【医脉通≥75岁老年患者血脂异常管理的专家共识.pdf
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1、书书书指南与共识75 岁老年患者血脂异常管理的专家共识海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会通信作者:卢长林,电子信箱:;钱海燕,电子信箱:;俞梦越,电子信箱:yumy73 ;刘德平,电子信箱:DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2020.03.001【关键词】老年人,75 以上;血脂异常;诊疗准则;专家共识Expert consensus on management of dyslipidemia in elderly patients aged over 75 yearsCross-StraitsMedicine Exchange Association Comm
2、ission of Geriatric MedicineCorrespondingauthor:LuChanglin,Email:changlinlu ;QianHaiyan,Email:;Yu Mengyue,Email:yumy73 ;Liu Deping,Email:【Key words】Aged,75 and over;Dyslipidemias;Practice guideline;Expert consensus心血管疾病的发病率随增龄显著升高。在心血管疾病中,高脂血症是重要危险因素,积极控制血脂可显著降低心血管病发病率和死亡率早已为临床共识。相对于 65 岁以下人群,65 岁以上
3、患者血脂管理的循证医学证据较少,高龄(75 岁)老年人群的血脂管理证据尤为不足。且老年人常合并多系统疾病、同服多种药物,因此用药还需考虑治疗成本、药物特性和相互作用、患者体能、虚弱程度以及余寿等。尤其是75 岁高龄老年患者,个体差异极大,而且不同的危险因素对高龄老年人的影响具有其独特性。此外,随着增龄,以总胆固醇(total cholesterol,TC)预测冠状动脉事件的能力逐渐减弱,这种冠状动脉疾病与 TC 水平之间缺乏更直接的相关性,在高龄女性中更为明显。缘此,海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会荟萃了海峡两岸血脂领域的专家,整合现有临床循证证据,深入研讨并撰写 75 岁老年患者血
4、脂异常管理的专家共识。本共识立足于严谨的科学证据,提供具体实用的方法,提出适合我国75 岁老年患者的血脂评价体系和治疗建议,进而有效管理我国高龄患者的血脂代谢异常。1高龄(75 岁)老年人生理变化特点及共病对血脂代谢的影响1.1增龄带来的代谢变化随年龄的增长,老年人从脂肪中摄取的热量百分比逐渐下降。同时,老年人无功能脂肪组织增加、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)受体减少、肝脏胆固醇储量增加等导致体内脂肪分解加速,为肝脏合成极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)提供更多游离脂肪酸(free fatty acid,
5、FFA),引发高三酰甘油(triglyceride,TG)血症、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)降低和小而密低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein,sdLDL)增多,后者更易于转化为氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL),具有更强的致动脉粥样硬化作用。在高龄老年人中,血脂代谢异常与能量摄入增加的相关性较小,更多的是与能量消耗的减少有关1。1.2共病对血脂代谢的影响高龄患者多存共病状态,包括糖尿病(diabetes mellitus,DM)、慢性肾脏病
6、(chronic kidney disease,CKD)、甲状腺功能减低等多种疾病,均可导致血脂代谢异常。1.2.1DMDM 已成为老年患者最常见的疾病之一,美国约有 50%的 60 岁以上老年人患有 DM,而我国老年人的 2型 DM 患病率也已高达 22.8%。DM 常合并血脂代谢异常,表现为:(1)空腹和餐后 TG 水平升高,即使在空腹血糖和TG 水平控制正常后,更多存在餐后高 TG 血症;(2)HDL-C水平降低;(3)TC 和 LDL-C 正常或轻度升高,且 LDL-C 发生质变,sdLDL-C 升 高;(4)载 脂 蛋 白 B(apolipoprotein B,ApoB)-100 和
7、 ApoB-48 升高。流行病学研究结果显示,LDL-C水平越高,DM 患者的心血管疾病风险越大。LDL-C每增加 10 mg/dl(0.26 mmol/L),DM 患者心血管疾病风险可增加 12%。而干预研究结果显示,每降低 1 mmol/L 的LDL-C,DM 患者的主要不良心血管事件降低 22%。1.2.2CKD合并 CKD 的患者脂质代谢会发生变化,出现更多富含 TG 的脂质颗粒,具有更显著的致动脉粥样硬化倾向。在需要肾脏替代治疗的患者中,“营养不良-炎症-恶病质 综 合 征”(malnutrition-inflammation-cachexia syndrome,MICS)对脂质代谢
8、的影响是近年来关注的重点2。在 MICS患者中,低胆固醇血症(hypocholesterolemia)会增加心血管事件的发生率,而无 MICS 的 CKD 患者中,高胆固醇与心血管病预后相关。102中国心血管杂志 2020 年 6 月第 25 卷第 3 期Chin J Cardiovasc Med,June 2020,Vol.25,No.3 1.2.3甲状腺功能减低高胆固醇血症患者中合并甲状腺功能减低的比例约为 4.0%,其中原发性甲状腺功能减低3.7%。甲状腺功能减低患者低甲状腺素水平促胆固醇合成效应明显强于降解作用,且由于 LDL-C 受体减少,TC 和LDL-C 水平升高。血脂代谢异常主
9、要表现为 TC、LDL-C、ApoB 和脂蛋白 lipoprotein(),Lp()升高,有时可伴有TG 升高,HDL-C 一般无明显变化3。275 岁老年患者的全面调脂治疗中的靶点(表1)2.1LDL-C最近更新的指南显示,LDL-C 仍然是调脂治疗的最重要靶点,而且针对 LDL-C 的长期持续治疗较短期治疗获益更多。2.2ApoBApoB 由肝脏合成,每一个 Lp()、VLDL、LDL 和中等密度脂蛋白颗粒中分别含有 1 分子 ApoB。ApoB 有 ApoB-48和 ApoB-100 两种,前者主要存在于乳糜微粒中,90%以上的ApoB 分布在 LDL 中,临床常规测定的 ApoB 通常
10、指 ApoB-100。由于 ApoB-48 所负载的乳糜微粒即使在餐后也不超过ApoB 总含量的 1%,故 ApoB 负载的脂蛋白总和等同于 non-HDL-C。通过检测 ApoB 可以量化致动脉粥样硬化颗粒的总数。因此,ApoB 在调脂治疗中的靶点地位显著提高1,4。2.3HDL-C近年来研究发现,疾病状态下 HDL-C 与动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)预后的相关性较小,提示 HDL-C 在病理状态下易发生功能改变。ApoA-1 氧化是 HDL 功能受损的重要原因。多项更新的指南中不再将 HDL-C 作为
11、调脂治疗的主要靶点(J 型曲线关系),但仍可作为风险评估的指标。2.4Lp()高 Lp()虽与 ASCVD 密切相关,但其作用弱于 LDL-C。当 Lp()过高180 mg/dl(4.3 mmol/L)时,对 ASCVD 的影响酷似家族性高胆固醇血症。绝大多数高 Lp()者与遗传相关,且 Lp()在成年后变化较小,不需要连续监测4。3非药物治疗相较年轻人而言,在老年人群中,减重、运动对调脂治疗效果非常有限,有研究报道其对心血管事件的影响可能来源于控制其他危险因素,如减重可提高细胞对胰岛素的敏感性,利于血压控制,进而对脂质代谢产生影响。膳食方面,老年人群在保证营养的基础上,尽量减少饱和脂肪酸和反
12、式脂肪酸的摄入,多摄入不饱和脂肪酸。进食应以水果、非淀粉类蔬菜、坚果、豆类、鱼、植物油、酸奶和全谷物为主,减少摄入红色和加工肉类、精加工的碳水化合物和高盐食物。虽然治疗性生活方式的改变在预防心血管不良事件的发生中可能有用,但其获益的主要机制并非来源于对血脂代谢异常的干预,并且在高龄老年人中作用非常有限。专家共识推荐:75 岁老年患者应在保证热量摄入的基础上,以摄入不饱和脂肪酸为主,不推荐积极的运动减重作为常规治疗4药物治疗4.1一线药物4.1.1他汀类药物他汀类(statins)药物通过抑制 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym
13、e A,HMG-CoA)还 原 酶 发 挥 作 用,其 本 身 或 代 谢 物 结 构 与HMG-CoA相似,他汀类药物对此酶的亲和力比 HMG-CoA 强1 万倍,因此可于胆固醇合成的早期阶段竞争性抑制 HMG-CoA表 175 岁老年患者血脂异常危险评估及调脂的靶目标值危险分级评估项目目标值极高危患有下列任何一种疾病:临床或影像学诊断明确的 ASCVD:(1)临床确诊的 ASCVD:包括既往心肌梗死或不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛、冠状动脉血管重建术、卒中/短暂性脑缺血发作以及外周动脉疾病;(2)影像确诊的 ASCVD:冠状动脉造影或 CT 扫描证实冠状动脉管腔狭窄50%、超声证实颈动脉狭窄
14、50%;DM 合并靶器官损伤或至少 3 个主要危险因素a;严重 CKD(eGFR 30 mlmin-11.73 m-2);10 年致命性心血管疾病风险的 SCORE 评分10%;单一危险因素明显升高,特别是 TC 8 mmol/L(310 mg/dl)、LDL-C 4.9 mmol/L(190 mg/dl)或血压180/110 mmHgLDL-C 1.8 mmol/L(70 mg/dl)non-HDL-C 2.6 mmol/L(100 mg/dl)ApoB 80 mg/dl非极高危DM 无靶器官损害,持续时间10 年或合并其他危险因素的 DM;CKD(eGFR 30 59 mlmin-11.7
15、3 m-2);SCORE 10 年致命性心血管疾病风险为 10%LDL-C 2.6 mmol/L(100 mg/dl)non-HDL-C 3.4 mmol/L(130 mg/dl)ApoB 90 mg/dl注:ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病;DM:糖尿病;CKD;慢性肾脏病;eGFR:估测的肾小球滤过率;TC:总胆固醇;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;non-HDL-C:非高密度脂蛋白胆固醇;ApoB:载脂蛋白 B;a危险因素:年龄(男性45 岁,女性55 岁),吸烟,高密度脂蛋白胆固醇 1.04 mmol/L,体质指数28 kg/m2,早发缺血性心脑血管病家族史(男性 55 岁,女性
16、65 岁)202中国心血管杂志 2020 年 6 月第 25 卷第 3 期Chin J Cardiovasc Med,June 2020,Vol.25,No.3 还原酶的活性,从而使内源性胆固醇的合成减少,降低血清LDL-C、TG 并可能轻度升高 HDL-C 水平。洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀均具有脂溶性,通过被动弥散进入肝细胞及非肝细胞。普伐他汀和瑞舒伐他汀具有水溶性,在有机阴离子转运多肽协助下进入肝细胞,少量进入非肝细胞。天然制剂洛伐他汀和半天然制剂辛伐他汀为前体药,经肝脏水解才有活性;合成他汀在体内不需水解即有活性。他汀的药代动力学特点、降胆固醇强度和循证医学证据见
17、表 2 4。4.1.1.1一级预防证据普伐他汀在高风险的老年人中的前瞻性研究(PROSPER 研究)5 入选患者平均 75.4 岁,该研究首次提供了他汀对75 岁人群冠心病一级预防的获益证据,但入组对象中除外了存在认知功能障碍等共病的患者,因此在多重共病的高龄老年患者中的作用仍需进一步评估。JUPITER 研究6 中 70 岁的老年亚组结果显示,其临床获益程度与其他年龄组人群相似。ALLHAT-LLT 研究7 中75岁的无 ASCVD 的患者,在接受普伐他汀治疗后非心血管死亡率有上升趋势(HR=1.34,P=0.07)。同时,来自JUPITER 和 HOPE-3 的荟萃分析显示,70 岁的患者
18、服用他汀类药物过程中撤药率较高。老年患者合并衰弱综合征易发生他汀相关的肌肉症状(statin-associated muscle symptoms,SAMS)8,表现为肌痛、疲乏无力等,严重者可出现横纹肌溶解,并且有限的预期寿命也减少了他汀的获益。4.1.1.2二级预防证据2019 年胆固醇协作组对 28 项他汀降脂的随机对照研究(186 854 例)荟萃分析显示,75 岁老年患者占 8%,他们同样因调脂治疗而获益,LDL-C 每降低 1 mmol/L,主要不良心血管事件减少 21%9。PROSPER研究5 的二级预防人群中,住院时未使用他汀的缺血性卒中患者出院后使用他汀类药物在 2 年内严重
19、不良心血管事件发生率更低。此外,CASTUO 研究10 显示,在75 岁老年患者进行二级预防治疗的过程中,应用他汀治疗具有与其他年龄组相似甚至更多的获益。专家共识推荐:75 岁老年患者中,不推荐常规应用他汀类药物进行一级预防治疗;如 75 岁以前具有一级预防的指征并已使用他汀类药物,在年龄75 岁后视共病、营养状态和不良反应等情况继续或减量使用他汀类药物:75 岁老年患者中,应将他汀类药物作为二级预防的首选药物,老年患者应从小剂量开始,根据患者的危险分层确定调脂的目标,逐渐合理调整剂量:75 岁老年患者中,首次应用他汀类药物治疗,应定期复查转氨酶及肌酸激酶水平:75 岁老年患者在调脂治疗达标的
20、基础上,可首选亲水性他汀类药物(普伐他汀、瑞舒伐他汀等)以减少对肝脏和肌肉可能的影响4.1.2选择性胆固醇吸收抑制剂选择性胆固醇吸收抑制剂的代表药物为依折麦布,可通过选择性抑制分布于小肠粘膜刷状缘的尼曼-匹克 C1 型类似蛋白 1(NPC1L1)的载体活性,抑制食物、胆汁中的胆固醇和植物甾醇的吸收,降低循环胆固醇水平,LDL-C 降幅达 15%22%。SHARP 研究11 亚组分析显示,70 岁老年患者二级预防中应用依折麦布获益更多,且耐受性好。IMPROVE-IT 研究中,联用他汀类药物和依折麦布治疗较单用他汀类药物能更好地改善急性冠状动脉综合征患者的预后。EWTOPIA75研究12 纳入了
21、 3 796 例75 岁且 LDL-C 水平140 mg/dl的患者,与单纯饮食治疗相比,饮食联合依折麦布治疗可使LDL-C 降低超过 21%,主要终点事件明显下降,且整体安全性良好。但对75 岁老年患者,多存在胆固醇吸收功能降低,在高龄老年人中进行的小规模观察性临床研究并未发现类似效果,因此是否所有高龄患者均能通过服用依折麦布得到与该研究中日本老年人群一致的作用尚需进一步探讨。专家共识推荐:75 岁老年患者中,暂不推荐应用依折麦布作为一级预防治疗:75 岁老年患者中,若单独应用他汀类药物不能达标或存在严重不良反应风险者,推荐应用依折麦布作为联合用药进行二级预防,根据患者危险分层确定调脂目标值
22、4.1.3前蛋白转化酶枯草溶菌素 9 抑制剂前蛋白转化酶表 2HMG-CoA 还原酶抑制剂药代动力学比较特点洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀口服吸收率(%)3060 8535983040 6080tmax(h)2 41.2 2.41 1.50.61 23 51.1 1.7血浆蛋白结合率(%)95955098988899.5主要 P450 代谢酶CYP3A4CYP3A4无CYP2C9CYP3A4CYP2C(较少)CYP2C(很少)绝对生物利用度(%)551724152060体循环活性产物有(4)有(3)无无有(2)极少有(1)排泄途径(%)尿10132052102粪便
23、85607090959095t1/2(h)21.4 3.0231413 2010.5 11.6剂量范围(mg/d)10 805 4010 4020 4010 805 401 4食物对生物利用度的影响(%)+5003000200注:HMG-CoA:3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A;tmax:血药浓度达峰时间;t1/2:血药浓度下降一半所需时间302中国心血管杂志 2020 年 6 月第 25 卷第 3 期Chin J Cardiovasc Med,June 2020,Vol.25,No.3 表 3他汀类药物降胆固醇强度高强度(每日剂量可降低LDL-C50%)中等强度(每日剂量可降低LDL-C 3
24、0%50%)低强度(每日剂量可降低LDL-C 30%)阿托伐他汀40 80 mg 阿托伐他汀10 20 mg辛伐他汀10 mg瑞舒伐他汀20 mg瑞舒伐他汀5 10 mg普伐他汀10 20 mg氟伐他汀80 mg洛伐他汀20 mg洛伐他汀40 mg氟伐他汀20 40 mg匹伐他汀2 4 mg匹伐他汀1 mg普伐他汀 40 mg辛伐他汀 20 40 mg注:LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇枯草溶菌素 9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶,结合并降解LDL 受体,减少血清 LDL-C 清除。通过抑制
25、 PCSK9,可阻止LDL 受体降解,促进 LDL-C 清除。PCSK9 抑制剂无论单用或与他汀类药物联用均明显降低血清 LDL-C 水平,降幅平均 60%左右,并改善 HDL-C 和 Lp()。ODYSSEY13、FOURIER14 等研究均显示,PCSK9 抑制剂在应用他汀类药物、依折麦布基础上可进一步显著降低LDL-C 水平,心血管获益显著且整体安全性良好。FOURIER研究中针对亚洲人群的亚组分析显示,其减少心血管事件的效果与其他人群一致。目前针对 PCSK9 抑制剂对阿尔茨海默病和认知功能影响的意见尚不一致,EBBINGHAUS 研究15-16 证实了 PCSK9 抑制剂联合他汀类药
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