恶性黑色素瘤.doc

 恶 性 黑 素 瘤

       恶性黑素瘤是一种非常严重的皮肤恶性肿瘤，皮肤恶性肿瘤导致的死亡病例中恶性黑素瘤（Malignant Melanoma，MM）占到90%1。研究证实早期诊断、规范的诊治流程是改善MM预后的关键因素。
疾病概述
恶性黑素瘤危险因素包括肤色、种族、日光照射、局部外伤等。部分恶性黑素瘤起源于色素痣。由于中国人肢端型恶性黑素瘤较为多见，所以对于发生于手脚的色素痣要特别重视，尤其是当原有色素痣有明显变化，直径大于3mm时。年龄越大，发生恶性黑素瘤的可能性就越大，所以中老年人更要重视有变化或位于高危部位的色素痣。对于先天性色素痣，如果面积较大，也要给予足够重视，尤其在中年以后先天性色素痣出现变化时。这里要强调，色素痣不能采用激光、冷冻或化学药品治疗，一方面美观效果不能保证，另一方面会失去及时明确诊断的机会。早期恶性黑素瘤及其它一些皮肤恶性肿瘤很容易与色素痣混淆。如果要去除色素痣，请选择美容切除加病理检查。[1-2]
临床及病理特征
黑素瘤分为原位恶性黑素瘤和侵袭性恶性黑素瘤。早期恶性黑素瘤多为黑色斑片，随着病情加重，斑片可以隆起变大，逐渐形成结节，还可以发生溃疡。部分恶黑呈现皮肤色，又叫作无色素的恶性黑素瘤。
欧美高加索白种人最常见的是浅表扩散型恶性黑素瘤，主要分布于躯干和四肢，从病理上看主要是以水平侵袭为主。中国人肢端型恶性黑素瘤最常见，其中一半病例会累及指趾甲和指趾远端组织，另一半发生于掌跖等部位。肢端型恶性黑素瘤早期多为水平增生侵袭，晚期可以形成结节垂直侵袭。中国人粘膜恶黑的发生率高于白种人，故而还要重视粘膜部位的黑斑。对于头面部反复切除仍复发的“色素痣”，要考虑恶性雀斑样痣的可能[3-4]。
疾病诊断
（一）MM的临床甄别
早期MM 规范诊治后5年生存率能够达到80%以上，所以及早、准确排查出MM皮损临床意义重大。临床甄别MM主要依靠ABCDE鉴别诊断体系2：A（Asymmetry）,皮损不对称; B (Border)，边界不规则；C（Color），颜色不均匀；D（Diameter），直径5mm以上；E（Elivation），扩大或结节状生长，皮损退行性改变。上述指标中，D较为容易客观判断，A、B、C必要时需要借助皮肤镜辅助诊断，E则要通过病史确认。此外，共识认为直径大于20 cm的先天性色素痣恶变率很高；后天获得性色素痣直径大于5mm（甲下黑斑宽于3mm）者要提高警惕，而且发生时患者年龄越大恶变可能性越大；中国患者发生于指远端、趾跖关节处、足跟等部位的较大黑斑需要排查肢端型MM；如果色素痣发生大小、色泽、症状及状态（发生结节或溃疡）的变化，提示有恶变发生的可能。
（二） MM的活检病理检查
MM的诊断必须依据活检病理检查。共识建议如果切除可疑皮损较容易直接闭合，就一定要完整切除皮损送病理诊断，原因在于同一块组织的不同区域，MM侵袭状态不同，甚至有些区域呈良性表现，所以一次环钻取材不一定能够准确诊断MM，更不能全面反映MM的侵袭状态和范围1,2,3,4,5,6,7。当然，由于位置或大小等原因切除可疑皮损直接闭合缺损很困难时，可以采用部分组织抽样病理检查的方式进行诊断，待确诊后再完整切除并行成形修复。当采用抽样活检病理检查方法时，一定要多点取材，诸如在不同颜色区域，在结节、溃疡的区域分别活检。
国外MM诊治指南中对病理报告内容要求很多1，其中必须报告的关键内容有：1，MM病理类型；2，Breslow深度；3，有无溃疡表现。除HE染色外，必要时还需要借助免疫组化协助诊断，例如S100、HMB45和melan-A阳性能够证实肿瘤的黑色细胞来源特性，HMB45提示恶性特征，MIB-1是增殖活跃的标记。
（三） MM诊治的关键指标——Breslow深度
在众多病理报告内容中，非常关键同时也很容易被忽略的是Breslow深度。Breslow深度是指在病理切片中，从表皮颗粒层到肿瘤最下方的距离，通常以毫米作为单位。Breslow深度可用显微镜自带的标尺或图像分析软件进行检测。强调报告Breslow深度的原因是该指标直接决定MM的病理分期、是否需要实施前哨淋巴结活检以及手术范围1,2,3,4,5,6,7。
（四） 淋巴结及远位转移的探查
一旦证实淋巴结受累，无论肿瘤向皮下侵袭的深度如何，病理分期都要被确定为III期以上。如果临床上能够触及肿大的浅表淋巴结，可以据此活检病理诊断。如不能触及，且Breslow深度超过1mm，建议行前哨淋巴结活检1,2。
前哨淋巴结是指MM皮损淋巴引流的第一站淋巴结。前哨淋巴结活检常用技术及步骤为：1，应用淋巴结闪烁成像技术初步确定前哨淋巴结位置；2，手术前于MM皮损处注射同位素标记的胶体或白蛋白等，同时还要注射生物蓝；3，应用便携式γ射线探测器结合生物蓝蓝染的色泽具体定位淋巴结位置；4，切除淋巴结并结扎淋巴管；5,切下的淋巴结一半行常规病理及免疫组化检测，另一半可以实施酪氨酸激酶mRNA检测。最后综合分析是否有淋巴结转移。如果证实前哨淋巴结有肿瘤转移，肿瘤分期则直接划为III期。值得一提的是，迄今国内前哨淋巴结活检所需技术仍不够完备，诸如常用的专利蓝、便携式γ射线探测器还没有正式进入中国市场，所以常以美兰、B超等试剂、技术作为替代。
手足部位的MM淋巴引流方向主要是腋窝和腹股沟或股浅淋巴结，但头面、躯干部位MM的淋巴引流方向较为复杂，甚至可能存在多处前哨淋巴结，探查时需要谨慎小心[5-6]。
（五） MM的病理分期
MM的病理分期与患者预后及治疗方式直接相关，病理分期的依据是TNM（肿瘤、淋巴结、远处转移）分期。目前推荐使用美国癌症中心关于黑素瘤的分期系统，参见表1及表2
表1 TNM分期标准
T分期
厚度，mm（Breslow深度）
溃疡状态/有丝分裂
T0
没有任何原位肿瘤的证据
无
Tis
原位
无
T1
≦1
a：无溃疡及有丝分裂数﹤1/mm2

​
b：溃疡或有丝分裂数≧1/mm2
T2
1.01-2.0
a:无溃疡

​
b:有溃疡
T3
2.01-4.0
a:无溃疡

​
b 有溃疡
T4
﹥4.0
a:无溃疡

​
b:有溃疡
N分期
转移淋巴结的数目
淋巴结转移的负荷
N1
1个
a: 微小转移

​
b:大转移
N2
2-3个
a: 微小转移

​
b:大转移

​
c:卫星转移或运输转移，不伴随淋巴结转移
N3
4个以上淋巴结转移或淋巴结表面粗糙或卫星转移或远位转移
​
M分期
部位
血清乳酸脱氢酶
M1a
远处皮肤、皮下或结节转移灶
正常
M1b
肺转移
正常
M1c
其他任何内脏转移
正常

远端转移
升高
表1 摘自美国癌症中心黑素瘤分期系统
表2 MM的临床及肿瘤分期标准
临床分期
病理分期
​
T
N
M
​
T
N
M
0
Tis
N0
M0
0
Tis
N0
M0
ⅠA
T1a
N0
M0
ⅠA
T1a
N0
M0
ⅠB
T1b
N0
M0
ⅠB
T1b
N0
M0
​
T2a
N0
M0
​
T2a
N0
M0
ⅡA
T2b
N0
M0
ⅡA
T2b
N0
M0
​
T3a
N0
M0
​
T3a
N0
M0
ⅡB
T3b
N0
M0
ⅡB
T3b
N0
M0
​
T4a
N0
M0
​
T4a
N0
M0
ⅡC
T4b
N0
M0
ⅡC
T4b
N0
M0
Ⅲ
Tx
N0
M0
ⅢA
T1-4a
N1a
M0
​
​
​
​
​
T1-4a
N2a
M0
​
​
​
​
ⅢB
T1-4b
N1a
M0
​
​
​
​
​
T1-4b
N2a
M0
​
​
​
​
​
T1-4a
N1b
M0
​
​
​
​
​
T1-4a
N2b
M0
​
​
​
​
​
T1-4a
N2c
M0
​
​
​
​
​
T1-4b
N2c
M0
​
​
​
​
ⅢC
T1-4b
N1b
M0
​
​
​
​
​
T1-4b
N2b
M0
​
​
​
​
​
Tx
N3
M0
IV
Tx
Nx
M1

Tx
Nx
M1
表2摘自美国癌症中心黑素瘤分期系统
手术原则
MM最重要的治疗方法是手术切除皮损，换言之能切除的皮损一定要切除。共识认为一味扩大切除并不能有效提高生存率，目前强调切除范围要依据Breslow深度，最大不超过3cm。切除范围的具体建议详见表3。
表3 黑素瘤切除边缘
肿瘤厚度（Breslow）
切除边缘（cm）
原位
0.5
≤1.0mm
1
1.01-2mm
1-2
2.01-4mm
2
>4mm
2-3
药物治疗共识与进展
治疗MM最常用的药物是大剂量干扰素。过去采用300万至500万单位每周三次的方案，目前该方案已被大剂量干扰素治疗所取代。在中国MM诊治指南中，推荐应用大剂量α-2b干扰素治疗1年（1500wiu/m2d1-5X4w,900 wiu/m2 tiw X48w）,或者1个月（1500wiu/m2d1-5X4w）。该推荐剂量较国外2000wiu/m2略低。
MM的一线化疗药物是达卡巴嗪、替莫唑胺3。达卡巴嗪被认为是晚期黑素瘤药物治疗的“金标准”，目前尚未有其他化疗药物在疗效上超越达卡巴嗪。替莫唑胺是达卡巴嗪的衍生物，在三期试验中发现疗效与达卡巴嗪相似，其优点是可以通过血脑屏障，能有效降低中枢神经系统的复发。
2011年Ipilimumab被美国FDA批准用于MM的治疗，该药物是近30年来首个被确认可以延长晚期MM患者总生存期的药物。它的批准也被认为是免疫靶向治疗的新纪元8。
中国MM病例中BRAFV600变异率接近26%。Ⅰ、Ⅱ期临床试验已证实了Vemurafenib能有效抑制BRAFV600突变，有效率约为60-80%。在一项多中心Ⅲ期随机对照研究中，比较Vemurafenib和达卡巴嗪在BRAFV600变异患者中的疗效，结果Vemurafenib的有效率达到48.4%，而达卡巴嗪只有5.5%存。
伊马替尼（Imatinib，KIT抑制剂）正被研究用于KIT基因突变的晚期黑色素瘤患者。伊马替尼的有效率可达到23.3%，其中11号或13号外显子突变的患者对伊马替尼更为敏感[7-8]。
其他治疗
当病灶无法切除或发生远位脏器转移时，可以考虑实施辅助放疗。然而必须提出的是，多数情况下放疗属于姑息治疗，研究证实放疗对缓解脑转移和骨转移引发的症状效果尤其明显3。
对于肢端难治性MM还可采用美法仑+/-α-TNF肢端灌注（isolated limb perfusion，ILP)或者肢端滴注（isolated limb infusion ，ILI)的姑息疗法。此疗法可以获得高于系统化疗20-50倍的局部药物浓度，同时局部毒性较低.[9]
各期的治疗选择
皮肤科常见早期MM病例，而且以肢端型为主。通常皮肤科医生可以独立开展局部MM皮损扩大切除及缺损的成形修复，腹股沟、腋窝区域前哨淋巴结活检等。如果条件允许，也可以开展淋巴结清扫。术后的药物治疗须由有经验的医生监督实施。
MM病理分期为原位癌至Ia期的病例，单纯扩大切除皮损即可，切除范围依据Breslow深度。
MM病理分期Ib至II期的病例，同样以单纯扩大切除为主要治疗手段，建议术后追加干扰素治疗。
MM病理分期为III期的病例，MM局部扩大切除，还需清扫相应区域淋巴结，术后追加干扰素治疗，必要时实施ILP或ILI治疗。
MM病理分期为IV期的病例，尽可能切除病灶和淋巴结清扫。建议进行基因筛查，针对有基因突变的病例依据突变基因选择不同的有针对性的治疗药物。BRAF V600突变的患者应用Vemurafenib，KIT突变的患者采用伊马替尼。对于无基因变异的患者建议应用Ipilimumab，达卡巴嗪或替莫唑胺治疗。必要时可以辅助放疗缓解转移灶引发的症状[10-11]。