应用风险管理工具建立OOT类偏差调查流程模板.docx

应用风险管理工具建立OOT类偏差调查流程模板

100
2020年4月19日
资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。
摘 要
研究背景: 偏差是药品生产过程中常见的一种现象, 生产过程中的人、 机、 料、 法、 环、 测各个方面的异常均会引起偏差的出现。偏差的急时上报、 系统调查、 正 确处理及制定改进措施是保证产品质量的有力措施。可是由于生产环节的复杂多样, 许多偏差由于缺乏系统性调查, 最终未能找到偏差产生的根源, 致使偏差重复出现。 针对上述情况, 本文试图以氟康唑片溶出度异常的偏差调查为例, 建立一整套系统 偏差调查流程, 为今后在大生产中出现的偏差, 建立标准偏差调查模板。
研究方法: 采用风险管理的方法, 利用鱼刺图法, 对可能引起偏差的人、 机、 料、 法、 环各个因素时行评估和分析, 最终确定关键控制参数, 并对其时行分析。 研究结论: 本次偏差主要发生在原辅料相溶性存在一定问题, 实验结果显示不 同厂家的原辅料由于不同的生产工艺, 所含杂质不同, 经过生产过程中的湿热处理 后会发现一定的反应, 可能会产生新的物质, 导致药品质量发现变化。经过总结本 次偏差调查过程, 我们针对生产过程偏差建立了偏差标准调查模板。在对偏差进行 分析时, 应依据风险评估的原则, 对人、 机、 料、 法、 环、 测各个方面进行评估, 确定关键控制参数, 再针对这此关键控制参数进行调查分析, 避免盲目的用主观经
验去判断偏差的发生原因。

关键词: 偏差调查; 氟康唑; 溶出度

Establish a Deviation Investigation Procedure for OOT Result— Apply the Risk Management Tool

Abstract
Background: It is very common to find deviations during pharmaceutical manufacturing process because of various abnormal aspects of the machine, material, method, ring, measuring and so on. It is necessary to report deviations timely, investigate the system
and develop improvement measures correctly to ensure the quality of the product. However, due to the complexity and diversity of the production chain, many deviations recur again and again because of lacking of systematic investigation and failing to find
the real causes of deviations. This paper attempts to take the abnormal dissolution deviation survey of fluconazole tablets for example to establish a set of system of deviation investigation process. We hope this model will be the standard deviation survey in future large-scale production deviation investigation.
Research methods: This paper uses risk management methods and fishbone diagram methods to assess and analyze various aspects of the machine, material, method, ring,
measuring and so on. We want to ultimately determine the critical control parameter and analyze its time line by these methods.
Conclusions: The deviation occurs mainly in compatibility of different raw materials. The experimental results shows that different production processes will generate different impurities which would lead to reactions after moist heat treatment in the production process and then induce the changes of drug quality. We establish a standard deviation
survey model by summarizing the deviation investigation process. We should base on the principles of risk assessment to assess various aspects of the human, machine, material, method, ring and measuring and so on and to determine the critical control
parameters. It is necessary to investigate these critical control parameters to avoid judging the cause of the deviation by our blind and subjective experience.
Keywords: deviation investigation, Fluconazole dissolution

目 录

第 1 章引言 1
1.1 研究背景 1
1.1.1 偏差概念及分类： 1
1.1.2 偏差管理的重要性及意义 1
1.1.3 偏差管理的一般步骤及难点： 2
1.1.4 我国偏差管理现状： 2
1.1.5 常见偏差调查缺陷： 4
1.2 研究目的及意义 5
1.3 研究结果 5
第 2 章 研究方法 6
2.1 生产过程偏差调查流程简介 6
2.2 实例演示：以氟康唑片溶出度异常为例阐述偏差调查流程 7
2.2.1 氟康唑片溶出度异常偏差的背景描述 7
2.2.2 氟康唑片工艺处方： 7
2.2.3 氟康唑片工艺流程图 8
2.2.4 氟康唑片生产工艺介绍 9
2.2.5 溶出度概念及偏差内容的理解 9
2.2.6 列举影响溶出度的生产工序评估 9
2.2.7.1 起始物料检查： 11
2.2.7.2 氟康唑片前处理工序的偏差调查 13
2.2.7.3 氟康唑片原辅料称量、干混工序偏差调查： 15
2.2.7.4 氟康唑片粘合剂的配制及加入工序偏差调差： 16
2.2.7.5 氟康唑片湿混、制粒工序偏差调差： 17
2.2.7.6 氟康唑片干燥工序偏差调差： 17
2.2.7.7 氟康唑片整粒、总混工序偏差调查： 17
2.2.7.8 氟康唑片压片工序偏差调查： 20
2.2.8 对氟康唑片生产各工序调查结果进行总结分析 26
2.2.9 氟康唑片偏差调查结果 28
2.2.10 氟康唑片溶出度异常偏差调查结论： 29
2.2.11 氟康唑片溶出度异常偏差的纠偏措施 29
第 3 章结论及再验证 30
3.1 结论: 生产过程偏差调查流程 30
3.1.1 首先要分析偏差，找出偏差出现规律，确定调查的侧重点。 30
3.1.2 评估各个生产工序对偏差影响 30
3.1.3 确定各工序关键控制因素 30
3.1.4 确定调查的关键因素后，开始全面调查。 31
3.2 验证本调查流程在其他生产偏差的应用 31
3.2.1 阿奇霉素片粘冲偏差背景描述 31
3.2.2 阿奇霉素片工艺处方 31
3.2.3 阿奇霉素分散片工艺流程图： 32
3.2.4 阿奇霉素片生产工艺介绍 33
3.2.5 粘冲概念及影响因素 33
3.2.6 采用鱼刺图的方法，分析生产工序各控制点 34
3.2.7 对所列控制点进行检查，并与往年回顾性数据进行对比。 35
3.2.7.1 阿奇霉素分散片粉碎、过筛工序偏差调查： 35
3.2.7.2 阿奇霉素片干混工序偏差调查 36
3.2.7.3 阿奇霉素片粘合剂加入工序偏差调查 37
3.2.7.4 阿奇霉素片湿混、制粒工序偏差调查 37
3.2.7.5 阿奇霉素片干燥工序偏差调查 38
3.2.7.6 阿奇霉素片整粒、总混工序偏差调查 39
3.2.7.7 阿奇霉素片压片工序偏差调查 39
3.2.8 调查结果分析总结 40
3.2.9 阿奇霉素片粘冲偏差调查结论 42
3.2.10 阿奇霉素片粘冲纠偏措施 42
3.3 相关讨论： 42

第1 章引言

1.1 研究背景

1.1.1 偏差概念及分类:

根据 ICH 的定义, 偏差是指对批准指令( 生产工艺规程、 岗位操作法和标准操 作规程等) 或规定标准的任何偏离。根据偏差范围的不同, 可将偏差分为 OOT( out of trend) 和 OOS(out of specification), OOT 类是指经过追溯生产过程中的记录和数 据, 得出某一参数的系统趋势, 从而制订出此项参数的正常波动范围, 如果超出此 范围但在标准以内即为 OOT 结果。OOT 类生产偏差: 包括由于生产条件或环境发生 变化引起的偏差, 如物料称量用仪器未校; 生产设备使用进发生故障; 操作时环境 达不到 工艺洁净度、 温湿度等要求; 制水系统不能提供符合标准的水质; 生产时 停水、 停电、 停汽等。生产偏差还包括由生产过程和工艺执行过程引起的偏差, 如 某生产工序收率或物料平衡超出规定的限度范围; 人为原因投错料、 跑料等工作差 错以及未按标准规程操作引出的失误等〔1〕。OOS 是指在检验过程中出现的任何偏离 标准的结果。

1.1.2 偏差管理的重要性及意义

偏差是产生质量风险的必要条件, 药品生产偏差是质量波动超出可接近范围的 结果, 研究偏差产生原因和各种累积、 共振等效应并进行分析和采取措施, 是降低 质量风险的最重要的手段。在 US-FDA、 中国新版 GMP 或其它官方在例行或有因审 时, 不充分的偏差调查一直都是主要的 GMP 缺陷。在美国 FDA 警告信中频繁出现 的就是偏差调差失败或 CAPA 系统无效, 在 年美国 FDA 交 10 名检查缺陷项分 布中, 偏差管理名列第 2 名, 120 个缺陷项。 年度, 美国 FDA 全球共签发 14 封警告信给 API 生产商, 4 家在中国, 3 家在印度, 加拿大、 英国和西班牙各 1 家, 美国本土 4 家, 均有偏查调查的缺陷项〔2〕。
偏差管理的目的: 1、 在产品释放前偏差得到有效的控制; 2、 进行有效的质量追 溯; 3、 防止问题的重复发生; 积累公司的知识系统, 增加对工艺的了解, 推动技术、
1

质量和流程的不断革新和改进〔3〕。

1.1.3 偏差管理的一般步骤及难点:

偏差分析实施的过程一般包括: ( 1) 确认偏差, 即按照规定好的程序, 对偏差 的有效性进行确认。( 2) 经过实验室调查对偏差进行评估, 检查实验室数据的准确 性, 分析同一样品溶液以确认是否出现实验室错误或仪器故障, 并对实验室的标准 品、 对照品、 设备、 仪器、 记录等进行检查, 确定偏差是否因为实验室内部的一此 原因而存在; ( 3) 如果实验室调查未发现偏差原因, 进行全范围偏差调查, 对实验 室以外的全范围进行调查, 根据样品的种类、 用途、 所涉及的范围来确定调查的范 围和参与调查的部门, 如质量保证、 工程及生产等, 调查应正式独立地检查所涉及 的每个过程和环节, 直到得出结论。( 4) 对偏差调查结果进行处理, 调查出偏差原 因后, 企业相关部门研究并落实纠编措施, QA 对这此措施进行审核批准, 如果经过 偏差调查发现中控参数、 质量标准或分析方法等不适用, 支持系统、 设备等清洁或 维护周期不合理, 需要对企业的文件系统进行相应的修改, 必要时应进行再验证或 回顾性验证, 如果为原料的质量问题, 则应通知问题原料的供应商〔4〕。
由于药品生产环节的复杂性, 药品生产质量体系由多外环节、 多个系统衔接和 支撑, 药品生产的原辅料采购、 物料储存、 取样过程、 生产过程、 物料运输以及成 品检验各个环节隐匿着各种变异源, 完全消灭变异是不可能的, 偏差分析需要实验 室检验技术、 批检验记录、 留样、 批生产记录、 中控指标的合理设定、 生产环境的 有效监测, 设备清洁记录、 物料控制等多个技术环节的共同支撐, 只有对药品质量 形成的全过程进行高效的监测, 才能开展有效的偏差分析, 这也是偏差调查的难点〔5〕。

1.1.4 中国偏差管理现状:

偏差管理的理念, 中国 GMP 发展相对比较晚, 1982 年中国医药工业公司制定 了《药品生产管理规范》( 试行稿) 比美国晚近 20 年, 1998 年版的 GMP 中并未涉 及偏差管理的内容, 直到 年 1 月 1 日实施的《药品 GMP 现场检查评定标准》 中才首次吸纳偏差管理概念, 要求生产中出现的偏差必须得到调查和记录〔6〕, 但也 只是提出了框架式的管理要求。 年国家食品药品监督管理局在组织修订我车

GMP 的过程中, 吸纳了欧盟 GMP 的要求, 首次在规范中引入偏差管理的内容, 在 生产管理的各要素部门均明确提出偏差调查、 处理及记录的要求。新版 GMP 在 年 3 月 1 日正式实施, 对硬件、 软件、 人员、 现场的偏差都进行了具体的规定, 并 在质量保证系统出现的偏差处理进行了详细的规定。但当前, 由于新版 GMP 刚刚出 台中, 在这之前, 中国没有相应的规范性指南能够对企业进行技术指导, 偏差管理 的研究仍处于初步阶段〔4〕。
中国药生产偏差管理存在以下两个问题有: 第一、 制药企业对偏差认识不足, 不愿意暴露偏差, 不记录, 故意隐瞒偏差, 多数企业认为, 承认偏差等于暴露了缺 点, 有了偏差说明企业不能正常生产、 品种的生产工艺不成熟, 而且会影响 GMP 审 查的结果〔4〕。FDA 和 EMEA 对药品生产企业的质量系统进行审计的重点则是偏差调 查, 国外的检查员往往都是从偏差入手开始调差〔1〕。FDA 认为没有偏差记录的生产 企业要么是质量管理非常严格, 要么就是故意忽略生产过程中出现的偏差。而对我 国的制药企业的现场检查的过程中, 很少发现企业生产记录中出现偏差问题, 生产 记录或检验记录中一般为”合格”或”符合规定”。这样造成实际生产和现场记录两张皮 的现象, 对偏差的刻意忽略, 使得工艺过程中存在的问题不能被及时发现, 产品出 现的质量问题不能得到根本的解决, 最终使实际生产过程越来越偏离预先批准的程 序, 等到最后产品出现问题时, 都无法找出问题的根源, 这样对药品生产是不利的。 第二、 偏差管理的程序不完整、 不科学: 中国当前的现状是, 对于出现的偏差往往 没有如何解决的规定, 总是采取类似于救火的方法进行纠正, 而不是调查偏差产生 产原因, 对于偏差的原因没有规定调查的方式, 处理也没有适当的措施, 更没有纠 正预防偏差出现的措施, 整个偏差的分析过程不完善, 使得偏差的管理无法有效地 进行。
偏差调查是偏差管理的重要环节及步骤, 当实验室调查未发现偏差原因, 将由 QA 组织实验室以外的全范围调查。应根据样品的种类、 用途、 所涉及的范围来确定 所调查范围和参与调查的部门, 如质量保证、 工程及生产等。调查应正式、 独立地 检查所涉及的每个过程和环节, 直至得出结论。在调查过程中, 要考虑问题的涉及 范围, 如是否涉及相同或不同产品的前几批或后几批, 偏差调差过程中, 依据偏差 的性质, 可能需要将产品停止放行或进行额外的稳定性试验等。正确全面的偏差调 查, 是寻找偏差发生根源的基础, 只有采用科学系统的偏差调查方法, 才能确保得 出正确的结论, 进而根据此结论制定相应的纠偏措施及改进方案, 真正做到 PDCA

循环, 提升产品质量。持续改进是企业质量管理体系运作水平提升的动力, 偏差管 理能过出现分析过程偏差, 找出偏差发生的根源, 评估偏差风险, 并以此制定纠编 措施, 为企业引入持续改进的机制。偏差的急时上报、 系统调查、 正确处理及制定 改进措施是偏差管理的基本步骤及处理流程。正确偏差调查会成为企业一次改进提 升的机会, 可是错误的偏差调查, 不但解决不了问题反而致使偏差重复出现。

1.1.5 常见偏差调查缺陷〔7〕:

1、 职责不明确, 分工不明确: 各级质量管理人员在偏差管理中的责任不明确, 特别在偏差调查阶段, 没有形成以质量部门牵头, 其它各领域组成的联合团队, 经 常将初级人员作为偏查调查的主体, 由于初级人员没有偏差管理相关知识培训及系 统知识的培训, 无法在知识面上做出正确的判断。另外由于初级人员没有相应的职 权进入偏差相关的领域, 无法获得全面系统的信息, 这都不利于最终结果的确定。 最后往往初级人员的调查基本类似于查找自身问题, 自我反省的状态, 导致调查不 能做到刨根问底, 往往得出一个结论, 即关闭偏差调差。最常见的偏差调差结果是 操作工未按 SOP 进行操作, 导致本次偏差的发生, 解决方案是加强操作工的培训。
2、 偏差产生原因调查不深入: 偏差调查的态度仅是尽快把调查完成, 得出一个 结论, 经常出现调查很快得到结论的现状, 甚至有此调查人员在调差前, 已经根据 以往经验认定了某个结果, 调查不过是走个形势。
3、 没有系统的流程指导偏差的调差过程, 往往依据调差人员的经验或习惯进行 调差, 同时对重复出现的问题未引起足够重视, 或对于长期存在问题习以为常, 未 进行根本原因的查找。
4、 缺乏时间, 资源和管理层的支持: 未得到管理层足够的支技, 以保证偏差调 查的顺利进行, 导致调查人员没有足够的时间或权限进入她希望调查的领域。
5、 偏差调查缺乏时效性: 调查没有在接到报告的第一时间内展开, 导致数据缺 失。
6、 调查无果或为结论为假: 调查的结论没有经过实验的再次确认; 未合理的引 用特定的数据或文件使结论看起来更有说服力; 调查结论不是最终的原因, 导致偏 差重复出现。
7、 调查报告未形成纠偏和预防措施, 没有系统来明确和清晰地呈现纠编和预防

措施的执行情况和时效性。

1.2 研究目的及意义

针对当前中国偏差管理现状, 及偏差调查中存在问题, 本文希望建立一套系统 的、 科学的 OOT 类偏差调查流程, 为今后在生产过程中的偏差调查提供指导, 杜绝 主观主义的错误, 用科学的态度解决过程问题, 真正用好偏差管理这个工具, 确保 药品质量的稳定可靠。

1.3 研究结果

对于生产过程中出现的偏差调查流程应分为以下 4 步, 首先要分析偏差, 找出 偏差出现规律, 确定调查的侧重点; 其次评估各个生产工序对偏差的影响; 然后确 定各工序关键控制因素; 最后开始偏差的全面调查。
偏差: 任何偏离生产工艺、 物料平衡限度、 质量标准、 检验方法、 操作规程等 的情况。
OOT: OUT OF TREND
OOS: out of specification,

第 2 章 研究方法

2.1 生产过程偏差调查流程简介〔2〕

( 1) 首先要充分理解偏差, 分析偏差现象, 找出偏差出现规律, 确定偏差调查 的方向及侧重点, 并以此作为评估生产工序的依据, 确定偏差调查范围。本项包括 偏差发生背景的描述、 品种生产工艺处方、 流程图、 生产工艺介绍、 偏差理解及相 关概念、 生产工序评估〔9〕。
( 2) 采用风险管理方法中的鱼刺图法〔9〕, 以偏差现象的产生为指标, 列举出需 调查生产工序中可能导致偏差发出的关键控制参数〔10〕。
( 3) 针对已选出的关键控制参数, 开始全面调查, 应从人、 机、 料、 法、 环五 个方面查阅偏差发生批的相关生产数据资料, 包括物料合规性资料检查、 人员培训 档案的调查、 设备验证情况检查、 各生产工艺参数合规性的检查, 同时与往年的质 量回顾数据做比较, 找出变异参数。
( 4) 针对上述变异参数进行再次实验验证, 确认其对偏差的影响程度。
( 5) 偏差调查结束后, 根据偏差调查结果制定相应的纠偏措施。 下面将以氟康片溶出度异常为例进行偏差调查举例:

2.2 实例演示: 以氟康唑片溶出度异常为例阐述偏差调查流程

2.2.1 氟康唑片溶出度异常偏差的背景描述

氟康唑片为我公司生产治疗深度真菌感染的抗菌药, 该品种在我车间有两年的 生产历史, 年我车间新建后开始生产该品种, 年至 年共生产 23 批。
年 7 月, 我车间生产 FK110709 批氟康唑片在压片后进行溶出度检测时, 出现了同一批次检测 6 片的溶出度, 最低的一片溶出度为 106%, 最高一片的溶出度 达到了 140%, 该问题引起公司质量管理部门的注意, 因此要求对该偏差进行全面的 调查。

2.2.2 氟康唑片工艺处方:

氟康唑 30kg
乳 糖 34kg
淀 粉 20kg
羟丙纤维素 12kg
羟丙甲纤维素 1.0kg
配制批量 60 万片 粘合剂: 3%羟丙甲纤维素 60%乙醇溶液

2.2.3 氟康唑片工艺流程图

原料 辅料

前 前
处 处
理 理

称量

称量

干 混

湿 混

制 粒

烘 干

整 粒

总 混

压 片

内 包

外 包 D 级区

氟康唑工艺流程图( 图 1)

2.2.4 氟康唑片生产工艺介绍

取氟康片原料经 80 目筛粉碎, 淀粉、 乳糖、 羟丙纤维素、 羟丙甲纤维素分别 80
目筛, 按上述处方称取所需原辅料, 投入湿法制粒机内, 设定搅拌转速 100 转/分,
开启搅拌 20 分钟, 最后 3 分钟切碎, 切碎转速 1000 转/分。停止切碎, 将搅拌转速
设定在 20 转/分, 将配制好的羟丙甲纤维素乙醇溶液加入湿法制粒机内, 分别开启搅 拌及切碎( 转速同上) , 3 分钟, 用 20 目尼龙网制粒, 采用真空干燥烘箱烘干, 用 18 目筛网整粒, 加入颗粒量 1%的硬脂酸镁, 总混 30 分钟, 取样, 测定颗粒中氟康 唑含量, 根据含量拆算片重后压片, 取样检测本品氟康唑的溶出度及含量。

2.2.5 溶出度概念及偏差内容的理解

溶出度是指药物从片剂等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。 本品溶出度检查方法为取氟康片 6 片, 置溶出度测定仪中, 加入到 1mol/L 的盐
酸溶液中, 在设定温度下, 开启转篮 1 小时, 取溶出液置紫外分光光度仪中, 以氟 康唑对照品为对照, 在 261nm 处测定吸收度, 计算每片的溶出度, 并与标示量性比 较〔11〕。
本次溶出度结果为, 检测 6 片氟康唑片, 6 片的氟康唑溶出度分别为 106.2%、 108.4%, 115.3%, 113.4%, 115.8%, 140.2%, 平均值为 116.55, 最低一片与最高一 片的溶出度结果相差 34%。
从上述结果中能够看出, 本品的氟康唑溶出异常偏高, 而且存在不均匀的情况。 针对这两种情况进行分析: 造成溶出度高的原因有:( 1) 投料过程异常, 超量投料。( 2) 有杂质混入, 干扰
检测结果
溶出度高低不均匀的原因有: ( 1) 配料过程物料混合不均匀。( 2) 压片过程片 重差异大, 导致含量不均匀。( 3) 压片过程每片硬度差异大, 导致释放度不同。
针对上述情况, 我们分别对生产工序及检验工序进行了影响因素分析。

2.2.6 列举影响溶出度的生产工序评估

首先对各个工序是否存在影响进行评估( 表 1)

表 1 各个生产工序影响评估表

生产工序
是否存在投料过
是否存在混合不
是否会导致片重
是否会有杂质的

程异常的可能
均匀的可能
或硬度差异大
混入
起始物料
是
－

是
原辅料粉碎、 筛

粉

是

是

－

是
干混
是
是

－
粘合剂加入
是
是
－
是
湿混
－
是
是
一
制粒
－
－
是
－
干燥
－
－
是
－
整粒、 总混
是
是
是
是
压片
－
－
是
－

我们对以上所列的各个工序采用鱼刺图的方法, 将生产过程中会影响上述特性 的各个控制点一一列出〔8〕。

压片 整粒、 总混 干燥 制粒

切碎时间

切碎刀转速 混合时间 混合刀转速
片重差异
硬度 脆碎度
主压 预压
粘合剂加入速度
粘合剂加入量 粘合剂含量
粘合剂溶解度
筛网目数 总混机转速 总混机装载量
总混时间 切碎时间
切碎刀转
混合时间 混合刀转速
烘箱温度 烘箱真空度
烘干时间 干颗粒水分 辅料过筛目数
粉碎时物料温度
原料粉碎目数


筛网目数

辅料中杂质 原料中杂质
原料含量


药片 溶出度

湿混 粘合剂加入
投料顺序

干混


粉碎、 过筛


起始物料

图 2 药片溶出度各工序影响因素鱼刺图

2.2.7 对关键控制点逐个进行检查, 并与往年回顾性数据进行对比:

2.2.7.1 起始物料检查:

本品处方组成为: 氟康唑、 淀粉、 糊精、 羟丙纤维素、 羟甲纤维素五种物料。 查找本批所用的这五种原辅料的检验报告显示如表 2:

表 2 FK110709 批氟康唑片原辅料调查表

名称
生产厂家
生产批号
检验单号
检测标准
有效期至

氟康唑

绍兴医药有

FCZ01009011

YK
中国药典

年 9 月 3

版二部

限公司

日
标准

乳糖

辽宁东源医

11050301

Fk
中国药典

.07.04

版二部
药有限公司

标准

淀粉
河南正弘药

110209

FK
中国药典

.01.28
用辅料有限
版二部
公司
标准

羟丙纤维素

辽宁奥达制

0901

FK
中国药典

.05.18

版二部
药有限公司

标准

羟丙甲纤维

辽宁奥达制

1201

FK
中国药典

.04.08

版二部
素
药有限公司

标准
经过检查供应商档案, 本批所用原辅料的生产厂家均为合格供应商, 同时各原 辅料均为检测合格的原辅料, 且在效期内。
考虑到氟康唑片溶出度异常有可能与原料含量不均匀或原辅料中的杂质干扰有 关, 我们分别对本批所用氟康唑原料不同位置进行取样, 检测含量, 同时对本批所 用辅料在 261nm 处的干扰吸收进行了检测, 结果如下:
( 1) 氟康唑原料中含量均均度检查及杂质吸收度检查[11]:
表 3 氟康唑原料含量检测结果

检测点
含量( %)
样品 1
99.3±0.07
样品 2
99.3±0.00
样品 3
99.3±0.14
样品 4
99.2±0.07
样品 5
99.3±0.14
不同位置取样测定的氟康唑原料含量平均值为 99.3％, RSD＝0.04％
上述结果显示氟康唑原料含量均匀度符合要求, 无异常情况。能够排除原料含 量不均匀的情况。
( 2) 空白辅料杂质检测: 氟康唑空白样品的制备: 取淀粉、 糊精、 羟丙纤维素、 羟丙甲纤维素按氟康唑
片的处方比例配制干混小样 100g。 同时采用紫外分光光度法检测了氟康唑空白样品,
仪器: 紫外－可见分光光度计 TU-1901 电子天平( 梅特勒－托利多)

试药: 氟康唑对照品( 中国药品生物制品鉴定所) 批号: 100314- 03 供含 量测定用) ; 氟康唑空白样品( 自制) : 分析纯, 其它试剂为分析纯。
对照品溶液制备: 取氟康唑对照品 11.03mg, 加盐酸溶液( 9→100) 约 10ml 溶 解, 定量至 10ml。
样品溶液制备: 取氟康唑空白样品, 依照《中国药典》 版附录 XC 中溶出 度测定法, 以盐酸溶液( 9→100) 500ml 为溶出介质, 转速为每分钟 100 转, 依法操 作, 经 45 分钟后, 取溶液滤过, 取续滤液, 分别为样品 1、 样品 2、 样品 3、 样品 4、 样品 5、 样品 6。
空白对照的制备: 取溶出介质做为空白对照。 检测波长: 261nm
检测方法:取样品溶液、 对照品溶液、 空白对照依照紫外分光光度法《中国药典》
附录ⅣA 在 261 nm 的波长处测定吸光度〔12〕。 结果见下表:

表 4 FK110709 批氟康唑片辅料吸光度检测结果

对照吸光度
空白对照吸

光度

样品 1

样品 2

样品 3

样品 4

样品 5

样品 6
吸光度
0.340
0
0
0
0
0
0
0
从上述吸收度数值中我们能够看空白辅料混合物中无异常吸收, 能够排除原辅
料的干扰。

2.2.7.2 氟康唑片前处理工序的偏差调查

( 1) 人员资质: 查阅本岗位员工的培训档案, 经过调查认为本岗位人员上岗位前经过相应培训,
人员资质符合要求。
( 2) 设备及仪器:
我们查阅 年 7 月 9 日当天上述设备的使用记录及台称称量记录, 未发现异 常。

表 5 FK110709 批氟康唑片前处理岗位设备状态表

设备名称

生产厂家

设备编号
是否经过验证
当前状
本批生产过程中是

或校验
态
否有故障发生

万能粉碎机
辽宁洪远机械

厂

SY100213

是

完好

否

电子台秤
梅特勒－托利

多

是

完好

否

筛粉机
辽宁洪远机械

厂

SY100207

是

完好

否
( 3) 操作过程
氟康唑片前处理操作为, 氟康唑原料用 80 目筛粉碎, 收率应在 99.00%－ 100.00%, 淀粉、 糊精、 羟丙甲纤维素、 羟丙纤维素过 80 目筛, 收率应在
99.00%-100.00%之间。
我们查阅当时的生产记录, 并与前处理岗位的标准操作规程及氟康唑工艺操作 规程进行比对结果如下:
表 6 FK110709 批氟康唑片前处理生产记录

物料名称
处理编号
处理方法
处理前重量
处理后重量
收率( %) )

氟康唑

110709
粉碎过 80 目
筛

50.00kg

49.80kg

99.60%
淀粉
110709
过 80 目筛
50.00kg
49.80kg
99.60%
羟丙纤维素
110709
过 80 目筛
20.00kg
19.95kg
99.75%
糊精
110709
过 80 目筛
50.00kg
49.90kg
99.80%
羟丙甲纤维

素

110709

过 80 目筛

20.00kg

19.90kg

99.50
从上述数据中能够看出, 本批所用原辅料的前处理生产记录显示原辅料的前处
理所用筛网目数、 收率等均在规定范围内, 无异常。 同时查阅相关的原辅料出入库台帐及货位卡, 均能做到帐卡物一致。设备使用
记录及天平使用记录也与生产记录显示内容一致。

2.2.7.3 氟康唑片原辅料称量、 干混工序偏差调查:

( 1) 人员资质: 查阅本岗位员工的培训档案, 经过调查认为本岗位人员上岗位前经过相应培训,
人员资质符合要求。
( 2) 本工序所用设备及状态:
我们查阅 年 7 月 9 日当天上述设备及电子台秤的使用记录, 未发现异常。

表 7 FK110709 批氟康唑片配料岗位设备状态

设备名称

生产厂家

设备编号

是否经过验证
当前状
本批生产过程中是

态
否有故障发生
高效湿法混合
迦南制药机械

SY100522

是

完好

否

制粒机
厂

摇摆制粒机
辽宁洪远制药

机械厂

SY100221

是

完好

否

真空干燥烘箱
南京百奥制药

制械厂

SY100230

是

完好

否

提升混合机
迦南制药机械

厂

SY100227

是

完好

否

电子台秤
梅特勒－托力

多

SY100214

是

完好

否

(3)称量及干混操作记录

表 8 FK110709 批氟康唑片原辅料称量记录

原辅料名称
处理编号
数量
称量人
复核人
氟康唑
110709
30.00 kg
孙 X
张 XX
淀粉
110709
34.00kg
孙 X
张 XX
糊精
110709
20.00 kg
孙 X
张 XX
羟丙纤维素
110709
12.00 kg
孙 X
张 XX

羟丙甲纤维素
110709
1.00 kg
孙 X
张 XX

表 9 FK110709 批氟康唑片投料干混操作要点