单核细胞增多症的诊治及常见并发症.pdf

E B 病毒相关传染性单核细胞增多症的诊治及常见并发症9 r 7 专题讨论李中跃【摘要】E B 病毒是人类常见的感染病毒之一，9 0 左右的成人曾经有E B 病毒感染。原发的小儿感染可无症状或仅有非特异性表现，年长儿则可以表现为典型的传染性单核细胞增多症，病毒可以潜伏在体内成为无症状的携带者。本文主要介绍E B 病毒相关传染性单核细胞增多症的诊治及其并发症。【关键词】E B 病毒；传染性单核细胞增多症；诊断；治疗D i a g n o s i sa n dt r e a t m e n to fi n f e c t i o u sm o n o n u c l e o s i sa s s o c i a t e dE p s t e i n-B a n v i r u sa n di t sc o m p l i c a t i o n sL Z J t o n g-y u e D e p a r t m e n to fg a s t r o e n t e r o l o g y，C h i l d r e n FH o s p i t a l，2 7 w j i a n gU n i v e r s i t y，H a n g z h o u3 1 0 0 0 3，C h i n a【A b s t r a c t】E p s t e i n B a r rv i r u s(E B V)i so n eo ft h em o s tc o m m o nv i r u s e s，p r e v a i l sa m o n gm o r et h a n9 0 o ft h ea d u l tp o p u l a t i o nw o r l d w i d e M o s tp r i m a r yi n f e c t i o n sO c c u rd u r i n gy o u n gc h i l d h o o da n dc a u s en oo ro n l yn o n s p e c i f i cs y m p t o m s，w h e r e a si n f e c t i o n sd u r i n gl a t ea d o l e s c e n c eo ri na d u l t sC a nr e s u l ti ni n f e c t i o mm o n o n u c l e o s i s T h e nt h ev i u sb e c o m e sl a t e n ta n dr e s i d e si nl y m p h o c y t e si nt h ep e r i p h e r a lb l o o d，r e n d e r i n gt h ei n f e c t e di n d i v i d u a lal i f e l o n gE B Vc a r r i e r T h ep u r p o s eo ft h i sa r t i c l ei st od e s c r i b et h ed i a g n o s i sa n dU e a t-m e n to fi n f e c t i o u sm o n o n u c l e o s i sa s s o c i a t e dw i t hE B Vi n f e c t i o na n di t sc o m p l i c a t i o n s【K e yw o r d s】E p s t e i n B a r rv i r u s；I n f e c t i o u sm o n o n u c l e o s i s；D i a g n o s i s；T r e a t m e n t自1 9 5 8 年B u r k i t t 首次报道B u r k i t t 淋巴瘤及1 9 6 4 年E p s t e i n 和B a r r 在B u r k i t t 淋巴瘤标本的体外传代中发现E B 病毒(E p s t e i n B a I Tv i r u s，E B V)以来，已有多种临床疾病被证实与E B V 感染有关1 l。E B V 属疱疹病毒1 亚科，具有嗜B 细胞特性，通过病毒外膜糖蛋白g p 3 5 0 2 2 0 与B 淋巴细胞表面补体分子C 3 d 的受体C D 2 1 结合，并通过受体介导的细胞内吞作用进入被感染细胞。E B V 存在复制性感染(细胞溶解性感染)和潜伏性感染(持续性感染)两种方式。E B V 首先感染口咽上皮细胞并大量复制(复制性感染)，病毒D N A 转录并表达V C A、E A，产生成熟病毒颗粒，裂解细胞释放病毒颗粒，导致急性感染性疾病如传染性单核细胞增多症(蹦)，机体免疫系统通过各种途径杀伤病毒，但不能完全消灭病毒的潜伏感染。E B V 在原发感染后进入潜伏感染状态，潜伏在B 细胞中，V C A、E A 表达受抑制，主要表达E B N A I-6、L M P-1，病毒不再进行自主复制，不产生新的病毒颗粒，同时机体建立以记忆性T 细胞为主的免疫监视功能，“监视”活化的病毒和清除转化的B 细胞，使机体与E B V 处于“和平共处”的动态平衡中，有9 0 以上的人E B V 呈终身潜伏感染。潜伏在B 细胞内的D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 1 6 7 3-4 9 1 2 2 0 1 0 0 2 0 0 1作者单位：3 1 0 0 0 3 杭州，浙江大学附属儿童医院消化科病毒严格限制自身抗原基因的表达而逃避免疫清除 2】。个别情况下，处于潜伏感染状态下的E B V可被再次激活并且大量复制，机体再次进人病理状态，称为C A E B V【3 J。人群对E B V 普遍易感，不同的免疫状态有不同的临床表现。本文主要介绍E B V 相关I M 及其并发症情况。1 原发E B V 感染及mE B V 原发感染可以累及全身多个系统，以网状内皮系统病变为主，包括肝、脾、淋巴结、肾、心脏、肺、骨髓、脑等，临床大多无症状或仅有轻微的非特异性症状，与其他病毒急性感染难以区分，甚至在其他疾病的检查中无意发现，或者以并发症的疾病形式被诊断。但在少数个体，特别是青少年，可以发展为典型的I M。笔者曾对本院2 0 0 1 年1 月至2 0 0 2 年9 月收治的1 9 0 例E B V 感染患儿的首发症状、疾病诊断及预后进行回顾性分析，发现1 9 0 例上述系统均有累及，引起不同类型疾病表现，以呼吸道感染最多见(4 0 5)，其次为I M(1 7 9)、川崎病(6 3)、特发性血小板减少性紫癜(5 8)、病毒性心肌炎(2 6)、病毒性脑炎(2 6)、噬血细胞综合征(1 6)、类风湿关节炎(1 0)、急性淋巴结炎(1 O)、面神经炎(1 O)、E v a n s 综合征(O 5)、系统性红斑狼疮(0 5)、亚急性坏死性淋巴结炎(0 5)等p。M 是一种自限性的淋巴增殖性疾病，临床上万方数据9 8 以发热、咽峡炎、肝脾淋巴结肿大及外周血异型淋巴细胞增多为主要表现。隐性感染者和患者是本病的传染源，病毒大量存在于其唾液腺及唾液中，可持续或间断地排毒达数周、数月甚至数年之久；其主要的传播途径是通过口咽分泌物经密切接触传染。I M 在世界各地均有发生，在亚洲以儿童常见，而欧美国家，其发病高峰在青少年。I M 时E B V 主要感染B 细胞，继之引起T 细胞的强烈反应，形成外周血中可见到的异常淋巴细胞，也就是活化的抑制性T 细胞。病理改变是淋巴组织的良性增生，各重要脏器均可出现异常淋巴细胞浸润及局限性病灶。婴幼儿E B V 感染常无明显症状，或仅有轻微的不典型表现，甚至只有血清E B V 抗体阳性。年长儿童及成人感染者则症状典型。起病后，多数表现为乏力、头痛、畏寒、纳差、恶心及轻微腹泻等前驱症状，不超过1 周。典型症状为三联征，即“发热、咽炎、淋巴结炎”，具体表现为：(1)发热：一般为中度发热，持续数日至数周，部分患者可持续1 个月至数月。(2)咽峡炎：咽部、扁桃体及悬雍垂充血肿胀伴咽痛，严重者可出现呼吸和吞咽困难，扁桃体可有渗出物或有假膜形成。(3)淋巴结肿大：约6 0 的患者有浅表淋巴结肿大，全身淋巴结受累，颈后三角区最常见，腋下和腹股沟次之。肿大的淋巴结直径很少超过3c m，硬度中等，无黏连及明显压痛，常在热退后数周才消退。(4)肝脾肿大：本病肝肿大者多在肋下2c m 以内，可有谷丙转氨酶升高，部分患者有黄疸。半数以上患者有轻度脾肿大，伴疼痛和压痛，偶有脾大至脐部，少数可以伴脾破裂。(5)皮肤、黏膜皮疹：约1 3 的患者可发生多形性皮疹，如丘疹、斑丘疹、荨麻疹、猩红热样红斑疹、出血性皮疹等，多见于躯干。皮疹在4 6d 出现，持续l 周左右消退。部分患者可出现黏膜疹(先于皮疹或同时出现)，表现为在软、硬腭交界处有针尖大小的小出血点”1。2E B V 相关I M 的并发症I M 多呈良性自限性，病程1 3 周，少数迁延至1 个月或数月。病死率l 一2，极少数个体在E B V 原发感染后出现致命的并发症，称为爆发性I M 或致死I M，死因常为噬血细胞淋巴组织细胞增多症(m 月)、爆发性肝炎引起的严重出血倾向及肝功能衰竭，且多发生在基因或免疫缺陷个体一。j。I M 的常见并发症多样，基本可见于全身各个系统。(1)神经系统并发症：5 0 I M 患者可伴有头痛，l 一5 表现为严重的神经系统症状，包括脑膜脑炎、小脑炎、横贯性脊髓炎、吉兰一巴雷综合征、颅神经炎等，以脑膜脑炎最常见。(2)气道阻塞：E B V引起鼻咽部、腭和扁桃体肥大及其周围软组织水肿，导致气道阻塞。(3)血液系统并发症：3 左右发生自身免疫性溶血性贫血，再生障碍性贫血少见，多发生于病程的第3 周；2 5 一5 0 在病程的2 3 周可发生轻度血小板减少(5 0 1 0 9 L 一1 0 0 1 0 9 L)，少见重度血小板减少(2 0 1 0 9 L)；约3 的患者发生粒细胞减少(1 0 和E B V感染的证据)。国外应用较多的是H o a g l a n d 提出的标准：l 临床三联征(发热、咽峡炎、淋巴结病)，外周血淋巴细胞比例5 0 和异型淋巴细胞比例1 0，血清嗜异凝集抗体阳性可以确诊I M。但这个标准适用于l O 一3 0 岁的I M 人群，其诊断敏感性不高，仅能诊断少于5 0 的蹦。作为确诊E B V 感染的血清嗜异凝集抗体试验的敏感性和特异性均不高，虽然在7 l 一9 l 青少年和成人I M 患者可检出该抗体，但由于儿童的免疫系统发育尚未完善，小于1 2 岁的I M 患者中，仅能检出2 5 一5 0，小于5 岁的患者中，其检测结果几乎均为阴性。而且在疾病的早期，特别是症状开始的第1 天，抗体滴度低，也常可出现假阴性结果。同时血清病、自血病、霍奇金病、结核病、甲型肝炎、风疹等患者，甚至一些正常人，血清亦可呈现阳性反应。因此提出了一种诊断E B V 感染更敏感和特异的E B V 特异性抗体，即针对E B V 壳抗原(C A)或E B V 核抗原(N A)的抗体检测。近年国内外研究提出儿童I M 的可靠诊断应该以典型临床表现和血象、特异性I g M 的检测(如V C A I g M)为依据，而I g G 抗体万方数据突然增高需要考虑免疫功能低下引起的体内病毒再激活1|。如果利用P C R、原位杂交等方法检测到血液或组织中E B V 的基因，也是可靠的依据【l2 l。国内谢正德【l 纠提出了更适合我国儿科临床应用的E B V I M 的诊断标准：(1)下列临床症状中的3 项：发热、咽峡炎、颈淋巴结肿大、肝大、脾大。(2)原发性E B V 感染的血清学证据，满足下列2 条中任一项：抗E B V C A I g M 和抗E B V C A-I g G 抗体阳性，且抗E B V-N A I g G 阴性；抗E B V-C A I g M 阴性，但抗E B V C A。I g G 阳性，且为低亲和力抗体(提示原发性急性E B V 感染)。同时满足以上2 条者可诊断为E B V I M。在此标准中，没有将外周血异型淋巴细胞比例1 0 纳入标准，但是如果外周血异型淋巴细胞比例1 0 及具有典型的临床表现，则患I M 的可能性很大。但随着医学技术的进步和普及，在疾病早期、年幼儿童、症状不典型或免疫抑制者其E B V基因的检测将成为重要的手段之一。3 2I M 的治疗I M 是一种自限性的疾病，大部分患者不需特殊治疗，一般3 4 周症状可消失或好转，预后大多良好，病死率 1，多由严重的并发症所致。一般只需采用休息、饮食、营养、降温等对症和支持处理即可，同时针对并发症进行相应的治疗。目前临床上常用的抗病毒治疗和抗炎治疗(激素治疗)仍存在很多争议。应用疫苗进行预防尚处于试验阶段。3 2 1 抗病毒治疗理论上E B V 感染，特别是复制性感染期，存在E B V 大量复制和排出，可以应用抗病毒药物治疗，但临床上其确切疗效不理想并有很大争议。体外研究证明阿昔洛韦、更昔洛韦等可以明显抑制病毒的复制，但临床治疗效果并不显著，主要认为：(1)E B V 感染大多呈隐性过程，有较长的潜伏期，常常导致诊断延迟，并不能早期应用；(2)E B V 常存在于唾液中，抗病毒药的浓度能否达到是关键；(3)最主要原因可以认为是I M 的症状主要由E B V 感染后机体的一系列免疫病理所致，而非E B V 病毒直接破坏导致 14 l。最近B a l f o u r 等副的一项随机对照研究发现，早期用抗病毒药伐昔洛韦治疗可以减少E B V 的体内拷贝数，并能使I M 的临床症状得到缓解。但H o s h i n o 等叫的研究认为使用伐昔洛韦可以减低E B V 感染的B 细胞数，而对感染的B 细胞内E B V 的拷贝数则无影响。而O z q a y 等则认为伐昔洛韦治疗不能减低血液中E B V 的载量。总之，上述研究样本均不大，对于E B V 感染时应用抗病毒药物尚缺乏大样本的循证医学研究。-9 9 3 2 2 激素治疗目前并没有足够证据推荐在I M 中使用类固醇激素来缓解咽部疼痛或发热情况。在用激素时，必须考虑其不良反应和并发症，特别是对儿童患者的影响。但是如果出现严重的并发症，如出现呼吸道阻塞或血小板减少性紫癜、溶血性贫血、心肌炎、心包炎、神经系统并发症时仍有应用指征引。参考文献 1 M a e d aE，A c l l a n eM，I(i r y us，e ta 1 S p e c t r u mo fE p s t e i n B e a rv i r u s r e l a t e dd i s e a s e s：ap i c t o r i a lr e v i e w J p nJR a d i o l。2 0 0 9。2 7(】)：4 1 9 2 M i d d e i d o r pJ M，P e g t e lD M M u l t i p l er o l e so fL M P Ii nE p s t e i n B a r rv i r u si n d u c e di m m u n ee s c a p e S t r a i nC a n c e rB i o l。2 0 0 8。1 8(6)：3 8 8 3 9 6 3 C o h e nJ 1 O p t i m a lt r e a t m e n tf o rc h r o n i ca c t i v eE p s t e i n B s x rv i 鹏d i 鹱脚P e d i a u-T r a n s p l a n t，2 0 0 9，1 3(4)：3 9 3 3 9 6【4 李巾跃楼金歼陈沽儿童E B 病毒感染酋发症状及相关疾病潜分析中华儿科杂志，2 0 0 4，4 2(1)：2 0 2 2 5 M e n d o z aN，D i a m a n t i sM。A r o r aA。e ta 1 M u c o c u t a n e o u sm a n i f e s t a t i o n so fE p s t e i n B a r rv i r u si n f e c t i o n A mJC l i nD e n n a t o l。2 0 0 8，9(5)：2 9 5-3 0 5 6】N g u y e nY，A n d r e o l e t t iL，P a t e yM，e ta 1 F a t a lE p s t e i n-B a r rv i r u sp r i m om f c c t i o ni na2 5 y e a r o l dm a nt r e a t e dw i t I la z a t h i o-p d n ef o rC r o l m d i s e a s e JC l i nM i e r o b i o l，2 0 0 9，4 7(4)：1 2 5 2-1 2 5 4 7 N o u r s eJ P，J o n e sK，D u aU。e ta F u l m i n a n ti n f e c t i o u sn m o n o n u-c l e o s i sa n dr e c u n c n tc：p s t n i n-b a r rv i r u sr e a c t i v a t i o ni na l la d o l c s-c e n t C I i nI I l f e e tD i s，2 0 l O，5 0(6)：e 3 4 一e 3 7 8 S t e p h e n s o n7 1 ，D u B o i sJ J N o n o p e r a t i v em a n a g e m e n to fs p o n t a-n c o u ss p l e n i cr u p t u r ei ni n f e c t i o u sm o n o n u c l e o s i s：Ae a s el p o g ta n d r e v i e wo ft h el i t e r a m P e d i a t r i c s，2 0 c r 7，1 2 0(2)：e 4 3 2-0 4 3 5【9 S h i o h a r aT。H a l l oY Ac o m p l e xi n t e r a c t i o nb e t w e e nd r u ga l l e r-g Ya n dv i r a li n f e c t i o n。C l i nR e vA l l e r g yI m m u n o l，2 0 f f 7，3 3(1-2)：1 2 4 1 3 3 i o T e n i e n t eU r b i n aM E，c a s t a n c d aJ C，J o 蛞O r t i zS a a v e d r aP P a n c r e a t i t i s m y o c a r d i t i sa n di n t e r s t i t i a ln e p h r i t i sa s s o c i a t e dw i t l Ia-c u t ei n f e c t i o nw i t l IE p s t e i nB a r rv i r l 琏R e vG a s t r o e n t e r o lP e r u。2 0 0 9 2 9(4)：3 6 7 3 7 3 1 1 S i e n n i c k aJ，T r z e is k aA L a b o r a t o r yd i a g n o s i so fE p s t e i n B a r rv i r u si n f e c t i o n M e dD o s wM i k r o b i o l，2 0 0 7，5 9(3)：2 5 9-2 6 6 1 2 G u H e yM L，T a n gW L a b o r a t o r ya s s a y sf o rE p s t e i n B a r rv i _ 1 u s-r e l a t e dd i s e a s e JM o lD i a g n，2 0 0 8 1 0(4)：2 7 9-2 9 2 1 3 谢正德儿童E B 病毒传染性单核细胞增多症临床特征及诊断标准实用儿科临床杂志，2 0 0 7，2 2(2 2)：1 7 5 9 1 7 6 0 1 4 G e r s h b u r gE，P a g a n oJ S E p s t e i n B a r rv i r u si n f e c t i o n s：p r o s p e c t sf o rt r e a t m e n t JA m i m i c r o bC h e m o t h e r。2 0 0 5，5 6(2)：2 7 7-2 8 1 1 5 B a l f o u rH HJ r，H o k a n s o nK M S c h a c h c t _ e rR M，e ta 1 Av i r o l o g-i cp i l o ts t u d yo fv a i n c y c l o v i ti ni n f e c t i o u sm o n o n u c l e o s i s JC l i nV i r 0 1 2 0 0 7，3 9(1)：1 6-2 1【1 6 3H o s n i n oY，K a t u n oH，Z o uP，e ta 1 L o n g-t e r ma d m i n i s t r a t i o no fv a l a c y c l o v i rr e d u c e st h en u m b e ro fE p s t e i n B a r rv i r u s(E B V)-i n f e c t e dBc e l l sb u tn o tt h en u m b e ro fE B VD N Ac o p i e sp e rBc e l li nh e a l t h yv o l u n t e e r s JV i r o l。2 0 0 9。8 3(2 2)：1 1 8 5 7-1 1 8 6 1 1 7 O z q a yF，A r s l a nH，B i l e z i k e iB，e la 1 T h er o l eo fv a l a c y c l o v i ro l lE p s t e i n B a r rv i r u sv i r a ll o a d si np e d i a t r i cl i v e rt r a n s p l a n t a-l i o np a t i e n t s T r a n s p l a n tP r o e 2 0 0 9。4 1(7)：2 8 7 8-2 8 8 0 1 8 D i c k e n sK P，N y eA M，G i l c h r i s tV，e ta 1 C l i n i c a li n q u i r i e s S h o u l dy o uu s es t e r o i d st ot r e a ti n f e c t i o u sm o n o n u c l e o s i s JF a mP r a c t，2 0 0 8，5 7(1 1)：7 5 4-7 4 5(收稿日期：2 0 1 0-0 2-2 0)(本文编辑：李巍)万方数据