安全合理使用非甾体抗炎镇痛药.pptx

安全合理使用安全合理使用非甾体抗炎镇痛药非甾体抗炎镇痛药安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第1页疼痛认识过程公元前300年，埃及、印度等国认为疼痛是“魔鬼”是“处罚”古希腊时代，疼痛是与愉快相反一个情绪 反应。19世纪，感觉神经心理学-疼痛与感觉相关20世纪，疼痛由感觉与情绪组成安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第2页疼痛定义疼痛是一个令人不快感觉和情绪上感受，伴有实质上或潜在组织损伤疼痛是一个主观感觉，并非简单生理应答 国际疼痛协会 1980年摘自：International Association for the study of pain安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第3页疼痛列入第五大生命指征年第十届国际疼痛大会上达成以下共识：年第十届国际疼痛大会上达成以下共识：正常人诞生时应为无痛状态，不过必须有痛觉，所以，有痛觉而又无疼痛被视为五大生命指征之一。即：s呼吸呼吸s血压血压s脉搏脉搏s体温体温s无痛状态无痛状态安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第4页疼痛生物学意义有利一面，起警示作用。v 疼痛是机体对周围环境保护性反应、v 防御性保护反射不利一面，加重病情发展v 猛烈疼痛可引发一系列机体功效紊乱v 连续性疼痛可造成情绪异常v 成为致病、致残、致死原因安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第5页疼痛影响生理层面:u活动能力丧失u疲劳u体重改变社会层面:u丧失工作和生活能力u需要依靠社会医疗福利情绪情绪:uu恐惧，焦虑恐惧，焦虑uu愤恨愤恨uu忧郁，悲伤，自卑忧郁，悲伤，自卑感感心理：心理：uu丧失信心丧失信心安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第6页疼痛性疾病骨骼及关节疾病骨骼及关节疾病 以关节疼痛最常见以关节疼痛最常见 类风湿、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风等类风湿、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风等 个体化治疗个体化治疗 镇痛治为主要组成部分安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第7页理想镇痛药特征镇痛起效快适合各种不一样程度镇痛连续时间长毒性低无潜在滥用可能依赖性低，不成瘾无远期毒性副作用出现副作用可耐受便于检测安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第8页世界卫生组织世界卫生组织三阶梯止痛方案三阶梯止痛方案安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第9页两大类镇痛药品比较NSAIDs传统镇痛药传统镇痛药外周镇痛剂外周镇痛剂轻、中度缓解镇痛轻、中度缓解镇痛起效快、连续长起效快、连续长口服口服胃、肾、心副作用胃、肾、心副作用无成瘾、无依赖无成瘾、无依赖阿片类药品阿片类药品中枢镇痛剂中枢镇痛剂中、重度镇痛中、重度镇痛起效快、连续短起效快、连续短肌注肌注/外用外用、口服、口服 麻醉用药麻醉用药依赖性、耐药性、依赖性、耐药性、滥用、成瘾性滥用、成瘾性安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第10页非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)定义 是指一大类不含类固醇甾体结构而含有抗炎、止痛和解热作用药品。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第11页非甾体抗炎药发展历程1897年首次合成乙酰水杨酸，1899年注册商品名为“阿司匹林”1949年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将它定义为非甾类抗炎药，以区分甾类激素。1965年，吲哚美辛上市60年代后，吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不停上市已经有百余种上千品牌上市安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第12页非甾体抗炎药使用概况生产量位于抗感染药后居第二位全球天天有3500万人使用NSAIDs使用NSAIDs人群约2025%出现副作用美国每年有20万例因为NSAIDs引发并发症，死亡率10%国际风湿病学联盟亚太地域汇报指出,药品不良反应25%是由NSAIDs引发安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第13页NSAIDs药理作用机制 NSAIDsCOX理论最初认识理论最初认识 花生四烯酸代谢 细胞膜磷脂 磷酯酶A2 花生四烯酸 环氧合酶(COX)抑制 NSAID COX-1 产生-前列腺素-COX-2产生 胃黏膜小肠肾血小板炎症部位巨噬细胞滑膜内皮安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第14页惯用非甾体抗炎药吡唑酮类安近、保泰松其他尼美舒利安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第15页20世纪90年代初认识 COX-1生理性酶表示：胃肠 肾脏 血小板功效：维持胃肠粘膜完整性调整肾血流调整血小板功效 COX-2病理性酶病理性酶表示：表示：巨噬巨噬 纤维母纤维母 软骨软骨 表皮和内皮细胞表皮和内皮细胞 肠癌细胞肠癌细胞 基础状态低基础状态低细胞因子或内毒细胞因子或内毒素刺激十几倍增素刺激十几倍增加加安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第16页COX-1与COX-2认识进展COX-1除了生理功效还参加炎症反应在肾脏分布在集合管、Henle袢、部分肾血管COX-2在胃肠、肾、心、肺、脑及生系等器官有表示参加组织复修，维持器官生理功效在肾脏分布在肾血管、髓质间质细胞和致密斑调整水电解质平衡保护肾小球功效参加肾脏发育安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第17页非甾体抗炎药分类COX非特异性抑制剂：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量阿司匹林、尼美舒利等；COX-2倾向性抑制剂：吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康、依靠度酸COX-2特异性抑制剂：依靠考昔、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林；安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第18页NSAIDs临床应用止痛解热软组织疾病和运动性损伤炎性疾病风湿性疾病心血管疾病肿瘤预防安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第19页NSAIDs不良反应国内43年文件分析1960-年国内医学期刊文件病例报道497篇参考国家食品药品监督管理局药品不良反应监测中心评判不良反应指导标准进行筛选不良反应大多在用药3个月内发生不良反应以胃肠道损害最多,占57.8%,其次为皮肤及附件、呼吸系统、神经系统和肝脏不良反应不良反应预后大多很好,98.3%(2048/2083)患者可痊愈或好转,只有少部分患者留有后遗症或死亡安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第20页一、胃肠道不良反应胃肠道损害主要症状s消化不良s上腹疼痛s恶心s食欲减退胃肠道损害主要病理改变s粘膜炎症或糜烂（短期服用）粘膜下出血s溃疡（长久服用）安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第21页胃肠道不良反应据美国一份医学周刊报道 -NSAIDs消化道溃疡发生率约15%30%-每年因NSAIDs引发消化道溃疡而住院患者约107 000人 -其中死亡16 000人亚太地域14个国家1826例患者内镜检验中证实NSAIDs引发胃肠损害有不一样倾向 -长久使用NSAIDs约有37%患者发觉有胃十二指肠病损 -同时有24%患者有显著溃疡安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第22页胃肠道不良反应服用NSAIDs者出现胃肠道症状和粘膜病变百分比与未服用者比较s胃和十二指肠溃疡发生率是未服用者5-15倍1,2s严重胃肠道并发症发生危险是未服用者4倍3s服用1种以上NSAIDs者上消化道出血相对危险性比单用1种NSAIDs者大2倍s 有消化性溃疡史患者上消化道出血危险性为无溃疡史者 13.5倍安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第23页不一样NSAIDs对胃肠道危险Henry等对12种NSAIDs综合分析(meta analysis)，不一样NSAIDs对胃肠道并发症危险性有很大差异。在常规剂量下,对胃肠道相对危险性系数 布洛芬 1.0 萘普生 7.0 双氯芬酸 2.3 吲哚美辛 8.0 双氯尼酸 3.5 吡罗昔康 9.0 芬布芬 3.5 酮洛芬 10.3 阿司匹林 4.8 托美汀 11.0 舒林酸 6.0 阿扎丙宗 11.7中国疼痛医学杂志,12(4),241243安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第24页NSAIDs不良反应与各种原因相关与药品品种相关：大众健康组织(HRG)也曾比较了9种NSAIDs胃肠道不良反应,其中以吡罗昔康胃肠损害最严重。s 自1982年吡罗昔康上市至1994年7月已经有 299 299 例死亡s 其中50%50%死于严重溃疡、出血或穿孔等胃肠道并发症NSAIDs对消化道损害伴随年纪增加而增加,其上消化道出血相对危险性-2049岁 1.0-5059岁 1.6-6069岁 3.1-7079岁 5.6中国疼痛医学杂志,12(4),241243安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第25页胃肠道出血所致死亡1/3与服用NSAIDs相关西班牙26所医院年资料，8010例严重胃肠道事件，死亡率为5.7%s尽管上消化道入院率是下消化道6倍，但死亡率相同，分别为：5.7%和5.3%（下消化道损伤愈加隐匿、危害更大）s由NSAID引发死亡率占总体：36.3%,其中90%为60岁以上老年人s在西班牙年由NSAID引发消化道事件所致死亡人数比AIDS所致死亡人数高50%安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第26页NSAIDs对小肠损伤1.传统NSAIDs对胃部损伤要显著大于对小肠损伤2.传统NSAIDs通常会引发小肠狭窄3.停药后，引发小肠损伤即消失4.小肠溃疡较胃溃疡更常见安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第27页NSAIDs肠病并发症肠病并发症NSAID肠病：70%70%有小肠出血 70%有蛋白流失肠病偶见 -狭窄临床结果贫 血 症低蛋白血症手手 术术安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第28页NSAIDs引发胃肠道损害机制 花生四烯酸 传统传统NSAIDs 环氧化酶环氧化酶X抗炎抗炎镇痛镇痛胃肠道损害胃肠道损害肾毒性肾毒性前列腺素前列腺素维护肾及维护肾及血小板功效血小板功效保护胃、保护胃、十二指肠粘膜十二指肠粘膜炎症、疼炎症、疼痛痛安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第29页减轻NSAIDs胃肠道损害办法正确诊疗、严格掌握NSAIDs适应症和禁忌症需长久治疗，不宜使用复方制剂、宜选单一成份改进服药方法s与食物同时或餐后服用s与水同时服用s直位服用一旦发觉NSAIDs致胃肠道溃疡出血及时停药安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第30页减轻NSAIDs胃肠道损害办法降低诱发胃肠道损害原因，如酒、烟、含咖啡因饮料、酸性饮料等预防溃疡复发sHp(+)者应采取去除Hp治疗s长久服用NSAIDs应采取预防性治疗安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第31页减轻NSAIDs胃肠道损害办法加用胃黏膜保护剂以降低NSAIDs 对胃肠道损害 质子泵抑制剂奥美拉唑40mg/qd共8wk,可使服用NSAID引发胃肠道溃疡愈合率达95%H2 受体拮抗剂雷尼替丁150mg,bid,其愈合率达53%米索前列醇含有抗胃酸分泌和胃黏膜保护作用，能降低NSAIDs对十二指肠损害 使用米索前列醇和双氯芬酸复方制剂,可显著降低双氯芬酸胃肠道毒副作用。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第32页减轻NSAIDs胃肠道损害办法合理选取不良反应小品种和剂型s 布洛芬对上消化道相对危险性比其它NSAID 低 50%,吡罗昔康比其它NSAID 高50%。s肠溶性阿司匹林比普通阿司匹林胃肠副作用小s应用副作用小前体药品如洛索洛芬（吸收后转化成反式羟基）、吡罗昔康前药安吡昔康等。s对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬一样有效安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第33页减轻NSAIDs胃肠道损害办法选取特异性COX-2抑制剂，如依靠考昔、帕瑞昔布、塞来昔布-选取选择性（倾向性）COX-2抑制剂，如尼美舒利、美洛昔康、萘丁美酮选取一氧化氮释放型NSAIDs选取非NSAIDs类止痛药安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第34页降低老年人群药害q爱尔兰药品咨询委员会与澳大利亚卫生部提议:骨关节炎宜首选扑热息痛类风湿性关节炎使用NSAID时首选布洛芬在无毒性替换疗法出现之前,NSAIDs仅在十分必要时才以最小有效量使用,并尽可能以扑热息痛(非酸类NSAIDs)代替酸类NSAIDs安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第35页二、NSAIDs肝脏毒性治疗剂量下,NSAIDs能造成10%患者出现轻度肝脏受损生化异常据统计,在北欧国家NSAIDs所致肝损害大约占全部药品性肝脏损害病例9%之多。舒林酸 双氯芬酸 保泰松发生率较高,大约为6%9%,且较严重1安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第36页NSAIDs肝脏损害毒性反应少数几个NSAID类药品：阿司匹林、扑热息痛和贝诺酯,为内在肝脏毒性药品。造成肝脏损害机理为直接毒性(对组织结结构成损伤而造成细胞代谢障碍)或间接毒性(对细胞代谢造成障碍而造成组织结构损伤)。肝损害特点是发生率高、与剂量相关、潜伏期较短(数天至数周)，而且相对一致,其发生能够预测。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第37页NSAIDs肝脏损害-特异体质反应多数NSAID 类药品造成肝脏损害机理为特异体质反应。造成肝脏损害机理因为药品引发超敏反应或个体对药品代谢异常所致其特点是发生率低、与剂量无关、潜伏期较长(数周至数月)而且不固定,其发生不可预测。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第38页NSAID 造成肝细胞变性坏死临床特征绝大部分NSAID 造成急性肝损害。以肝细胞变性坏死为主者,临床上可能出现食欲减退、疲劳、恶心和不适等症状,严重者可出现黄疸,其致死率达10%以上。过量扑热息痛(1 次15 g 以上)可引发大片肝坏死 造成肝昏迷、腹水、凝血机制障碍甚至死亡。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第39页NSAID 造成肝细胞变性坏死生化特征q生化改变与急性病毒性肝炎相同：sALT 和AST 升高到达3 倍以内,但也可高达10 到100 倍以上,s胆红素水平也有不一样程度升高,s血清碱性磷酸酶(AL P)水平正常或轻度升高。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第40页NSAID 造成胆管损害为主临床特征黄疸和瘙痒症部分出现腹痛而酷似肝外胆管阻塞虽可发生长时间黄疸,但极少引发死亡。渡过急性期病人,普通可完全康复。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第41页NSAID 造成胆管损害生化特征ALP升高为正常3到10倍谷氨酰转肽酶或5-核苷酸酶与ALP平行升高血清胆红素不一样程度升高,ALT和AST正常或轻度升高。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第42页超敏反应所致肝损害临床特征肝脏组织活检可发觉肉芽肿样炎症发烧皮疹 嗜酸性粒细胞增多安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第43页NSAID造成药品性肝病诊疗符合下述第1条和第25条中12条者可诊疗为NSAID 造成药品性肝病:(1)使用NSAID 后14 周内出现肝损害表现(2)初发常见过敏症状(3)各种病毒肝炎血清标志物均阴性,或病情改变不能 用原有病毒性肝炎所解释(4)停药后肝损害临床和生化表现大多能够很快消失;(5)再次使用相同药品,又发生肝损害(普通不提倡这种“试验性治疗）安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第44页常见NSAID 所造成肝脏损害及其可能机理药名药名 肝损害类型发生机理肝损害类型发生机理s扑热息痛 肝炎型内在毒性s阿司匹林 肝炎型内在毒性s贝诺酯 肝炎型内在毒性,特异质反应s氯美辛 肝炎型特异质反应(超敏)s二氯芬酸 肝炎型特异质反应s布洛芬 肝炎型特异质反应s酮洛芬 肝炎型特异质反应s酮洛酸 肝炎型特异质反应安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第45页常见NSAID 所造成肝脏损害及其可能机理药名药名 肝损害类型发生机理肝损害类型发生机理v吡罗昔康 肝炎型特异质反应(代谢异常)v 吲哚美辛 肝炎型或瘀胆型特异质反应v布他酮(保泰松)肝炎型或瘀胆型特异质反应(超敏)v二氟尼柳 瘀胆型特异质反应v萘普生 瘀胆型或肝炎型特异质反应v舒林酸 瘀胆型或肝炎型特异质反应(超敏)v尼美舒利 肝炎型特异质反应(代谢异常)安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第46页NSAID 所造成肝脏损害治疗p马上停用相关可疑药品p普通基础治疗同其它急、慢性肝病：静脉点滴或口服腺苷蛋氨酸或还原型谷胱甘肽促肝细胞生长素甘草酸二胺甲泼尼松龙冲击疗法或短期应用强松治疗,但其临床疗效和安全性尚待深入验证。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第47页NSAID 所造成肝脏损害治疗国外有报道认为及早应用(服药后16h内)N-乙酰半胱胺酸可降低扑热息痛所致急性肝衰竭病死率对于胆汁淤积显著者,可使用熊去氧胆酸(10mg/kg/d)仅转氨酶升高者联苯双酯效果好安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第48页 三、NSAID肾毒性传统抗炎药肾毒性发生率为3%5%轻者停药可恢复，少数患者可致死NSAID所致肾毒性可见于肾功效正常者及高危人群安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第49页前列腺素与肾功效pPG对肾脏作用：对肾脏作用：维持肾内环境稳定和水及电解质平衡控制肾素释放，肾素主要功效为调整醛固酮产生、钾排泄、血压和肾灌注扩张肾血管，一旦需要，随即增加肾血流量和肾小球滤过率对肾COX-1抑制 PG 肾保护作用安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第50页NSAIDs引发相关肾病综合征美国美国1/7风湿病患者接收NSAIDs治疗1/5公民因为其它急性疼痛使用NSAIDs每年在间断或长久使用NSAIDs患者中，可能有50万250万发生肾病变中国中国 缺这方面系统资料安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第51页NSAIDs引发水和电解质紊乱普通发生在使用NSAIDs后一周内 服NSAIDs者3%5%出现显著末梢水肿 吲哚美辛 保泰松易发生 经典体重增加12KG 停药后恢复 少数高危者高血钾、低血钠 糖尿病 适用-受体阻滞剂 血管担心素 酶抑制剂者高钾血症能够十分严重 安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第52页NSAIDs引发急性肾功效衰竭最常见是非无尿性肾衰竭多发生于用药后几天,也有始于首剂后几小时半衰期短NSAIDs较半衰期长发生快接收NSAIDs治疗患者中,发生率为0.5%1.0%Griffin(美)汇报1799例年纪 65岁急性肾衰患者中,18.1%与使用NSAIDs相关 安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第53页应用NSAIDs引发急性肾功效衰竭吲哚美辛引发急性肾衰竭风险最高萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康和布洛芬也有报道几乎全部NSAIDs都能引发急性肾衰损害如未及时引发注意，会快速恶化，需透析治疗急性肾功效受损是可逆，但仍有20%病例出现永久性肾脏损害安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第54页 肾病综合征伴急性间质性肾炎肾病综合征患病率0.01%0.02%可发生于用药后任何时期(数天数月)妇女、老年人更易发生 非诺洛芬 芬布芬 发生率较高 蛋白尿常在停药后几周几个月消失 经验性推荐使用糖皮激素,但疗效不必定安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第55页NSAIDs引发肾乳头坏死NSAIDs所致肾毒性中,肾乳头坏死最少见,也最严重急性患者见于原肾功效正常脱水者服用超大剂量NSAIDs慢性患者见于同时使用23种常规剂量止痛药,每日数次,长达520年者非那西丁曾引发本病而被淘汰，非诺洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保太松都有报道1安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第56页 使用注意已经有肾病变、心衰、肝病、糖尿病、高血压服用利尿剂或 ACE抑制剂老年患者p在接收非甾体抗炎药治疗时:剂量不宜太大,应个体化治疗中应亲密监测尿常规和肾功效指标,发觉Ccr下降则马上停药安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第57页四、NSAID心血管不良反应高血压充血性心力衰竭心肌梗死卒中安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第58页NSAIDs对血压影响NSAIDs前列素抑制作用和抗利尿及收缩血管作用对血压影响很大Johnson和Pope荟萃分析，NSAIDs患者平均血压上升5mmHg吲哚美辛和萘普生能使平均动脉压上升3.59mmHg 3.74mmHg阿斯匹林可使收缩压上升3.4mmHg 同时服用2种药时上升6.1mmHg安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第59页NSAIDs与充血性心力衰竭NSAIDs并不增加新发慢性充血性心力衰竭,而和慢性充血性心力衰竭复发高度相关慢性充血性心力衰竭第一次发作后,服用非甾体抗炎药患者心力衰竭复发危险增加10 倍危险原因包含日剂量偏大和使用长半衰期药品安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第60页NSAIDs与心肌梗死和卒中小剂量阿司匹林能预防和处理急性冠脉综合征和卒中选择性COX-2抑制剂和心肌梗死危险性增加相关v万络胃肠道安全性研究(vioxx gastrointestinal outcomes research,VIGOR）：发觉罗非昔布组 心肌梗死发生率为0.4%,而用萘普生作为对照组心肌梗死发生率为0.1%v历时3年罗非昔布预防腺癌性息肉(APPROVe)研究：罗非昔布组患者18个月后发生心脑血管事件危险为抚慰剂组两倍。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第61页FDA公布NSAIDs安全性申明（年4月）要求生产COX-2抑制剂及需处方NSAID企业修改说明书，增加黑框警告：有增加心血管（CV）事件（心肌梗死、卒中、猝死）及胃肠道（GI）事件（溃疡、出血、穿孔）严重不良反应风险性；加用药指导，提醒使用时应为最低有效剂量和短疗程；生产非处方NSAID企业也需说明其潜在心血管和胃肠事件可能风险，并提醒服用者遵照说明书上使用方法、剂时和疗程来使用；要求Bextra（伐地昔布）撤出市场。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第62页五、血液系统不良反应和对血五、血液系统不良反应和对血小板影响小板影响pp阿阿司司匹匹林林选择性将COX多酞链第529位-单丝氨酸残基羟基乙酰化,不可逆性地使该酶失活。因为血小板无细胞核,它们再不能形成新蛋白质,所以阿阿司司匹匹林林对血小板抑制作用将会在血小板整个生命周期(大约710 d)连续存在。所以,即使阿阿司司匹匹林林半衰期只有23小时,但它抗血小板作用能连续几天。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第63页 阿阿司司匹匹林林选择性将COX多酞链第529位-单丝氨酸残基羟基乙酰化,不可逆性地使该酶失活。因为血小板无细胞核,它们再不能形成新蛋白质,所以阿阿司司匹匹林林对血小板抑制作用将会在血小板整个生命周期(大约710 d)连续存在。所以,即使阿阿司司匹匹林林半衰期只有23小时,但它抗血小板作用能连续几天。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第64页风险原因风险原因风险原因风险原因:1)患 有 血 小 板 质 量-血 管 壁 异 常 疾 病(比 如Vonwillebrands疾病)或骨髓增殖异常,会加重NSAIDsNSAIDs延长出血时间作用;2)酒精本身不能影响出血时间,但能加重阿阿司司匹匹林林和NSAIDsNSAIDs引发出血时间延长可能,其机理未明。而在肝衰竭时引发凝血障碍、脾亢进或酒精对骨髓抑制引发血小板降低,以及门静脉高压引发局部出血时,情况将更为复杂;3)NSAIDsNSAIDs合并使用抗抗凝凝血血药药时,出血时间将延长,NSAIDsNSAIDs能加强口口服服抗抗凝凝药药(如华华法法令令)抗凝作用,调查发觉65岁以上、合并使用NSAIDsNSAIDs和华华法法令令患者溃疡出血将增加13倍。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第65页六、其它系统不良反应(1)(1)中枢神经系统不良反应中枢神经系统不良反应 头痛是常见不良反应,非非诺诺洛洛芬芬和吡吡罗罗昔昔康康头痛发生率最高,而布布洛洛芬芬、洛洛索索洛洛芬芬和阿阿司司匹林匹林较低。耳鸣在阿阿司司匹匹林林治疗中,随剂量增大而显著,但在其它NSAIDsNSAIDs中罕见。有少许报道布布洛洛芬芬、萘萘普普生生、舒舒林林酸酸和托托美美丁丁可引发化脓性脑膜炎和眼部反应,如色盲和视幻觉。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第66页(2)(2)(2)(2)皮肤过敏反应皮肤过敏反应皮肤过敏反应皮肤过敏反应 最常见皮肤过敏反应是非渗出性斑皮疹,而且其发生率仅次于上消化道出血不良反应,Stevens-Johnson综合症和多型性红斑,发生于服用阿阿司司匹匹林林、双双芬芬氯氯酸酸、布布洛洛芬芬、萘萘普普生生、吡罗昔康吡罗昔康和舒林酸、洛索洛芬舒林酸、洛索洛芬患者。酮酮洛洛芬芬、萘萘普普生生和吡吡罗罗昔昔康康会引发光敏反应,其机制未明。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第67页七、相关不良反应药品经济学研究p 据预计,大约1%2%欧洲和美国人群天天使用NSAIDsNSAIDs,而一年中有7500万美国人群服用NSAIDs。在全部处方中,NSAIDsNSAIDs占4%,每年费用为20亿美元。假如把非处方药再统计在内,总费用将远远超出这个数字。p 很多研究显示,长久服用NSAIDsNSAIDs给患者会带来较大毒性反应,也使对应费用成倍增加。在美国,用于治疗因NSAIDsNSAIDs引发水、电介质紊乱、急性肾衰和急性间质性肾炎治疗费用分别为1.75亿美元、9.44亿美元和0.9亿美元。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第68页s 因服用止痛药品引发肾病终末期在各国数据不尽相同,在比利时为3.6%,在英国为0.07%0.41%,在美国为0.23%10%。s 美国联邦政府对应治疗费用为2500万美元,该费用占每年对终未期肾病患者总诊疗费用(6亿美元)4%。s 美国每年有200,000例因为胃肠道出血住院,其中50%与NSAIDsNSAIDs相关,总费用在6亿美元左右,这一数字相对保守,因为还未包含NSAIDsNSAIDs引发消化不良病例及其损失工作日代价。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第69页八、NSAIDs在妊娠期安全性NSAIDs可诱发妊娠期急性脂肪肝可诱发妊娠期急性脂肪肝阿司匹林产前阿司匹林产前5天内使用天内使用,产妇与新生儿产妇与新生儿异常出血发生率提升异常出血发生率提升吲哚美辛可能会引发吲哚美辛可能会引发s胎儿一过性动脉导管收缩、短肢畸形与阴茎发育不全s羊水过少s新生儿肾功效衰竭安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第70页NSAIDs在妊娠期安全性布洛芬、保泰松曾有妊娠期服用引发先天性缺损报道，但因果关系未定洛索洛芬可延迟分娩、造成胎仔动脉导洛索洛芬可延迟分娩、造成胎仔动脉导管狭窄，妊娠晚期妇女禁用。管狭窄，妊娠晚期妇女禁用。萘普生可延长孕妇产程，会造成子宫收缩、凝血功效障碍、肾功效减退和血胆红素过多，继而引发新生儿缺氧和连续性肺动脉高压安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第71页惯用NSAIDs对孕妇危害性等级药品等级等级阿司匹林CD：妊娠晚期大量使用吡罗昔康CD：妊娠晚期或近分娩使用布洛芬BD：妊娠晚期或近分娩使用酮洛芬CD：妊娠晚期或近分娩使用罗非昔布CD:妊娠晚期或近分娩使用塞来昔布CD：妊娠晚期或近分娩使用美洛昔康CD：妊娠晚期或近分娩使用萘丁美酮CD：妊娠晚期或近分娩使用萘普生BD：妊娠晚期或近分娩使用舒林酸BD：妊娠晚期或近分娩使用酮洛芬BD：妊娠晚期或近分娩使用对乙酰氨基酚B吲哚美辛BD：连续使用48小时或妊娠34周后用药安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第72页九、NSAIDs在儿科选取阿司匹林阿司匹林 除退热作用显著,还有消炎作用。对一些发烧并兼有显著炎症患者,如重症上感,能使堵塞咽鼓管再通或使吞咽通畅1小儿APC曾经是小儿退热首选,退热效果显著阿司匹林许多副作用,主要是严重胃肠道反应及发觉水杨酸盐类与瑞氏综合征发病率相关。近几年基本停用欧美国家要求儿童禁用或慎用阿司匹林安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第73页NSAIDs在儿科选取对乙酰氨基酚是当前世界上应用最多解热镇痛剂,其疗效好,不良反应小,耐受好,口服给药吸收快速完全。WHO推荐：是当前2个月以上小儿首选解热药，尤其适合于哮喘、流感、水痘发烧患儿。美国90%儿科医生和药师推荐儿科首选国内有不一样意见，陈新谦、金有豫认为3岁以下儿童及新生儿应防止使用有报道指出,新生儿应用有使变性血红蛋白水平增加趋向,婴幼儿及有肝、肾疾病患儿过量服用可能引发中毒反应。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第74页NSAIDs在儿科选取布洛芬FDA 唯一推荐用于儿科临床非甾体抗炎药。美国从1989 年允许将布洛芬作为6 个月内小儿解热药应用于临床。其口服吸收快速,4590 min 达峰值,t1/2约为1.9 h,最大退热时间为183 min,对3 个月到12 岁儿童有确切退热作用比扑热息痛作用更加快,体温下降更显著和维持时间更长安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第75页十、预防NSAIDs过量NSAIDs许多成为OTC含NSAIDs复方制剂多中成药中有西药成份存在自选服用，轻易产生重复用药而致过量应对民众加强用药知识宣传安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第76页表1 成人用对乙酰氨基酚制剂及含量药品商品名药品商品名 对乙酰氨基酚含量对乙酰氨基酚含量 mg/片或丸或袋片或丸或袋1 泰诺林对乙酰氨基酚片泰诺林对乙酰氨基酚片 3252 泰诺林控释片泰诺林控释片 650 3酚麻美敏酚麻美敏(泰诺感冒泰诺感冒)片片 325 4 必理通必理通 5005 雅斯达雅斯达 5006 扑热息痛片扑热息痛片 5007 复方扑热息痛片复方扑热息痛片 126 8 丽珠感乐丽珠感乐(特酚伪麻特酚伪麻)片片 162.5 9 白加黑感冒白加黑感冒(日、夜日、夜)片片 325 10 康利诺康利诺 500 药品商品名药品商品名 对乙酰氨基酚含对乙酰氨基酚含量量mg/片或丸或袋片或丸或袋11 幸福止痛素幸福止痛素 500 12 幸福伤风素幸福伤风素 25013 泰咛片泰咛片 500 14 一服宁一服宁 330 15 银得菲银得菲 32516 新速效感冒片新速效感冒片(扑感灵扑感灵)250 17 圣济感冒片圣济感冒片 5018 日夜百服宁日夜百服宁(日、夜日、夜)片片500 19 加合百服宁加合百服宁 50020 散利痛散利痛 250安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第77页表1 成人用对乙酰氨基酚制剂及含量药品商品名药品商品名 对乙酰氨基酚含量对乙酰氨基酚含量 mg/片或丸或袋片或丸或袋21 索密痛(去痛片)15022 天瑞特 50023 泰康新片 50024 可利达 50025 代尔卡片 32526 感康 25027 百服宁薄膜衣片 50028 感冒灵异形片 5029 扑热息痛泡腾片 50药品商品名药品商品名 对乙酰氨基酚含量对乙酰氨基酚含量 mg/片或丸或袋片或丸或袋30 速效感冒胶囊 25031力克舒胶囊 250 32雷蒙特胶囊 50033 快克胶囊 25034 伤风素胶囊(菲迪乐)20035 可立克胶囊 25036 服克颗粒剂 32537 速效感冒颗粒 25038 复方扑热息痛注射液 200安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第78页表2 儿童用对乙酰氨基酚制剂及含量药品商品名药品商品名 对乙酰氨基酚含量对乙酰氨基酚含量 mg/片或丸或袋片或丸或袋 药品商品名药品商品名 对乙酰氨基酚含量对乙酰氨基酚含量 mg/片或丸或袋片或丸或袋1 幼儿泰诺口服滴剂 80mg/0.8mL 16 儿童泰诺退热镇痛膜片 160 mg/片2 幼儿百服宁滴剂 80mg/0.8mL 17 喜舒敏薄膜衣片 100 mg/片3 一滴清滴剂 100mg/mL 18 儿童幸福伤风素片 125mg/片4 儿童泰诺咳嗽糖浆 160mg/(5mL)19 儿童百服宁咀嚼片 160 mg/片5 儿童百服宁糖浆 50g/mL 20 儿童退热片2延安万象 120 mg/片6 对乙酰氨基酚退热糖浆24mg/mL 21 复方扑热息痛散 162 mg/袋7 瑞可糖浆 15mg/mL 22 小儿速效干糖浆 125 mg/g8 安佳热糖浆 50mg/mL 23 斯耐普2退热止痛颗粒 160 mg/袋9 祺尔百服宁口服液 160mg/(5mL)24 利倍欣小儿克感敏颗粒 31.5 mg/袋10 时美百服宁 80mg/(0.8mL)25 静迪泡腾颗粒剂 100 mg/(2g)11 儿童百服宁口服液 160mg/mL 26 静迪泡腾颗粒剂 100mg/(2 g)12 泰诺儿童感冒口服液160mg/(5mL)27 好娃娃小儿新速效感冒颗粒 100mg13 快安感冒液 15mg/mL 28 小儿扑热息痛灌肠液 100 mg/mL14 泰诺林退热混悬液160mg/(5mL)29 小儿退热栓每枚 100 mg/mL 安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第79页表3 中西药复方制剂中对乙酰氨基酚含量药品商品名药品商品名 对乙酰氨基酚含量对乙酰氨基酚含量 mg/片或丸或袋片或丸或袋 药品商品名药品商品名 对乙酰氨基酚含量对乙酰氨基酚含量 mg/片或丸或袋片或丸或袋1 复方感冒灵胶囊 42 14 康必得片 1002 复方感冒灵颗粒 168 15 复方感冒宁片 503 速效感冒颗粒 250 16 感冒安片 654 速效感冒胶囊 250 17 感炎清片 1005 治感佳片 50 18 扑感片 406 治感佳胶囊 100 19 贯防感冒片 427 感冒清片 12 20 临江风药增效退热片1008 感冒清胶囊 24 21 感特灵胶囊 509 抗感灵片 71 22 999三九感冒灵胶囊20010 精制银翘解毒片 44 23 速感宁胶囊 10011 维C银翘片 105 24 感冒灵胶囊 10012 银菊清解片 50 25 腰息痛胶囊 10013 感冒灵片 150 26 感冒清热颗粒 100安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第80页中毒临床表现过量服用对乙酰氨基酚可很快出现恶心、呕吐、胃痛或胃痉挛、腹泻、厌食、多汗等症状。24d内出现肝功效损害,临床表现为肝区疼痛、肝肿大、黄疸等肝坏死征兆。继而出现肝性脑病、心肌损伤、肾衰竭、电解质紊乱、凝血功效障碍等。偶见因暴发性肝功效衰竭而死亡病例。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第81页对乙酰氨基酚中毒有报道150 例对乙酰氨基酚中毒病例中30%发生肝脏损害,总病死率达1%2%。肾功效低下者,可致少尿、尿毒症等引发急性或慢性肾衰竭等药源性肾病。长久应用和滥用对乙酰氨基酚已成为引发非遗传性和非环境性哮喘主要危险原因之一。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第82页中毒救治方法阻止对乙酰氨基酚在胃肠道吸收在服用对乙酰氨基酚后4h内催吐、洗胃和导泻有很好效果。据统计,服用中毒剂量对乙酰氨基酚患者,若能在6h内给予洗胃处理,其肝损害发生率仅16%,而未经处理者,肝损害发生率为37%。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第83页特异解毒药N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是对乙酰氨基酚中毒特异解毒药,能维持肝脏中谷胱甘肽浓度,促使对乙酰氨基酚中间代谢产物NAPQI 向生成对乙酰氨基酚方向转化,同时能组织一些大分子上硫醇基团被NAPQI 所氧化。NAC 还能提供合成磺酸基原料,磺酸基能与对乙酰氨基酚结合而解毒。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第84页特异解毒药在患者服用对乙酰氨基酚4 h 后血药浓度 150 mgL、酗酒者血药浓度 100 mgL时,应该马上应用NAC假如不能及时测定血液中对乙酰氨基酚浓度,服用对乙酰氨基酚 7.5 g(儿童150 mgkg)者应在8 h内给予NAC 治疗。NAC 解救对乙酰氨基酚中毒采取72 h 内口服法和48 h 内静脉注射方法。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第85页特异解毒药72 h 内口服法首剂NAC 140mg/kg,后每4 h 口服NAC 70 mg/kg,共17 剂,总量1 330mgkg。病情严重者可采取静脉给药,首剂140 mgkg,以后每4 h 静脉注射70 mgkg,共12 剂,总量980 mgkgNAC应尽早应用,12 h 内给药疗效满意,24 h 疗效较差。治疗中应进行血药浓度监测,直到用药16 h 后对乙酰氨基酚血药浓度降到25 mg/L为止安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第86页其它解毒方法补充体内谷胱甘肽是保护肝细胞膜主要办法。谷胱甘肽中含有巯基(-SH),是细胞内调整代谢主要物质,可使体内代谢产物毒性减弱或灭活,并易于经尿排出体外,增强肝脏解毒功效,反抗对乙酰氨基酚所致细胞损害。肌内注射或静脉滴注,每次300600 mg,每日1 或2 次。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第87页综合治疗对乙酰氨基酚中毒处理还有调整水、电解质失衡,静脉给予全肠外营养,补充维生素K 和新鲜血浆以纠正凝血功效;对已经有肾衰竭者加强支持疗法,如血液透析或血液滤过,代替肝脏行使解毒功效,以创造很好肝细胞功效恢复环境。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第88页NSAIDs发展方向发展方向选择性COX-2抑制剂 如依靠考昔（安康信）、帕瑞昔布、塞来昔布、nimesulide、JTE-522、SC-57666、CGP-28238等。它们对COX-2含有很好选择性。这些药品临床疗效与传统NSAIDs相近，但它们都能显著降低胃肠道副作用，使安全性大大改进。安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第89页安全合理使用非甾体抗炎镇痛药第90页