表达具有调节作用,且三羟异黄酮可抑制血管平滑肌原癌基因c-fos的表达 34。另外,近年来有研究表明淫羊藿及淫羊藿苷具有雌激素样作用 35。3.2 中药复方对 AS 的研究 加减一阴煎(主要由生地、熟地、白芍、麦冬、黄精、知母、地骨皮、牛膝和炙甘草等组成,具有滋阴补血、活血化瘀的功效)被证实具有拟雌激素作用。水煎液能够减轻新西兰大白兔 AS炎性细胞的浸润和渗出,能够增加血浆中一氧化氮的释放,可以明显降低血浆三酰甘油胆固醇和 LDL白胆固醇的水平,同时对血浆 HDL 胆固醇有升高作用。加减一阴煎药血清能够增加血管平滑肌细胞培养液中一氧化氮和诱导型一氧化氮合酶的含量,抑制血管平滑肌细胞的增殖,以 20%的含药血清作用最明显 36。镇肝熄风汤通过提高去势大鼠雌二醇水平、血清一氧化氮浓度及胸主动脉胞质 ER 水平治疗绝经综合征,同时具有心血管保护作用,为此方治疗绝经综合征及保护心血管提供实验依据 37。补肾法(自拟补肾煎、熟 地、泽泻、菟丝子、枸杞子、葛根、何首乌、仙灵脾等)虽不能直接提高去势兔的血清雌二醇水平,但可提高主动脉壁 ER-的表达,从而起到对去势后 AS 的防治作用。其作用机制有异于激素替代疗法 38。补肾中药(由熟地黄、泽泻、菟丝子、仙灵脾、葛根、何首乌等组成)可提高去势后大鼠主动脉、重体和下丘脑 ER、基因的表达,并提高主动脉和下丘脑组织 ER-配体结合力 39。4 问题与展望现已证实,雌激素对心血管的作用,在不同年龄和性别呈现明显区别,且在雌激素替代疗法的临床研究中雌激素的作用尚与剂型、剂量、给药方式等密切相关。但现有证据并不能完全否定雌激素替代疗法在冠心病预防中的作用,在较年轻的围绝经期女性进行雌性激素治疗仍是一种有效的冠心病预防措施。至于如何制订更为合理的雌激素替代疗法个体化治疗方案,减轻雌激素替代疗法可能的负面影响仍需要更长期和更全面的临床和基础研究。近年来,AS 的免疫-炎症理论成为研究的热点。雌激素的抗 AS作用与其降低炎性因子有关 40。选6211医学综 述 2012 年 4 月 第 18 卷第 8 期 Medical Recapitulate,Apr.2012,Vol.18,No.8择性的 ER激动剂(8-VE2)可减弱 apoE 去卵巢小鼠 AS 的形成,其抑制血管炎症作用是通过降低小鼠血清 IL-1及肿瘤坏死因子 水平实现的 41,为抗AS 提供了思路。也有研究证明脱氢表雄酮能够减轻去卵巢兔 AS 中内皮细胞的炎性反应,且这种作用被证实独立于 ER与 ER途径之外,部分通过抑制核因 子 B 的 活 性 抑 制 由 单 核 细 胞 黏 附 所 引 发的 AS 42。中医药复方制剂对治疗围绝经期女性诸多不适症状有着显著的优势,方中各药物通过配伍常会产生协同、增效的作用。人们也开始关注单味中药及药物的类雌激素作用,但关于中药复方及其单体成分的研究尚需进一步发展。医学界急需有效的类雌激素,以便用于冠心病的临床治疗。雌激素的抗 AS的分子生物学机制的研究,为开发新的植物类雌激素,有效中药复方的配伍提供了理论基础。参考文献 1 Rosano GM,Vitale C,Silvestri A,et al.Homone replacement thera-py and cardioprotection:the end of the tale?J.Ann N Y AcadSci,2003,997:351-357.2 金香 兰,姚兰春,焦润 生.雌 二 醇 对 去卵 巢 大 鼠 心 肌 和 血 管 内皮细 胞功能 的影 响 J.中国医 疗前 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