药物代谢动力学讲课专家讲座.pptx

第二章第二章第二章第二章 药品代谢动力学药品代谢动力学药品代谢动力学药品代谢动力学药物代谢动力学讲课第1页内容提要第一节第一节 药品分子跨膜转运药品分子跨膜转运 滤过滤过 简单扩散简单扩散 载体转运载体转运第二节第二节 药品体内过程药品体内过程 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄第三节第三节 房室模型房室模型 第四节第四节 药品消除动力学药品消除动力学 一级消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学第五节第五节 体内药品药量体内药品药量-时间关系时间关系 一次给药药一次给药药-时曲线下面积时曲线下面积 屡次给药稳态血浆浓度屡次给药稳态血浆浓度 第六节第六节 药品代谢动力学主要参数药品代谢动力学主要参数 半衰期半衰期 去除率去除率 表观分布容积表观分布容积 生物利用度生物利用度第七节第七节 药品剂量设计和优化药品剂量设计和优化 维持量维持量 负荷量负荷量药物代谢动力学讲课第2页教学基本要求 掌握：膜两侧掌握：膜两侧pHpH对药品跨膜转运影响及其相关运算；掌握首对药品跨膜转运影响及其相关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积药理学意义和计算过消除、生物利用度、表观分布容积药理学意义和计算公式；掌握肝药酶特征、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂公式；掌握肝药酶特征、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药品作用影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环药及其对药品作用影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环药理学意义及二者对药品作用影响；掌握药品消除及消除理学意义及二者对药品作用影响；掌握药品消除及消除速率基本概念，熟悉经典量效曲线、房室模型、屡次定速率基本概念，熟悉经典量效曲线、房室模型、屡次定时定量重复给药动力学及其计算；掌握药品消除速率常时定量重复给药动力学及其计算；掌握药品消除速率常数（数（K K）、半衰期（）、半衰期（t1/2t1/2）、消除率（）、消除率（ClCl）、稳态血浓）、稳态血浓(Css)(Css)等药理学意义及其表示公式。等药理学意义及其表示公式。药物代谢动力学讲课第3页熟悉：药品吸收、分布概念及其影响原因；熟熟悉：药品吸收、分布概念及其影响原因；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。用。了解：药品跨膜转运主要形式和特点；了解药了解：药品跨膜转运主要形式和特点；了解药品体内生物转化（代谢）概念及主要方式；品体内生物转化（代谢）概念及主要方式；了解药品排泄概念和排泄主要路径。了解药品排泄概念和排泄主要路径。药物代谢动力学讲课第4页第二章第二章 药品代谢动力学药品代谢动力学药品代谢动力学药品代谢动力学（Pharmacokinetics），是），是研究研究机体对药品处置过程一门科学机体对药品处置过程一门科学。包含：包含：1.1.药品体内过程，即药品体内过程，即吸收、分布、代谢和排泄吸收、分布、代谢和排泄四四个基本过程；个基本过程；2.2.药品在体内随时间改变速率过程药品在体内随时间改变速率过程。为制订给药方案提供适当剂量和间隔时间，为制订给药方案提供适当剂量和间隔时间，以到达有效治疗浓度。以到达有效治疗浓度。药物代谢动力学讲课第5页第一节第一节 药品分子跨膜转运药品分子跨膜转运（transport）指药品在体指药品在体内经过各种内经过各种生物膜运动生物膜运动过程，亦称过程，亦称药品药品跨膜转跨膜转运运。药物代谢动力学讲课第6页药品在体内转运方式药品在体内转运方式简单扩散载体转运 l主动转运 l易化扩散药物代谢动力学讲课第7页简单扩散简单扩散 滤滤 过过载体转运载体转运-主动转运主动转运-易化易化扩散扩散药物代谢动力学讲课第8页 肠肠黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞及及其其它它大大多多数数细细胞胞膜膜孔孔道道48（=10 10m），仅仅水水、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性性物物质质能能经经过过，分分子量子量100者即不能经过者即不能经过水溶性小分子药品经过细胞膜水通道，水溶性小分子药品经过细胞膜水通道，受流体静压或渗透压影响。受流体静压或渗透压影响。（1）、滤过（）、滤过（Filtration）1.1.被动转运被动转运（passive transport）药物代谢动力学讲课第9页（2）、简单扩散）、简单扩散(Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜类脂相而经过脂溶性物质直接溶于膜类脂相而经过特特 点点：转运速度与脂溶度转运速度与脂溶度（lipid solubilitylipid solubility）成正比成正比顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药品解离度转运速度与药品解离度(pKa)相关相关药物代谢动力学讲课第10页酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+A 碱性药碱性药(Basic drug):BH+H+B(分子型分子型)离子障离子障（ion trapping）分子型分子型极性低，亲脂，可经过膜；离子型相反极性低，亲脂，可经过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+药物代谢动力学讲课第11页弱酸、弱碱性药品解离弱酸、弱碱性药品解离 弱酸酸性药品 弱碱碱性药品 HA H+A-BH+H+B10pH-pKa=10pKa-pH=当 pH=pKa时，HA=A+；当 pH=pKa时，B=BH+非离子型非离子型A-HA离子型离子型HABH+B离子型离子型非离子型非离子型药物代谢动力学讲课第12页例：例：弱酸性弱酸性药品品 10pH-pKa=离子型离子型/非离子型（定量非离子型（定量说明）明）pH-pKa 离子型离子型%-3 0.1 例：胃液例：胃液pH1.5,-2 1 阿斯匹林阿斯匹林pKa 3.5 -1 10 离子型离子型1%0 50 （非离子型（非离子型99%）1 90 2 99 3 99.9 药品跨膜转运药物代谢动力学讲课第13页2.2.主动转运主动转运（active transport ）药品借助于载体，从浓度低一侧向浓度高一侧药品借助于载体，从浓度低一侧向浓度高一侧逆浓差逆浓差转运，同时转运，同时需消耗能量需消耗能量。特点特点：需载体，载体对药品有选择性需载体，载体对药品有选择性需耗能需耗能有饱和现象（受载体转运能力限制）有饱和现象（受载体转运能力限制）有竞争性抑制现象有竞争性抑制现象药物代谢动力学讲课第14页 药品转运方式药品转运方式 浓度方向浓度方向 载体载体 耗能耗能 饱和性饱和性 竞争性抑制竞争性抑制被动转运被动转运 高高 低低 -主动转运主动转运 低低 高高 +多数药品以简单扩散方式经过细胞膜多数药品以简单扩散方式经过细胞膜；分子量小、脂溶性高、极性小药品易透过细分子量小、脂溶性高、极性小药品易透过细胞膜。胞膜。药物代谢动力学讲课第15页第二节第二节 药品体内过程药品体内过程一、吸收一、吸收（absorption）药品药品自给药部位转运进入血液循环过程自给药部位转运进入血液循环过程。标志：标志：C（mg/100 ml）影响原因影响原因：理化性质，剂型，给药量和：理化性质，剂型，给药量和给药路径给药路径腹腔注射吸入腹腔注射吸入直肠肌肉注射直肠肌肉注射皮下注射皮下注射口服口服皮肤皮肤药物代谢动力学讲课第16页1 1、胃肠道给药、胃肠道给药口服（per os,p.o.）吸收部位：吸收部位：胃胃肠肠道道n n胃肠道各部位吸收面大小胃肠道各部位吸收面大小(m(m2 2)l l口腔口腔 0.5-l.0 0.5-l.0 l l直肠直肠 0.02 0.02 l l胃胃 0.1-0.2 0.1-0.2 l l小肠小肠 100 100 l l大肠大肠 0.04-0.070.04-0.07药物代谢动力学讲课第17页胃肠道给药胃肠道给药影响原因：影响原因：1）药品本身性质药品本身性质：溶解释放速率、溶解释放速率、剂型剂型2）胃肠道功效状态胃肠道功效状态：pHpH值、吸收面积、胃值、吸收面积、胃肠分泌和蠕动、局部血流和饮食，等肠分泌和蠕动、局部血流和饮食，等3 3）首关消除首关消除（first pass elimination）：有些药有些药品在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细品在进入体循环之前首先在胃肠道、肠黏膜细胞和胞和肝脏肝脏被灭活代谢一部分，造成进入体循环被灭活代谢一部分，造成进入体循环实际药量降低。实际药量降低。药物代谢动力学讲课第18页首关消除首关消除（首（首过消除，首消除，首过效效应）口服有些口服有些药品品时，经肝肝及及肠壁壁转化，化，进入体循入体循环药量降低（如硝酸甘油）量降低（如硝酸甘油）药物代谢动力学讲课第19页胃肠道给药胃肠道给药特点特点：方便有效方便有效吸收较慢，欠完全，不适合用于在胃吸收较慢，欠完全，不适合用于在胃肠道破坏、对胃刺激性大、首关消除多肠道破坏、对胃刺激性大、首关消除多药品，也不适合用于昏迷及婴幼儿不能药品，也不适合用于昏迷及婴幼儿不能口服病人。口服病人。药物代谢动力学讲课第20页2、呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药品（全麻药）直接进入气体和挥发性药品（全麻药）直接进入肺泡，吸收快速。因为：肺泡，吸收快速。因为：肺泡表面积肺泡表面积100-200m2血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)3、局部用药、局部用药(Transdermal)皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道、直肠皮肤、眼、鼻、咽喉、阴道、直肠 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。药物代谢动力学讲课第21页4、舌下给药、舌下给药(Transdermal)可防止口服后被肝代谢可防止口服后被肝代谢5、注射给药、注射给药(Transdermal)静脉、肌内、皮下静脉、肌内、皮下药物代谢动力学讲课第22页二、分布二、分布（distribution）药品吸收后从血液循环经过一系列生物药品吸收后从血液循环经过一系列生物膜转运抵达机体各部位和膜转运抵达机体各部位和组织组织过程。过程。基本规律基本规律：不均匀，动态平衡：不均匀，动态平衡药物代谢动力学讲课第23页1.与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合：酸性药品多与白蛋白结合；碱：酸性药品多与白蛋白结合；碱性药品多与性药品多与1酸性糖蛋白结合；少数药品与球蛋酸性糖蛋白结合；少数药品与球蛋白结合。白结合。组织组织 D+P DP结合型药品（bound drug）暂时失去药理活性暂时失去药理活性；血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率：反应药品与血浆蛋白结合程度+PD药物代谢动力学讲课第24页药品与血浆蛋白结合药品与血浆蛋白结合特点及意义特点及意义结合型药品药理活性暂时结合型药品药理活性暂时消失，暂时消失，暂时“储存储存”于血液于血液中；中；蛋白结合蛋白结合是是非特异性非特异性，而，而血浆蛋白结合点有限，两个血浆蛋白结合点有限，两个药品可能药品可能竞争竞争与同一蛋白结与同一蛋白结合而发生置换现象；合而发生置换现象；有利于药品继续吸收有利于药品继续吸收，影，影响被动转运；但不影响主动响被动转运；但不影响主动转运过程。转运过程。DD+PDP药物代谢动力学讲课第25页Drug A:1000 molecules 99.9%bound 1 molecules free100-fold increase in free pharmacologically active concentration at site of action.Effective TOXIC+Drug B with 94%bound 90.0%bound100 molecules freeDrug interaction of plasma protein binding药物代谢动力学讲课第26页 2.2.影响影响药品分布药品分布原因原因：药品与血浆药品与血浆蛋白结合率蛋白结合率器官血流量器官血流量组织组织细胞结合：亲和力细胞结合：亲和力药品药品再分布再分布（redistribution）药品吸收后首先分布到）药品吸收后首先分布到血流量大部位，然后再分布到与其亲和力高组织部血流量大部位，然后再分布到与其亲和力高组织部位。位。血浆蛋白 药物代谢动力学讲课第27页 影响药品分布原因：影响药品分布原因：7.47.4药品药品体液体液pHpH及及pKapKa HA体内屏障体内屏障（barrierbarrier）药品在血液与器官组织间转药品在血液与器官组织间转运受到障碍运受到障碍:血脑屏障血脑屏障胎盘屏障胎盘屏障眼屏障眼屏障7.07.0 BH+药物代谢动力学讲课第28页三、代谢三、代谢 游离型药品在体内游离型药品在体内主要是在肝脏内，经过酶作主要是在肝脏内，经过酶作用用发生化学结构改变而形成一系列代谢产物过程。发生化学结构改变而形成一系列代谢产物过程。发生生物转化发生生物转化器官器官：主要是主要是肝肝，其次是，其次是肠、肾肠、肾、肺肺等组织等组织药物代谢动力学讲课第29页 药品代谢过程药品代谢过程：相 氧化氧化（oxidation）、还原还原（reduction）、水解水解（hydrolysis），使药品分子结构中引入或暴露出极性基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)相 结合结合（conjugation），药品分子结构中极性基团与体内葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸、乙酰基、甘、乙酰基、甘氨酸氨酸等成份共价结合，生成易溶于水且极性高代谢物排出体外药物代谢动力学讲课第30页代谢代谢结果结果灭活灭活（inactivation）活化（活化（activation）增毒、减毒增毒、减毒I期期II期期药品药品结合结合药品药品无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药品药品亲脂亲脂 亲水亲水 排泄药物代谢动力学讲课第31页 原原 药 活性代活性代谢物物 毒性毒性产物物 灭活活药品品 有活性有活性 链霉素霉素 吗啡啡 *非那西汀非那西汀 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 羟基化物基化物 *地西泮地西泮 去甲地西泮去甲地西泮等等 *前体前体 可松可松 氢化可松氢化可松 *环磷磷酰胺胺 醛磷酰胺醛磷酰胺 *葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物药物代谢动力学讲课第32页生物转化生物转化酶酶专一性酶专一性酶 胆碱酯酶、单胺氧化酶胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶非专一性酶 肝细胞微粒体混合功效氧化酶系统肝细胞微粒体混合功效氧化酶系统（hepatic microsomal mixed function oxidase system）细胞色素细胞色素P-450酶酶系统系统 药物代谢动力学讲课第33页肝药酶特征肝药酶特征专一性低：专一性低：活性有限：有竞争性抑制活性有限：有竞争性抑制个体差异大：个体差异大：种类多，种类多，70余种余种易受药品诱导或抑制：易受药品诱导或抑制：肝药酶诱导作用肝药酶诱导作用（酶促）使适用药浓度（酶促）使适用药浓度，疗效，疗效肝药酶抑制作用肝药酶抑制作用（酶抑）使适用药浓度（酶抑）使适用药浓度，中毒，中毒药物代谢动力学讲课第34页 酶促和促和酶抑抑药品品举例例 受受 影影 响响 药药 物物酶促促 苯巴比妥苯巴比妥 巴比妥类，氯丙嗪，可松，巴比妥类，氯丙嗪，可松，双香豆素，洋地黄毒苷，双香豆素，洋地黄毒苷，苯妥英钠苯妥英钠 苯妥英苯妥英钠 可松，洋地黄毒苷，茶碱，可松，洋地黄毒苷，茶碱，双香豆素双香豆素 酶抑抑 氯霉素霉素 苯妥英钠，双香豆素苯妥英钠，双香豆素 西咪替丁西咪替丁 地西泮，华法林，苯妥英钠地西泮，华法林，苯妥英钠药物代谢动力学讲课第35页四、排泄四、排泄（excretion）指药品及其代谢物经机体排泄器官或分泌器指药品及其代谢物经机体排泄器官或分泌器官排出体外过程。官排出体外过程。器官器官：肾脏、胆囊、肺、肠道、汗腺、唾液腺和乳腺肾脏、胆囊、肺、肠道、汗腺、唾液腺和乳腺药品排泄规律：药品排泄规律：大多数排泄属于被动转运，少数为主动转运大多数排泄属于被动转运，少数为主动转运在排泄或分泌器官中药品浓度较高，现有治疗价在排泄或分泌器官中药品浓度较高，现有治疗价值，同时也会造成某种程度不良反应值，同时也会造成某种程度不良反应各药排泄率不一样，尤其是这些器官功效不良时各药排泄率不一样，尤其是这些器官功效不良时均可改变排泄速率均可改变排泄速率药物代谢动力学讲课第36页机体排泄药品主要路径：机体排泄药品主要路径：1.1.肾脏肾脏 肾小球滤过肾小球滤过（glomerular filtration）绝大多数游离型药品和代谢物均可经肾小球绝大多数游离型药品和代谢物均可经肾小球滤过，进入肾小管内，部分在肾小管能够滤过，进入肾小管内，部分在肾小管能够简单扩简单扩散方式被重吸收散方式被重吸收影响原因：影响原因：A.A.药品理化性质药品理化性质B.B.尿液尿液pHpH值值C.C.尿量尿量药物代谢动力学讲课第37页水杨酸 苯丙胺A、酸性尿时酸性尿时 B、碱性尿时碱性尿时血血液液血血液液尿液尿液药物代谢动力学讲课第38页 某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何方法加速脑内药品排至外周,并从尿内排出？问 题药物代谢动力学讲课第39页肾小管主动分泌肾小管主动分泌（active tubule secretion）两类转运系统：两类转运系统：有机酸转运系统（弱酸通道）有机酸转运系统（弱酸通道）有机碱转运系统（弱碱通道）有机碱转运系统（弱碱通道）特点：特点：遵照主动转运规律遵照主动转运规律分泌机制相同两类药适用时，经同一载体分泌机制相同两类药适用时，经同一载体转运可发生竞争性抑制转运可发生竞争性抑制药物代谢动力学讲课第40页2.2.胆汁排泄胆汁排泄(biliary excretion)药品经肝脏转化生成极性较强水溶性代谢物药品经肝脏转化生成极性较强水溶性代谢物由肝细胞由肝细胞主动分泌主动分泌，转运到胆汁，经胆道排泄。，转运到胆汁，经胆道排泄。经胆汁排泄药品含有特殊化学基团、分子经胆汁排泄药品含有特殊化学基团、分子量在量在3000300050005000道尔顿；道尔顿；药物代谢动力学讲课第41页胆汁排泄胆汁排泄特点：特点：肝肠循环肝肠循环（hepato-enteral circulation）：有些药品在有些药品在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁，随即排泄到后分泌到胆汁，随即排泄到小肠被水解，游离型药品可小肠被水解，游离型药品可经肠粘膜吸收，由门静脉重经肠粘膜吸收，由门静脉重新进入全身体循环，使药品新进入全身体循环，使药品作用时间显著延长。作用时间显著延长。LiverPortal veinBile ductGutFeces excretion药物代谢动力学讲课第42页弱酸、弱碱性药品跨膜转运特征弱酸、弱碱性药品跨膜转运特征n胃吸收酸性尿酸性尿碱性尿碱性尿跨细胞膜转运跨细胞膜转运n弱酸性药品非离子型非离子型易吸收易吸收非离子型非离子型易重吸收易重吸收难排泄难排泄离子型离子型难重吸收难重吸收易排泄易排泄离子型离子型难入胞难入胞n弱碱性药品离子型离子型难吸收难吸收小肠吸收小肠吸收离子型离子型难重吸收难重吸收易排泄易排泄非离子型非离子型易重吸收易重吸收难排泄难排泄非离子型非离子型易入胞易入胞难出胞难出胞药物代谢动力学讲课第43页 助助记：“同同性性相吸，异相吸，异性性相斥相斥”弱弱酸酸性性药在在碱碱性尿重吸收少，排出多性尿重吸收少，排出多 （作（作为中毒解救中毒解救办法）法）弱弱酸酸性性药品胃内（品胃内（酸酸性）易吸收性）易吸收 弱弱碱碱性性药品易从乳汁（品易从乳汁（酸酸性）中排出性）中排出 酸性或碱性酸性或碱性强药品、季品、季铵盐胃胃肠难吸收吸收转运运规律律应用用举例例药物代谢动力学讲课第44页第三节第三节 房室模型房室模型 为反应药品分布情况假设空间，凡摄取或消除为反应药品分布情况假设空间，凡摄取或消除药品速率相同组织器官均可划为同一房室。药品速率相同组织器官均可划为同一房室。一室模型一室模型 tlogC药品药品吸收吸收 消消除除药物代谢动力学讲课第45页二室模型二室模型 多数药品吸收后首先分布到血流丰富组织器官，多数药品吸收后首先分布到血流丰富组织器官，然后在分布到血流较少组织器官，故可构想机体然后在分布到血流较少组织器官，故可构想机体是由两个相互贯通是由两个相互贯通中央室中央室和和周围室周围室组成。组成。药品药品吸收吸收 消除消除中央室中央室周围室周围室分布分布分布曲线分布曲线消除曲线消除曲线logClogCt t药物代谢动力学讲课第46页第四节第四节 药品消除动力学药品消除动力学 药品药品消除消除（elimination）指药品进入血液循环）指药品进入血液循环后进行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不停衰减后进行分布、代谢、和排泄，其血药浓度不停衰减过程。过程。药品消除药品消除规律规律：dC/dt=-kCn n=1n=1，一级消除动力学一级消除动力学（first-order kinetics）n=0n=0，零级消除动力学零级消除动力学（zero-order kinetics）药物代谢动力学讲课第47页 一级消除动力学一级消除动力学 dC/dt=-kC lnCt=lnC0-kt 当Ct/C0=0.5 时，有 t1/2=ln0.5/k =0.693/k 指血中药品消除速率与血中指血中药品消除速率与血中药品浓度成正比，血药浓度药品浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除药量多高，单位时间内消除药量多,当血药浓度降低后，药品消当血药浓度降低后，药品消除速率也按百分比下降，也除速率也按百分比下降，也称恒比消除。称恒比消除。零级消除动力学零级消除动力学dC/dt=-k Ct=C0-k 当Ct/C0=0.5 时，有t1/2=0.5C0/k 指血药浓度按恒定指血药浓度按恒定消除速度（单位时消除速度（单位时间消除药量）进行间消除药量）进行消除消除,与血药浓度无与血药浓度无关，也称恒量消除。关，也称恒量消除。药物代谢动力学讲课第48页一级消除动力学一级消除动力学特点特点1.1.体内药品浓度较低，完全在代体内药品浓度较低，完全在代谢排泄控制能力之内，此时药品谢排泄控制能力之内，此时药品按按恒比消除恒比消除2.2.时量曲线时量曲线用普通坐标时为指数用普通坐标时为指数曲线，纵坐标用对数时则为直线曲线，纵坐标用对数时则为直线3.3.t t1/21/2 恒定恒定4.4.一次用药，通常停药时间到达一次用药，通常停药时间到达5 5个个t t1/21/2，药量消除，药量消除96%96%以上，能够以上，能够认为药品已经认为药品已经基本消除基本消除如如K=0.5100mg 50 25 12.5 6.25 3.13药物代谢动力学讲课第49页零级消除动力学特点零级消除动力学特点1.1.体内药品浓度较高，超出了代体内药品浓度较高，超出了代谢排泄能力范围，机体只能按最谢排泄能力范围，机体只能按最大量即大量即恒量消除恒量消除2.2.时量曲线时量曲线用普通坐标时为直线，用普通坐标时为直线，纵坐标用对数时则为曲线纵坐标用对数时则为曲线3.3.t t1/21/2 不恒定不恒定4.4.一次用药，药品在体内基本消一次用药，药品在体内基本消除时间随用药量加大而延长除时间随用药量加大而延长如如t t1/21/2=8h，CL=100mg/8h600mg 3.13 500 6.25 400 12.5 300 25 200 50 100药物代谢动力学讲课第50页体内药品药量体内药品药量-时间关系时间关系Time course of drug concentration第二章第二章第第 五五 节节 药物代谢动力学讲课第51页一、单次给药一、单次给药 0204060801001200246810Time(min)Plasma aspirin concentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次静脉注射单次口服单次口服药物代谢动力学讲课第52页hrsPlasma concentrationAUCArea under curve峰浓度（峰浓度（Cmax）一次给药后最高浓度 此时吸收和消除达平衡曲线下面积（曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL 反应药品体内总量达峰时间（达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度时间给药后达峰浓度时间,多为多为2（1-3）hrs药物代谢动力学讲课第53页二、屡次给药二、屡次给药 Constant repeated administration of drugs 稳态血药浓度稳态血药浓度(Steady-state concentration)屡次给药意在稳态血药浓度达有效浓度范围屡次给药意在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTCCssMECCss-max MEC需需4-5 half-life药物代谢动力学讲课第54页药品在体内积蓄和从体内消除时程药品在体内积蓄和从体内消除时程 87.5%94%97%药物代谢动力学讲课第55页药品代谢动力学主要参数药品代谢动力学主要参数Important Parameters in Pharmacokinetics 第二 章第第 六六 节节 药物代谢动力学讲课第56页 血浆药品浓度消除二分之一所需血浆药品浓度消除二分之一所需时间时间一、消除半衰期（一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学零级消除动力学:t1/2=0.5 C0/k一级消除动力学一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率)=-Ke/2.303时间（时间（h）时间（时间（h）血浆药品浓度血浆药品浓度血浆药品浓度血浆药品浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变药物代谢动力学讲课第57页意义意义：反应机体消除药品能力与消除药品快慢程度反应机体消除药品能力与消除药品快慢程度药品分类依据药品分类依据:超短效超短效为为t1/21h，短效短效为为14 h，中效中效为为48 h，长期有效长期有效为为824 h，超长期有效超长期有效为为24 h 确定给药间隔时间确定给药间隔时间预测到达稳态血药浓度时间：预测到达稳态血药浓度时间：通常恒速经脉滴注通常恒速经脉滴注或分次恒量给药，经过或分次恒量给药，经过5 5个半衰期，消除速度与个半衰期，消除速度与给药速度相等即到达稳态血药浓度给药速度相等即到达稳态血药浓度肝肾功效不良者，药品肝肾功效不良者，药品t t1/21/2将对应延长，此时应依将对应延长，此时应依据病人肝肾功效调整用药剂量或给药间隔。据病人肝肾功效调整用药剂量或给药间隔。药物代谢动力学讲课第58页单位时间内机体去除药品速率。单位时间内机体去除药品速率。单位时间内多少容积血浆中药品被去除，单位时间内多少容积血浆中药品被去除，反应肝肾功效反应肝肾功效 单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式：CL=D/AUC二、消除率（二、消除率（Clearance，CL）药物代谢动力学讲课第59页体内药品总量和血浆药品浓度之比体内药品总量和血浆药品浓度之比 VdDC 三、表观分布容积（三、表观分布容积（Volume of distribution）构想药品均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血构想药品均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药品分布所需容积。液中相同，在这种假设条件下药品分布所需容积。数学概念，并不代表详细生理空间。数学概念，并不代表详细生理空间。给药剂量或体内药品总量与血药品浓度百分比常数给药剂量或体内药品总量与血药品浓度百分比常数 药物代谢动力学讲课第60页DrugVolume(L/70kg)n阿平（Mepacrine）40000氯喹（氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆血浆 3 L细胞间液细胞间液 12 L细胞内液细胞内液 27 L体液总量、组成和药品体液总量、组成和药品Vd关系关系Acidic drugsBasic drugsAmphoteric drugs Neutral drugs碱性药品因在组织内碱性药品因在组织内蓄积而致高蓄积而致高VdVd值值部分惯用药品部分惯用药品Vd总体液：总体液：42 L药物代谢动力学讲课第61页l 推测药品在体内分布范围推测药品在体内分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd=645 L主要分布于肌肉（包含心肌，其浓主要分布于肌肉（包含心肌，其浓度为血浓度为血浓30倍）和脂肪组织倍）和脂肪组织l 计算用药剂量：计算用药剂量：Vd=D/CVd临床应用意义临床应用意义药物代谢动力学讲课第62页 药品抵达全身血循环内相对量和速度药品抵达全身血循环内相对量和速度2.吸收速度：吸收速度：比较比较 Tmax l 绝对生物利用度绝对生物利用度：F=100%AUC血管外血管外AUC静注静注 不一样制剂不一样制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%四、生物利用度（四、生物利用度（Bioavailability）1.吸收相对量吸收相对量l 相对生物利用度相对生物利用度：药物代谢动力学讲课第63页同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）A制药企业产品制药企业产品 B制药企业生产两制药企业生产两批产品批产品药物代谢动力学讲课第64页 生物利用度生物利用度意义意义：评价药品吸收程度；评价药品吸收程度；绝对生物利用度用来评价同一个药品不一样绝对生物利用度用来评价同一个药品不一样给药路径吸收程度；给药路径吸收程度；相对生物利用度用来评价不一样厂家同一制相对生物利用度用来评价不一样厂家同一制剂或同一厂家不一样批号药品间吸收情况是否剂或同一厂家不一样批号药品间吸收情况是否相近或等同。相近或等同。药物代谢动力学讲课第65页药品剂量设计和优化药品剂量设计和优化Dosage design and Optimization第二章第二章第第 七七 节节 药物代谢动力学讲课第66页一、靶浓度（一、靶浓度（target concentration）安全有效平均稳态血浆药品浓度（安全有效平均稳态血浆药品浓度（Css）依据靶浓度计算给药剂量和制订给药方案，药后还应及时监依据靶浓度计算给药剂量和制订给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以一直准确地维持在靶浓度水平。测血药浓度，调整剂量，以一直准确地维持在靶浓度水平。靶浓度靶浓度DrugsTarget conc.Toxic conc.Acetaminophen15 mg/L300mg/LChloroquine20 ng/mL250 ng/mLDigoxin1 ng/mL2 ng/mLImipramine200ng/mL1 mg/LLidocaine3 mg/L6 mg/LNortriptyline100 ng/mL500 ng/mLPhenobarbital15 mg/L30 mg/LPhenytoin10 mg/L20 mg/L药物代谢动力学讲课第67页二、维持量（二、维持量（Maintenance dose）临床多采取屡次间歇给药或是连续滴注，临床多采取屡次间歇给药或是连续滴注，以使稳态血浆药品浓度维持在一个治疗浓以使稳态血浆药品浓度维持在一个治疗浓度范围。所以，要计算药品维持剂量。如度范围。所以，要计算药品维持剂量。如以靶浓度表示，则为以靶浓度表示，则为:给药速度：单位间隔时间给药量。给药速度：单位间隔时间给药量。药物代谢动力学讲课第68页某病人病情危急，需马上到达稳态某病人病情危急，需马上到达稳态浓度以控制，应怎样给药浓度以控制，应怎样给药问问 题题s其它方法其它方法s缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s加大剂量加大剂量 药物代谢动力学讲课第69页Time Plasma Drug ConcentrationMTCMECs 加大剂量加大剂量药物代谢动力学讲课第70页Time Plasma Drug ConcentrationMTCMECs 加大剂量加大剂量药物代谢动力学讲课第71页TimeTimeLog Concentration三、负荷量三、负荷量（Loading dose）首次用药就能到达稳态血药浓度首次剂量首次用药就能到达稳态血药浓度首次剂量药物代谢动力学讲课第72页