药物性咳嗽.pdf

咳嗽是一种常见的临床症状。引起咳嗽的原因包括原发于上下呼吸道的疾病，如常见的感冒、咽喉炎、鼻窦炎、鼻后滴漏综合征、急性支气管炎、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张等等，其他系统疾病如心力衰竭、胃食管反流性疾病等也可以引起咳嗽，此外可能发生的原因还包括了药物引起的药源性咳嗽。目前已经发现有 1 0 0种以上药物可以引起肺部损伤，如药物性肺炎、药物性哮喘、药物性肺水肿、药物性肺间质病变、药物性呼吸衰竭等，大部分的药物性肺损伤都会伴有咳嗽的发生。本文主要介绍药源性咳嗽的发病机制及引起药源性咳嗽的药物种类，并重点讨论血管紧张素转换酶抑制剂（A C E I）、胺碘酮、博来霉素、呋喃妥因等药所致咳嗽的特点。1药源性咳嗽的发病机制引起药源性咳嗽的可能机制主要包括以下 3个方面：药物在肺组织的高浓度摄取和活性代谢产物在肺部聚积导致的肺局部毒性反应；药物在肺部的急、慢性过敏反应。药物引起炎性介质在肺部蓄积导致的咳嗽。毒性反应和过敏反应常同时存在于一种药物的发病机制中，引起肺炎、肺间质病变、肺水肿等肺损害。1.1药物的毒性反应即药物或其代谢产物在血管内皮和肺泡上皮沉着，引起弥漫性损害；或与致敏淋巴细胞反应，引起各种细胞因子和炎性介质释放，产生肺组织损害。肺泡受损伤的同时，细胞外基质反复破坏、修复、重建和沉积，成纤维细胞、内皮细胞增殖，导致肺组织结构的改变。临床早期表现为间质性肺炎的特点，晚期常发生肺间质纤维化。这种类型的肺损害常与患者长期使用该药物有关，如使用呋喃妥因治疗超过 6个月，肺中毒的可能性明显增大；或与使用药物的总剂量过大有关，如博来霉素总剂量超过 4 5 0 m g 时，肺损伤的发生率 1 3%，剂量超过 5 5 0 m g 时、发生率可达 1 7%。1.2药物的过敏反应这多与患者的过敏体质有关，主要为 I I I 型和 I V型变态反应。即药物或其代谢产物与作为载体的蛋白结合，形成半抗原-载体复合物，激活肺泡巨噬细胞，急性期表现为肉牙肿性间质肺炎，累及细支气管，慢性期表现为弥漫性肺间质纤维化，可发展为肺气肿和蜂窝肺。病变部位主要为嗜酸粒细胞浸润。这种类型的肺损害个体差异大，常与药理作用、药物用量及用药时间无关，可发生于用药后数小时，大多发生在 7 1 0 d。这类药物包括青霉素类、红霉素类、呋喃妥因等抗菌药及甲氨蝶呤、氯丙嗪等药。1.3药物引起的炎性介质在肺部蓄积如 A C E I 可促使激肽类蓄积而引起咳嗽。2引起咳嗽的主要药物引起咳嗽的药物较多，主要有以下 1 3 类：（1）血管紧张素转换酶抑制剂。（2）抗心律失常药，如胺碘酮、普鲁卡因酰胺、丙吡胺等。（3）降压利尿剂，如氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、美加明、三氯噻嗪等。（4）受体阻断剂，如普萘洛尔。（5）抗菌药，如呋喃妥因、磺胺类、青霉素、红霉素类、对氨基水杨酸、四环素类、喹诺酮类、利福平、异烟肼、吡喹酮等。（6）抗肿瘤药及免疫抑制剂，如细胞毒药（博来霉素、丝裂霉素、新制癌菌素）、烷化剂（马利兰、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、卡氮芥、洛莫司汀、甲基洛莫司汀）、长春花碱、抗代谢类药（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、硫唑嘌呤）。（7）抗凝血药，如肝素、华法林等。（8）麻醉药，如利多卡因、芬太尼等。（9）金制剂。（1 0）抗癫痫药，如卡马西平。（1 1）抗过敏药，如色甘酸钠。（1 2）抗精神失常药，如氯丙嗪、氟哌啶醇、阿米替林等。（1 3）中药制剂，如万年青、乌龙散等。3 A C E I引起的咳嗽A C E I 目前有 2 0 余种，广泛用于临床。在抗高血压药物的使用中，A C E I 约占 3 0%。A C E I 诱发咳嗽的概率为 1%4 6%，一般报道在 3 0%左右，占慢性咳嗽病因的 1%3%，停药后可缓解。服用不同类型的 A C E I，发生咳嗽的概率也不相同。目前，在国内常用的 A C E I 有卡托普利（c a p t o p r i l）、依那普利（e n a l a p r i l）、贝那普利（b e n a z e p r i l）、福辛普利（f o s i n o p r i l）、赖诺普利（l i s i n o p r i l）、喹那普利(q u i n a p r i l）、西拉普利（c i l a z a p r i l）、培哚普利（p e r i n d o p r i l）、咪达普利（i m i d a p r i l）、雷米普利（r a m i p r i l）等。专题讲座 药源性咳嗽D r u g-i n d u c e dc o u g h叶阮健何权瀛(北京大学人民医院呼吸科，北京 1 0 0 0 4 4)中图分类号:R 5 6 2.1文献标识码:A文章编号:1 0 0 8-5 7 3 4(2 0 0 6)2-0 1 2 7-0 3药物不良反应杂志2 0 0 6年4月第8卷第2期A D R J,A p r i l 2 0 0 6,V o l.8,N o.21 2 7-药物不良反应杂志2006年4月第8卷第2期A D R J,A p r i l 2 0 0 6,V o l.8,N o.23.1引发咳嗽的可能机制3.1.1 激肽类A C E是参与激肽类物质分解代谢的主要酶类，受 A C E I 抑制后，可导致缓激肽、速激肽等激肽类物质的蓄积。缓激肽参与多种生理过程，其中包括诱导支气管平滑肌收缩。缓激肽的蓄积可能通过以下途径引起咳嗽。直接作用于咳嗽反射的传入神经，通过轴突反射机制使 C纤维末梢兴奋、释放速激肽而引起咳嗽。可能间接刺激磷脂酶A2，激活花生四烯酸通路，使前列腺素类化合物合成增加，前列腺素 E2可以刺激肺部的无髓鞘感觉 C纤维诱发咳嗽。速激肽通过刺激 C纤维引起咳嗽。3.1.2 血栓素 A2血栓素 A2与前列腺素 I2之间的失平衡可能与 A C E I 诱发的咳嗽有关。血栓素是花生四烯酸的代谢产物之一，是一种血管收缩剂和血小板聚集剂。文献显示抗血小板聚集药吡考他胺（p i c o t a m i d e）可以有效抑制 A C E I引起的咳嗽，这是由于吡考他胺能抑制血栓素的合成，并拮抗血栓素/前列腺素 H受体，它对咳嗽的有效抑制提示血栓素可能对缓激肽、前列腺素 E、P物质等诱导的咳嗽产生放大作用。3.1.3 一氧化氮有研究认为 A C E I 扩张血管的作用是通过诱导一氧化氮合酶而促使一氧化氮生成增加实现的。一氧化氮除了具有扩张血管的作用外，还对支气管上皮细胞有炎症刺激作用，可对这些细胞产生病理性破坏，在支气管哮喘和其他呼吸道疾病的发生发展中发挥作用。由此推测A C E I 引起的咳嗽可能与支气管上皮细胞中一氧化氮生成增加有关。一氧化氮经过一氧化氮合酶催化生成，而后者的活性与体内铁离子浓度相关，补充铁离子可以减少一氧化氮的合成，并减轻一氧化氮对上皮细胞的破坏作用。3.1.4 遗传易感性由于并非所有服用 A C E I 的患者都会出现咳嗽，所以可能存在遗传易感性对药物的代谢影响。目前被研究的有关 A C E I 诱发咳嗽的基因主要包括以下几种：A C E基因：研究认为 A C E基因（I/D，插入/缺失）多态性与 A C E I 引起的咳嗽有关。含 A C E基因 I I 型和 I 型等位基因的患者服用 A C E I 后，易引起咳嗽。缓激肽 2受体基因：研究发现启动子区 C/T的突变与 A C E I 导致的咳嗽有关，在咳嗽组中 T T基因型的分布频率和 T等位基因分布频率明显高于不咳嗽组，特别是女性患者。肥大细胞糜蛋白酶基因：研究发现肥大细胞糜蛋白酶中的 B s t X I基因多态性与湿疹有关，而皮疹是 A C E I 的另一种不良反应，故怀疑肥大细胞糜蛋白酶的基因多态性也可能参与了A C E I 引起的咳嗽。3.2临床表现A C E I 所致咳嗽的主要临床表现为阵发性干咳，或伴有少许白痰的咳嗽，最早可出现在服药后 1 d，但多出现在服药后 1周左右，伴有咽部发干，或胸骨上切迹后的痒感，多在夜间或平卧位时加重，影响睡眠，部分患者接触下颈的侧面或前面时咳嗽加重。气哽和呕吐是咳嗽时最多的伴随症状，此外，由于剧烈咳嗽，还会出现尿失禁。咳嗽的发生较隐袭，大部分患者回忆咳嗽发生在服药之后，也有少部分患者的咳嗽是发生在一次上呼吸道感染后，其他症状消失了而咳嗽持续存在。女性和不吸烟者服用 A C E I 后更容易引起咳嗽。临床查体、X线胸片和肺功能检查时多无异常发现。R e i s i n 将 A C E I 引起持续咳嗽超过 2 个月的，分为 5 种类型：停药后咳嗽消失者；未停药而咳嗽持续存在；未停药，也未进行咳嗽治疗，咳嗽在 2 8 个月后自然缓解；咳嗽为间断发作；继续用药，咳嗽明显减轻，但未消失。我们曾检测了高血压病患者服 A C E I 后血清 A C E水平，发现与不咳嗽的患者相比，咳嗽患者血清 A C E水平明显降低，为（3.7 6 4.4 4）U/L。在停药后 1 4 d，咳嗽会消失或减轻，但也有个别人在停药后 4 周咳嗽才消失。3.3治疗措施A C E I 引起的咳嗽在停药后咳嗽可逐渐减轻，一般 4 周内可恢复正常，不需要药物治疗。如果咳嗽症状较严重，口服吲朵美辛（消炎痛）、舒林酸（s u l i n d a c）、吡考他胺、硫酸亚铁、氨茶碱或吸入糖皮质激素、色甘酸钠都可以明显减轻症状。在不停 A C E I 的情况下加用异丙嗪 1 2.5 2 5m g/d，也可缓解咳嗽。4胺碘酮引起的咳嗽胺碘酮用于抗心律失常已有 3 0 余年，近 1 0 余年来在抗心律失常治疗中的地位逐渐确立，约占抗心律失常药物处方的 1/3。胺碘酮引起肺毒性的发生率为 4%6%，随着患者年龄增大、用药量增大或疗程延长，肺毒性的发生率增高。4.1引发肺毒性的可能机制4.1.1药物的直接毒性作用胺碘酮与溶酶体内脂质结合，抑制了磷脂的正常降解，导致磷脂在溶酶体内堆积。4.1.2免疫机制胺碘酮也可通过患者的自身免疫机制引起肺损伤。4.2临床表现胺碘酮所致的肺毒性多为肺间质病变，典型的变化为肺泡炎和肺间质纤维化，也有少数表现为细支气管炎。最早期的表现是剧烈的干咳，随着病情进展可出现发热、乏力、体重下降、胸痛、呼吸困难、呼吸衰竭甚至死亡。大多数患者在病变部位可闻及高调爆裂音，偶有胸膜摩擦音。X线胸片早期表现为局部或弥漫性的浸润，以后逐渐出现肺纹理增重甚至网格样改变。胸部 C T有助于发现胺碘酮肺毒性的早期肺间质增厚。肺功能显示一氧化碳弥散功能下1 2 8-药物不良反应杂志2006年4月第8卷第2期A D R J,A p r i l 2 0 0 6,V o l.8,N o.2降，血气分析可以出现低氧血症。当出现以下情况时应怀疑为胺碘酮的肺毒性：有长期服用胺碘酮病史，剂量大。出现干咳、呼吸困难。X线胸片出现新的肺浸润而不能用其他原因解释。停药后症状减轻，X线胸片表现好转。4.3治疗措施发现胺碘酮引起的肺毒性后，轻度者可以减少剂量，并监控肺部情况，重度者须立即停药。症状明显者，或需要持续使用胺碘酮的患者，可以联合口服糖皮质激素来缓解不良反应。症状轻微者不需要激素治疗。目前临床主张使用小剂量维持，以降低肺毒性的发生率。5博来霉素引起的咳嗽博来霉素是化疗药物中较易引发肺损伤的药物之一，肺损伤也是博来霉素最严重的不良反应，发生率为 2%4 0%，死亡率为 1%2%。5.1引发肺毒性的可能机制主要有以下 3 种：产生活性氧代谢产物，直接损伤肺组织。白细胞大量浸润，蛋白酶释放增多。纤维母细胞增生，胶原蛋白合成增加导致肺纤维化。5.2临床表现临床主要表现为干咳、呼吸困难，常伴有发热，肺功能失常；病理主要表现为局灶或弥慢性间质性肺炎和肺纤维化。发生不良反应的易感因素包括肾功能不全、年龄超过 7 0 岁、合并放射治疗及吸入高剂量的氧气。博来霉素引起的肺毒性常在停药数周、数月甚至数年后出现，可以结合病史、用药情况、临床表现及 X线胸片作出初步诊断，确诊需经肺组织病理学检查，即表现为弥漫性细胞损害、间质性肺炎和间质性纤维化、血管内皮细胞和肺泡上皮细胞出现异常。5.3治疗措施博来霉素引起的肺损害不可逆，所以应严格控制用药剂量、疗程，并监测血药浓度。发生肺损害后须立即停药，可以静脉应用糖皮质激素抑制纤维母细胞的活性，减少渗出，同时给予低流量吸氧，缓解呼吸困难的症状。6呋喃妥因引起的咳嗽由于呋喃妥因对大多数革兰阳性和阴性菌有杀伤和抑制作用，常用于治疗尿路感染，故呋喃妥因引起的肺部损害不容忽视。在呋喃妥因的不良反应中肺毒性占 2 5%4 9%，发生肺毒性的男女比例为 1:7，老年人更易出现症状。临床主要表现为急性肺炎损伤，考虑为过敏机制引起。一般症状为咳嗽和呼吸困难，此外也可出现胸痛、乏力，肺部可闻及湿啰音。急性呋喃妥因性肺炎可以在服药 1 个月内出现，常伴有嗜酸粒细胞增多，而慢性发作多在用药 6个月以上出现，最长可以发生在用药后 1 6年，症状较轻微。X线胸片的表现为间质性肺炎和肺间质纤维化。在使用呋喃妥因治疗超过 6 个月时应该考虑肺中毒的可能。治疗措施为停药，可以口服糖皮质激素和抗组胺类药物来缓解症状。7其他药物引发的咳嗽对氨基水杨酸也可以引起咳嗽。其肺部不良反应主要表现为过敏性肺炎，多发生在用药后 3 4 周后，刺激性咳嗽明显，可伴有发热、流涕、流泪、喘息，血嗜酸粒细胞增多、淋巴结肿大，X线胸片表现为肺泡炎和胸腔积液。停药后症状可缓解，根据以上特点可以与肺结核引起的咳嗽区别。可予口服糖皮质激素改善症状。青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、四环素类、磺胺类药物等抗菌药物也可以引起肺损伤，发生的机制多与过敏有关，表现为咳嗽、发热、气短、胸痛、胸腔积液、胸膜肥厚和肺间质纤维化、外周血嗜酸粒细胞增多等，严重者可引起过敏性肺损伤或红斑狼疮样肺炎。停药后症状多可缓解，也可以肌内注射抗过敏药物或静脉使用糖皮质激素改善症状。8结语由于药源性咳嗽可以由多种药物引起，且表现无典型特征，早期难以发现。临床医生可通过详细了解患者的病史、用药史及既往史，及影像学检查、生化检验及病理学检查，发现可能引起咳嗽的药物。停药后咳嗽减轻或消失，再次用药后咳嗽重新出现可提示药源性咳嗽。一般在停药或减少药量后，咳嗽可以减轻，症状重者可予糖皮质激素缓解症状。!（收稿日期：2006-02-15）召开首届全国酒依赖防治研讨会为加强酒依赖研究，倡导安全性饮酒，由中国药物滥用防治协会主办于2 0 0 6年 1 0 月中旬在海南省海口市召开首届全国酒依赖防治研讨会。会议征文内容流行病学调查、研究；实验研究；生理性疾病临床研究；药物及治疗方法治疗；急性酒精中毒临床研究；管理研究；与饮酒有关的药物及保健品的研究及市场管理开发等。参会范围1 综合医院、精神病专科医院、各类戒毒机构、科研院所等卫生技术人员及管理人员；2 社会团体、学术团体等社会工作者；3 相关企业有关人员；4 港澳特别行政区及台湾的学者。寄交论文及回报单位：中国药物滥用防治协会学术交流部；地址：北京市丰台区南方庄 1号安富大厦 1 0 1 0室，邮编：1 0 0 0 7 9，联系人：回冉冉，电话 [phone]，传真 [phone]，E-m a i l:h r r-1 2 2 5 2 6 3.n e t。1 2 9-