血栓性血小板减少性紫癜临床诊断与治疗.pdf

法10。315 重组的活化因子(rFa)Moscardo等11报道1例剖宫产术后腹腔内出血患者,使用冷冻血浆、纤维蛋白原、血小板输注后仍持续出血,采用rFa静脉内给药后迅速起效,无不良反应,提出rFa除用于治疗血友病外,也可用于与D IC有关严重、顽固出血。316 凝血酶调节蛋白(T M)凝血块结合的活化凝血酶在凝血系统激活过程中起到时间及空间上的弥散作用,而T M则可与凝血酶结合成复合物并激活蛋白C,体外研究及动物模型均显示,重组人凝血酶调节蛋白(rhT M)可显著增加凝血块激活蛋白C,抑制凝血酶活性,在D IC治疗中十分有效。日本进行的临床治疗试验也已取得满意效果。317 抗细胞因子治疗 已有试验证明,I L21受体拮抗剂能阻断败血症D I C患者的凝血及纤溶过程。最近,Pajkrt等12发现具有抗炎作用的I L210可完全阻断受试者凝血与纤溶系统的改变。经过多年不断探索和研究,目前大部分典型的D IC都能为临床医生所识别和诊断,但对早期D IC的诊断仍缺乏足够的认识和及时治疗,建立一套易检测、特异性强的D I C早期诊断指标,是当今医者重点研究的项目之一。D IC治疗首当其冲是治疗原发病,同时根据D IC病理生理进程,D IC的治疗应从抗凝、补充消耗的凝血因子的替代治疗、维持生命体征的支持治疗等方面着手。随着对D IC诊治认识的深入,特别是D IC治疗措施的大规模临床试验开展,将使D IC治疗更为科学化和个体化。参考文献1刘泽霖,贺石林,李家增.血栓性疾病的诊断与治疗M.第2版.北京:人民卫生出版社,2006:135.2 Dalainas I.Pathogenesis,diagnosis,and management of dissemina2ted intravascular coagulation:a literature reviewJ.Eur RevMedPharmacol Sci,2008,12(1):19-31.3 Taylor JR FB,Toh CH,HootsWK,et al.Towards definition,clini2cal and laboratory criteria,and a scoring system for disseminatedintravascular coagulation-on behalf of the Scientific Subcommit2tee on disseminated intravascular coagulation(D I C)of the Interna2tional Societyon Thrombosis and Haemostasis(ISTH)J.ThrombHaemost,2001,86:1327-1230.4 Levi M,Ten CH.Disseminated intravascular coagulation J.NEngl J Med,1999,341:586-592.5 Bernard GR,Vincent JL,Laterre PF,et al.Recombinant humanProtein C worldwide evaluation in severe sepsis(PROWESS)studygroup.Efficacy and safety of recombinant human activated proteinC for severe sepsisJ.N Engl J Med,2001,344:699-709.6 Abraham E,Laterre PF,Garg R,et al.Administration of drotrecog2in Alfa(activated)in early stage severe sepsis(address)studygroup.Drotrecogin alfa(activated)for adultswith severe sepsis anda low risk of deathJ.N Engl J Med,2005,353:1332-1341.7 Kessler CM,Tang Z,Jacobs HM,et al.The suprapharmacologicaldosing of antithrombin concentrate for Staphylococcus aureus in2duced disseminated intravascular coagulation in guinea pigs:sub2stantial reduction in mortality and morbidityJ.Blood,1997,89:4393-4401.8 Elsayyed YA,Nakagawa K,Kamikubo YI,et al.Effectsof recombi2nant human tissue factor pathway inhibitor on thrombus formationand its in vivo distribution in a rat D I C model J.Am J ClinPathol,1996,106:574-583.9 Abraham E,Reinhart K,Opal S,et al.Optimist Trial Study Group.Efficacy and safety of tifacogin(recombinant tissue factor pathwayinhibitor)in severe sepsis:a randomized controlled trial J.JA2MA,2003,290:238-247.10 Fujita M,Izutani W,Komurasaki Y.Effect of urinary protein Cinhibitor on lipopolysaccharide2induced disseminated intravascu2lar coagulation in ratsJ.Thromb Haemost,2000,84(1):54-58.11 Moscardo F,Perez F,De La RJ,et al.Successful treatment of se2vere intra2abdominal bleeding associated with disseminated intra2vascular coagulation using recombinant activated factorJ.BrJ Haematol,2001,114(1):174-176.12 PajkrtD,Van Der PT,LeviM,et al.Interleukin210 inhibits acti2vation of coagulation and fibrinolysis during human endotoxmiaJ.Blood,1997,89:2701-2705.2008-07-10收稿 本文编辑:刘 瑾作者单位:中南大学湘雅二医院血液科,长沙410011电子信箱:文章编号:1005-2194(2008)10-0823-04血栓性血小板减少性紫癜临床诊断与治疗张广森中图分类号:R5 文献标志码:A张广森,男,教授,一级主任医师,博士生导师。现任中南大学湘雅二医院血液科主任,第十届湖南省政协委员,湖南省血液病学专业委员会副主任委员。曾两次留学美国,从事抗凝血酶蛋白的基因克隆及蛋白功能和白血病细胞生长调控的信号转导机制研究。在国内外重要学术期刊发表论文170余篇,其中SCI收录20余篇;参编或主编学术专著20部;获3282008年10月第28卷第10期 中国实用内科杂志中华医学科技三等奖1项,湖南省科技进步一等奖1项,二等奖1项。获国家自然科学基金、卫生部行业公益项目、美国CMB基金、湖南省自然科学基金科研资助11项。关键词:紫癜,血栓性血小板减少性Keywords:purpura,thrombotic thrombocytopenic血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是一种以微血管病性溶血性贫血和血小板减少为主要特征,常伴有神经精神症状,肾脏损害,发热等症状和体征的血栓性微血管病。由于该病发病率相对较低,临床表现和实验室检查缺乏特异性,加之TTP典型“五联征”(血小板减少、微血管病溶血性贫血、发热、神经精神症状、肾功能损害)仅见于少数患者(40%),故对血液科临床医生而言,TTP仍是较难诊断的一种疾病。1TTP病理生理机制TTP早期血管损伤主要是血小板血栓形成,缺乏血管周围炎症和其他血管疾病的证据,其微血管阻塞可累及绝大部分器官,包括脑、肾脏、心脏、脾脏、肺、眼、胰腺等,TTP组织病理学和临床症侯群特点、器官缺血和血小板减少系由于直接的不可逆性微血管内血小板黏附和聚集所致,TTP血栓免疫组织化学研究揭示,血栓富含血管性血友病因子(VWF),很少纤维蛋白原或纤维蛋白成分,说明VWF参与了TTP微血管内血小板黏附、聚集等过度活化的病理生理过程1。早先对TTP的治疗反应(包括最初报道的输血可使个别病例缓解及以后的血浆治疗TTP的显著疗效)提供了一种解释TTP发病机制的线索:推测患者血浆中存在某种“血浆蛋白”缺陷或“循环毒性因子”。1982年,有学者发现在一些慢性,复发性TTP患者血浆中存在一种超大分子质量VWF多聚体(ULVWF),该物质可导致“失控”的血小板聚集,血栓形成和缺血;而ULVWF之所以持续存在,据推测系患者血浆中缺乏一种能降解或减少VWF分子大小的蛋白酶2。1996年,2个独立研究组同时报道了他们的研究发现:在绝大部分TTP患者血浆中缺乏一种金属蛋白酶,该蛋白酶能够特异性裂解VWF亚单位肽键,使VWF分子质量变小。先天性TTP患者血浆存在该蛋白酶的持续缺乏;而成人获得性TTP患者通常由于自身抗体(IgG)抑制了蛋白酶活性所致3-4。随后的深入研究获得了纯化的蛋白酶和部分氨基酸序列,相对独立的基因也被克隆,显示该蛋白酶属于金属蛋白酶的ADAMTS家族。这种VWF裂解酶被命名为ADAMTS13。2TTP临床特点对TTP临床特点描述的经典“五联征”即微血管病性溶血性贫血,血小板数量减少,神经系统症状,肾功能异常和发热,实质上同时存在“五联征”的TTP仅占40%或更少;而具有“三联征”(即血小板减少,溶血性贫血,神经系统症状)的TTP占74%;临床上TTP患者最突出和常见的主诉是神经系统症状和出血。神经系统症状主要包括头痛,颅神经瘫痪,发音困难,失语,轻瘫,意识模糊,反应迟钝或痴呆,昏迷甚至癫痫样发作。神经系统受累常呈多灶性和一过性,但容易复发。笔者新近诊断的2例TTP患者,神经系统突出表现为嗜睡和表情淡漠,此种改变显然难以用“贫血”解释,因此,对溶血性贫血伴血小板减少患者,尤其是Coombs试验阴性者,当患者出现明显嗜睡或上述神经系统表现的任一症状,应警惕TTP可能性。此时,血涂片寻找破碎红细胞是一种简单易行而具有诊断意义的实验室检查方法。笔者曾尝试对1例TTP患者行眼底血管荧光素造影,结果不仅直观地显示了视网膜血管出血所致的荧光素渗出,而且还显示了眼底微血管血栓堵塞所致的“血管串珠样”形态改变及荧光素对血管显影的“充盈”缺损,而与眼底微血管血栓和出血相对应的临床表现为患者出现短暂性视力障碍5。小部分TTP病例表现为发烧和(或)肾功能异常。肾功能异常包括蛋白尿、血尿和氮质血症。微血栓所致的冠状动脉缺血(传导异常)和腹部血管缺血(腹痛)亦可发生。心脏微血管阻塞可引起窦房结、房室结或束支传导途径缺血,可致猝死。腹部表现有时酷似胰腺炎;约5%10%的TTP患者以腹部表现作为首发症状。3TTP常见实验室检查特点TTP常见的实验室检查异常包括:(1)血小板计数减少,在急性发作期常小于20109/L,甚至小于10109/L。(2)溶血性贫血相关实验室指标改变,溶血主要为血管内溶血,表现为血清乳酸脱氢酶(LDH)显著增高(400 U);间接胆红素浓度增高;结合珠蛋白浓度降低,可有血红蛋白尿和含铁血黄素尿;血红蛋白常低于100 g/L。(3)外周血涂片出现碎裂红细胞,碎裂红细胞的产生系由于红细胞以高流速通过含血小板聚集物的微血管所致,至于碎裂红细胞比例各医院报道不一致。国外有学者认为在放大1000倍的显微镜(油镜)下,外周血涂片碎裂红细胞大于1%即可;国内文献以碎裂红细胞大于2%为诊断依据之一;我们对3例TTP患者外周血涂片进行油镜下计数,每例计数5000个成熟红细胞及其中所含的碎裂红细胞,结果为2132%5-6。碎裂红细胞形态各异,有些酷似一个“苹果”被咬了“一大口”;有些呈不规则的三角形或盔形等。(4)凝血机制检查通常正常。4TTP类型一些临床疾病状态可以引起或合并TTP,约2/3病例属于获得性特发性TTP,这类患者经过及时治疗后,无复发倾向。约1/3成人TTP病例容易复发,尤其在初次发作后第1年内。家族性TTP较少见,该类TTP发病年龄偏小(婴幼儿或儿童),频繁发作,间歇期约34周,故也称之为“慢性复发性TTP”。近年来,由于抗血小板药物应用日趋普遍,包括结构类似的血小板功能拮抗剂,如抵克立得428Chinese Journal of Practical InternalMedicineOct.2008 Vol.28 No.10(ticlopidine)和氯比格雷(clopidogrel),已发现小部分接受该类药物治疗的患者可发生TTP。这两种药物由于抑制血小板膜二磷酸腺苷(ADP)受体,常被用于控制动脉内血小板血栓形成。其他一些药物包括丝裂霉素C、奎宁、环孢素A、他克莫司(FK506)、联合化疗、吉西他滨、全身放射治疗等,亦可引起血栓性微血管病,这类疾病在临床表现上更类似于溶血性尿毒症综合征。骨髓或造血干细胞移植亦可并发血栓性微血管病。也有实体器官移植患者(包括肾、肝、心、肺移植)移植后发生TTP的报道。此外,人类免疫缺陷病毒(H I V21)感染者也可发展为TTP。5TTP鉴别诊断血小板减少,溶血性贫血,外周血出现碎裂红细胞亦可见于溶血性尿毒症综合征(HUS),弥散性血管内凝血(D I C),先兆子痫或子痫,以及HELLP综合征(子痫相关性溶血、肝酶增高、低血小板计数),Evans综合征等,易与TTP混淆,但上述疾病有各自特点可资鉴别。511HUS及其相关性微血管病 该病与TTP联系密切,由于临床上鉴别诊断困难,有些作者将TTP和HUS归于一组疾病,统称为TTP/HUS综合征。但近年来,人们仍习惯于将二者分开。HUS可被看作为“局限化”的TTP。该病微血管病改变主要累及肾脏,临床上以微血管病性“溶血性贫血、血小板减少、肾功能损害”三联征为主要表现。肾功能损害较为突出,常需要透析治疗。该病好发于儿童,起病前常有出血性结肠炎病史,由大肠杆菌O157:H7感染或Shigella菌株感染所致。一般而言,HUS患者血浆AD2AMTS13活性正常或接近正常,而TTP血浆ADAMTS13活性显著降低或缺乏。由于这一特点,HUS患者对血浆置换治疗效果非常有限。然而与TTP相比,HUS可出现自发缓解,复发少见。512D IC 该病由于可并发微血管病性溶血,血小板减少和碎裂红细胞而与TTP相混淆。但D I C患者通常有明显的病因启动因素,如感染、大量失血、产科意外、播散性肿瘤等。临床上出血症状更为突出,凝血机制异常(包括部分凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间异常,D2 二聚体增加,纤维蛋白原浓度降低等)为D IC诊断所必需,而TTP通常凝血机制正常。更重要的是TTP患者血浆ADAMTS13活性缺乏或明显减少,而D I C则无此异常。513HELLP综合征 妊娠妇女,子痫或溶血、肝酶增高和血小板计数减低构成“HELLP”综合征。该综合征许多临床表现与TTP重叠,诊断时易混淆。但HELLP综合征患者当产科诱发因素被控制,一般恢复较快,预后较TTP乐观。实验检查,HELLP综合征患者ADAMTS13活性常正常,而TTP则显著降低或缺乏。6TTP治疗在引进血浆置换和血浆输注治疗TTP以前,大于80%TTP患者在3个月内可致命。10%TTP患者存活期不超过1年。血浆置换或输注常规用于TTP治疗后,该病的治疗成功率大大提高,可使80%90%获得性TTP患者病情缓解或治愈。血浆置换治疗TTP机制主要有:(1)移除超大分子质量VWF,血小板活化因子或循环免疫复合物;(2)补充血浆ADAMTS13。611 血浆置换和血浆输入 一旦TTP诊断成立,立即予以新 鲜 冷 冻 血 浆(FFP)输 入,国 外 推 荐 剂 量 为30 mL/(kgd),然后过渡到血浆置换,血浆置换量为34 L/d,可用FFP或冷沉淀物,血浆置换可持续到疾病完全缓解(血小板计数恢复正常,血清LDH恢复正常,神经系统症状消失,Hb浓度增加)后再维持3 d。一般而言,血浆置换治疗效果明显,数小时内即可使患者神经系统症状缓解或消失。实验室指标(LDH、血小板计数、间接胆红素等)明显改善。在无血浆置换设备或条件的单位,大剂量血浆输注也可获得较好疗效。就笔者经验及国内目前的血浆供应状况,我们对TTP单次血浆置换量为2 L/d,也可获得满意疗效。一般而言,进行35次血浆置换可显著控制TTP症状或获得完全缓解,但有时需更长时间,我们进行血浆置换治疗TTP最多的置换次数为11次,最终患者痊愈。612 糖皮质激素和抗血小板药物应用 可用甲基泼尼松龙(200 mg/d)或地塞米松(1015 mg/d)静脉注射35 d,然后过渡到口服泼尼松1 mg/(kgd),达到完全缓解,逐渐减量至停药。抗血小板药物可用潘生丁25 mg,每日3次。阿司匹林治疗TTP可加重出血,目前并不主张。有关激素和抗血小板药物用于TTP的确切疗效,仍未肯定,临床上仍习惯于和血浆置换或输注同时应用。613 红细胞和血小板输注 贫血症状严重,Hb 60 g/L可输注浓缩红细胞。血小板输注应尽量避免,因可加重神经系统症状或使肾功能恶化。血小板输注仅在出现危及生命的大出血(颅内出血或胃肠大出血)状态下考虑使用。614TTP治疗的其他尝试 难治性或复发性TTP或对血浆置换治疗效果不好的TTP,也有用长春新碱,环孢素A,静脉内注射球蛋白,前列腺环素(prostacyclin),甚至脾切除。疗效尚无大样本资料证实。新近也有用抗CD20单抗治疗难治性TTP的报道。德国Johannes Gutenbery大学医学院报道用美罗华每周375 mg/m2,连续应用4周,治疗4例复发性TTP,结果显示3例完全缓解,1例部分缓解。但确切疗效及缓解持续时间仍需更多病例支持和证明。参考文献1 Asada Y,Sumiyoshi A,Hayashi T,et al.I mmunochemistry of vas2cular lesions in thrombotic thrombocytopenic purpura,with specialreference to factorVrelated antigenJ.ThromsRes,1985,38:469-479.2 Moake JL,Rudy CK,Troll JH,et al.Unusually large plas ma factor:vonW illebrand factormultimers in chronic relapsing thrombot2ic thrombocytopenic purpura J.N Engl J Med,1982,307:1432-1435.5282008年10月第28卷第10期 中国实用内科杂志3 FurlanM,RoblesR,L?mieB.Partialpurification and characteriza2tion of a protease from human plasma cleaving vonW illebrand fac2tor to fragments produced by in vivo proteolysisJ.Blood,1996,87:4223-4234.4 Tsai HM.Physiologic cleavage of vonW illebrand factor by a plas2ma protease is dependenton its confor mation and requires calcium2ionJ.Blood,1996,87(10):4235-4244.5邓明扬,张广森,李斌,等.血栓性血小板减少性紫癜患者血管内皮细胞标志物和溶血参数的动态分析及其临床意义J.中华血液学杂志,2005,26(3):163-166.6 邓明扬,张广森.血栓性血小板减少性紫癜7例临床分析J.中南大学学报(医学版),2004,29(1):112-113.2008-05-15收稿 本文编辑:刘 瑾作者单位:山西医科大学第二医院血液科,太原030001电子信箱:文章编号:1005-2194(2008)10-0826-03获得性血友病诊断及治疗杨林花中图分类号:R5 文献标志码:A杨林花,女,主任医师,教授,博士生导师。现任中华医学会血液专业委员会委员,中国医师协会血液科医师分会委员,中华医学会山西分会血液专业委员会主任委员,山西省医师协会血液医师分会会长。全国造血干细胞应用研究及止血血栓研究组成员,中华内科杂志 中华血液学杂志 等多家杂志编委。获得省级科技进步一、二等奖10项,目前承担国家公益性事业专项基金和省级科研项目5项,在各级杂志发表论文90余篇,SCI收录8篇,编写著作8部。主要从事止血与血栓及恶性血液病的诊断和治疗。关键词:血友病;获得性血友病Keywords:hemophilia;acquired hemophilia获得性血友病(acquired hemophilia,AH)指非血友病患者自发地或在不同诱因作用下,产生抗凝血因子活性抗体而引起的一种凝血缺陷性疾病。其发病突然,出血严重,如不及时诊治,常可危及生命。最常见的为凝血因子(F)抗体,凝血因子(F)抗体偶见报道。1 流行病学AH年发病率为1/100万 4/100万,遍及世界各地,男女均可发病。患者可见于任何年龄,儿童罕见,典型病例多见于中年或中年以上者,发病年龄中位数64岁(893岁)。2 病因AH病因不清。调查显示,能鉴别出有基础疾病者约40%,大多数无病因可究。Rizza等1调查240例AH患者病因中比例较高的为恶性肿瘤24例(10%),风湿性疾病16例(7%),产后11例(3%)。Delgado等2报道234例AH患者病因中恶性肿瘤43例(18%)、产后34例(15%)、自身免疫病22例(9%)、其他原因或原因不明者135例(58%)。AH患者F 抑制物大多为 型自身抗体。抗体抑制FC不呈剂量依赖性,在高滴度时亦不能完全灭活FC,故在AH患者尽管有时检测F 抗体滴度非常高,但体内仍有残留的FC(约2%10%),即使再增加外源性F,也难以使抗体饱和。F 抗体主要结合于F 重链的A2区域和轻链的C2区域,通过与C2区域特异的氨基酸序列结合,阻断F磷脂反应区域,从而达到抑制FC的目的。211 自身免疫性疾病 AH可以发生于各种自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、干燥综合征、皮肌炎,以及器官特异性自身免疫病如重症肌无力、多发性硬化和Graves病、自身免疫性溶血性贫血等。发生于SLE的AH患者自身抗体滴度通常较高,不经治疗或单用皮质激素(如泼尼松)抗体滴度难以下降,大多数需要联合环磷酰胺消除抗体。T辅助淋巴细胞功能亢进促使淋巴细胞高度活化,从而产生多种自身抗体包括F 抗体,可能是自身免疫性疾病发生AH的机制之一。212 产后相关性AH 妊娠引起体内免疫功能紊乱,可能是产后AH发生的重要原因。出血症状多发生于产后3个月内,少数出现于产后612个月。大多数患者体内自身抗体滴度低,可自行消失,再次妊娠不会出现,故大部分产后相关性AH患者能获得自发缓解和痊愈。严重出血病例病死率可高达4%22%。出血部位因人而异,且与从分娩到抗体出现的时间间隔有关。产后数天出现抗体者,以阴道出血为主要临床表现;抗体出现较晚者,以淤斑和软组织出血为主。产后女性出现F 抗体的原因可能与妊娠导致机体免疫状态发生改变有关。来自胚胎的F通过胎盘进人母体,作为外来抗原激活母体产生F 抗体。213 恶性肿瘤 Sails等3回顾性分析41例伴恶性肿瘤的AH患者,25例为实体瘤(占61%),其中前列腺癌6例,肺癌5例,其余为乳腺癌、结肠癌等,组织病理多为腺癌;造628Chinese Journal of Practical InternalMedicineOct.2008 Vol.28 No.10