3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理.docx

3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理

3.2.P.5.5杂质谱分析模板的整理
格式模板
首先列出产品的杂志谱列表，比如：
****产品杂质情况分析表
分类
名称
化学结构式
(CHEMDRAW)
控制限度
杂质来源
备注1
备注2
药物
成品
目标化合物

≥99.5%
目标产物

有机杂质
杂质A

≤0.1%
原料引入
是否基毒

杂质B

工艺杂质
（副产物）

杂质C

手性异构体

杂质D

氧化杂质

杂质E

热降解杂质

有机潜在杂质
IMP-1

起始物料

IMP-2

中间体

IMP-3

USP提到的杂质
USP不同路线杂质？

IMP-4

IMP-5

溶剂残留
溶剂名称
溶剂来源
限度
溶剂种类ICH分类

种类
限度

二氯甲烷
步骤1,2
600ppm
2
600ppm

三乙胺
步骤2

甲醇
步骤1，3

四氢呋喃
步骤2,3

2
3000ppm

乙酸乙酯
精制步骤

3
5000ppm

无机杂质
1、 说明用到的无机原料和试剂，比如干燥用的硫酸镁，路易斯酸催化用的四氯化钛，加氢用的钯碳铂碳等。
2、 说明这些无机杂质做或者不做常规检查的依据：物料毒性依据，去除途径。
3、 对特殊重金属制定控制策略和检测策略：比如使用氧化汞造成的汞残留。
4、 说明采用重金属检查法控制一般常规重金属。
其他试剂
类别
名称
去除策略
控制策略

催化剂
二甲基吡啶
水洗去除

氧化剂
DMP
淬灭，构型转化后水洗去除

脱甲基试剂
三氟化硼乙醚
精馏脱除

反应过程的描述：
1、 详细的反应方程式，包括结构式，反应温度，所有试剂，助剂，溶剂，催化剂等。
2、 结合CTD资料的其他部分，对物料控制进行说明，包括起始物料、其他原料、溶剂、辅料（活性炭，硅藻土，硅胶等。）。
3、 起始物料说明。起始物料符合广泛、易得、质量稳定，适合保存运输等的原则；还应对多个供应商提供的多批次物料进行质量研究，同供应商签署的质量协议以及供应商工艺变更告知义务等协议。比如头孢克洛，要对起始物料7-ACCA的工艺、杂质控制和质量情况进行详细的说明。
4、 说明制定起始物料的质量控制策略的依据，比如头孢克洛的起始物料7-ACCA的关键杂质△异构体，结合工艺和实验数据，说明杂质产生来源，分布，控制策略等。第2、3、4内容可以在CTD的其他部分，比如物料说明部分进行。但是本部分内容讨论的展开需要物料控制说明作为基本的理论依据。
5、 关于ICH的杂质鉴定、报告和质控限度：主要参考ICHQ3A（R2）到ICHQ3D的相关规定
阈值（原料药）
最大日剂量
报告阈值
鉴定阈值
界定阈值
£ 2 克/天
0.05%
0.10% 或每天摄入 1.0 mg
(取阈值低者)
0.15%或每天摄入 1.0 mg
(取阈值低者)
> 2 克/天
0.03%
0.05%
0.05%

结合上述反应过程对杂质谱进行分析，主要分起始物料引入杂质，反应杂质，降解杂质等。
第一部分：起始物料引入的杂质分析（比如头孢克洛的起始物料7-ACCA引入的杂质）

1、 无机杂质：说明引入情况和消除渠道；以及相关的控制方法和标准以及依据。比如上述列表中的钯元素控制。
2、 普通有机杂质。
3、 对映异构体（根据品种的情况具体分析）；考察不同的对应异构体对最终产品质量的影响情况。
4、 非对映异构体：比如ACCA的△异构体；还包括非对应异构体自身的各种对映体。
第二部分：反应的每个步骤引入的杂质：需要结合实际反应监控（HPLC，LC-MS为主）过程对杂质消除过程以及对后续的影响进行实际说明。这个内容主要在工艺描述部分进行，本部分引用工艺描述内容。
1、 步骤1引入的杂质。
2、 步骤2引入的杂质。
3、 步骤3引入的杂质。以及后续的步骤产生的杂质以及消除过程和简单的控制描述……
4、 精制过程引入的杂质。
第三部分：结合小试中试数据汇总列表、方法适用性、实际检测结果等内容说明各个有机杂质的分布情况。
第四部分：潜在杂质在成品中的检测结果
杂质名称
杂质来源
20170628批
20170630批
20170702批

IMP-1(对映体)
原料引入
N.D
0.001%
N.D
N.D表示未检出
IMP-2（异构体）
原料引入，工艺杂质
N.D
N.D
N.D

IMP-3
中间体残留
N.D
N.D
0.002%

IMP-4
工艺杂质
0.02%
0.017%
0.023%

IMP-5
工艺杂质
N.D
N.D
N.D

第五部分：自制原料与原研片杂质对比：
样品来源及检测项目 批号
自制原料药
原研片A
原研片B

批号
批号
批号

对映异构体

有关物质
具体杂质

单个未知杂质

总杂质

纯度

对上述表格进行综述性总结。主要是用不同来源的样品的液相图谱和列表数据进行对比性说明。
第六部分：制剂中的特定杂质：主要分析制剂与原料药储存过程中降解产生的杂质，以及因为辅料和原料药相容性而产生的特定杂质：比如纤维素类的曼德拉反应产生的杂质等。
储存降解产生的杂质包括酸碱氧热光降解杂质，空气中水分造成的水解杂质，或者跟空气中二氧化碳反应产生的杂质。

1. 说明各杂质的限度：
****杂质阈值（举例）
每日最大剂量
报告限度
鉴定限度
质控限度
2g/天
0.05%
0.10%
0.15%
备注
每日最大剂量由本品说明书用法用量获得
2. 3.2.P.5.5.1潜在杂质的推测
由****公司提供**原料药简单工艺路线，分析整理本品的杂质见下表。
表3.2.P.** ，-------------潜在杂质推测
杂质名称
杂质结构
杂质来源
其他信息

降解产物

降解产物

反应副产物

3. 潜在杂质特征的鉴定
a) 原料合成过程带入的相关杂质特征的鉴定
由厂家提供的原料药合成过程中所用的起始原料及各步中间产物的色谱行为和紫外光谱特征进行汇总分析，初步鉴定注射用头孢地嗪钠成品中原料合成过程中带入的杂质。起始原料及各步中间产物鉴定特征如下表：
表3.2.P.5-X ****原料合成过程相关杂质特征鉴定
名称
色谱行为特征
紫外光谱特征（nm）
峰号
保留时间
（min）
相对保
留时间
与前峰
分离度
纯度
指数
最大吸收
最小吸收

——
2.68180
——
——
1.000
319
265

——
3.31675
——
——
1.000
264
218

——
4.96362
——
——
1.000
271
223

——
13.49340
——
——
1.000
228、246
219、262

3#
2.64710
0.195
——
1.000
319
265
4#
3.30520
0.244
1.203
1.000
264
218
5#
4.93765
0.364
2.375
1.000
271
223
6#
13.56383
1.000
4.332
1.000
228、262
219、246
b) 注射用头孢地嗪钠强制降解试验中杂质的特征鉴定
试品与对照品强制降解试验
表3.2.P.** 热破坏试验主要降解产物色谱信息
名称
杂质个数
色谱行为特征
紫外光谱特征（nm）
峰号
保留时间
（min）
相对保
留时间
与前峰
分离度
纯度
指数
最大吸收
最小吸收
自制
3
1#
1.72525
0.124
——
1.000
212
195
4#
2.55710
0.184
1.542
0.857
319
267
6#
4.68558
0.337
1.779
0.999
232
216
11#
13.90445
1.000
1.587
1.000
228、262
219、246
对照
3
1#
1.72465
0.124
——
0.999
211
196
4#
2.55697
0.184
1.385
0.877
319
267
6#
4.68465
0.336
1.750
1.000
232
216
11#
13.92798
1.000
1.543
1.000
228、262
219、246
备注

表3.2.P.5-50 酸破坏试验主要降解产物色谱信息
名称
杂质个数
色谱行为特征
紫外光谱特征（nm）
峰号
保留时间
（min）
相对保
留时间
与前峰
分离度
纯度
指数
最大吸收
最小吸收
自制
4
1#
2.54025
0.189
——
1.000
319
265
4#
4.59387
0.342
1.505
0.988
228
217
7#
11.05938
0.823
3.953
0.999
294
279
8#
13.44237
1.000
1.703
1.000
228、262
219、246
9#
25.25292
1.879
6.897
1.000
234
220
对照
4
1#
2.5261
0.189
——
1.000
319
265
4#
4.59395
0.344
1.143
0.988
228
217
8#
11.06463
1.000
5.031
0.999
292
277
9#
13.36822
1.000
1.617
1.000
228、262
219、246
10
25.33123
1.895
6.824
0.999
234
217
备注

表3.2.P.5-51 碱破坏试验主要降解产物色谱信息
名称
杂质个数
色谱行为特征
紫外光谱特征（nm）
峰号
保留时间
（min）
相对保
留时间
与前峰
分离度
纯度
指数
最大吸收
最小吸收
自制
5
1#
2.17815
0.158
——
0.9822
228、288
272
4#
2.54467
0.185
1.576
1.000
319
266
7#
7.34745
0.533
2.521
1.000
226、289
219、276
8#
13.77345
1.000
1.941
1.000
228、262
219、246
9#
23.96650
1.740
5.381
0.999
296
272
10#
31.87532
2.314
3.598
0.999
229、263
217、242
对照
6
1#
2.63807
0.184
——
0.999
319
266
4#
4.78753
0.334
2.350
1.000
233
216
7#
7.69557
0.536
1.781
0.999
231、287
219、280
9#
11.54898
0.805
2.788
0.999
293
277
10#
14.35270
1.000
1.895
1.000
228、262
219、246
11#
25.22938
1.758
5.429
0.999
293
271
12#
33.59555
2.341
3.626
0.999
233、263
218、244
备注

表3.2.P.5-52 氧化破坏试验主要降解产物色谱信息
名称
杂质个数
色谱行为特征
紫外光谱特征（nm）
峰号
保留时间
（min）
相对保
留时间
与前峰
分离度
纯度
指数
最大吸收
最小吸收
自制
4
1#
2.16773
0.159
——
0.999
225
217
2#
2.92812
0.215
2.857
1.000
261
243
3#
4.92933
0.362
5.666
0.999
287、261
283、242
4#
5.97383
0.438
2.071
0.987
290
266
6#
13.63537
1.000
4.346
1.000
228、262
219、246
对照
6
1#
2.16725
0.161
——
0.999
224
218
2#
2.91883
0.217
2.850
1.000
261
243
3#
4.90183
0.364
5.805
0.999
261
242
4#
5.93605
0.441
2.190
0.995
291
266
6#
13.44823
1.000
4.316
1.000
228、262
219、246
备注

表3.2.P.5-53 光照破坏试验主要降解产物
名称
杂质个数
杂质色谱行为
紫外光谱（nm）
峰号
保留时间
（min）
相对保
留时间
与前峰
分离度
纯度
指数
最大吸收
最小吸收
自制
2
5#
2.56337
0.181
1.312
0.999
319
265
9#
4.7096
0.333
2.596
0.988
229
216
15#
14.1419
1.000
1.301
1.000
228、262
219、245
市售
6
5#
2.57413
0.181
1.310
0.999
319
266
9#
4.72992
0.333
2.654
0.989
230
216
13#
14.19732
1.000
1.274
1.000
228、262
219、245
备注

4. 制剂杂质列表

杂质分类
杂质名称
结构式
杂质来源
是否控制
控制限度
原料药引入

杂质A

原料药带入

制剂工艺杂质

杂质H

热降解

制剂降解杂质

金属杂质

溶剂残留

说明：
a) 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关 指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。
杂质的结构和种类的鉴定在其他模块或者附件中体现。按照以前惯例，自制杂质的结构确认是通过工艺描述加氢谱确认即可，特殊的需要提供其他佐证手段。外购杂质的结构确认一般是要提供完整的结构鉴定谱图。
b) 说明各杂质在最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，并提供充分的依据。

报告阈值是指所有高于此阈值的杂质及其含量均应在每批产品的检验报告中记录,并在申报资料中反映;鉴定阈值是指所有高于此阈值的杂质均应对其结构进行确证;合理限度是指只要质量标准中制订的杂质限度不高于此限度，就不需要提供该限度的制订依据,认为该限度是合理的。
c) 提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱。应在对原料药的降解途径 与降解产物有充分了解的基础上，进行系统的降解途径与降解产物研究，明确说 明本品的降解途径与降解产物
5. 对比自制制剂片和原料药杂质谱以及纯度数据,
相对保留时间
杂质峰（%）
原料
制剂
160702
160504
160508
160702
160704
160706
0.15
/
/
/
/
0.01
/
0.80（杂质A）
0.03
0.03
0.02
0.03
0.02
0.03
1.30
0.01
0.01
0.02
0.04
0.03
0.04

6. 对比自制制剂片和参比制剂杂质谱以及纯度数据,
相对保留时间
杂质峰（%）
自制
参比制剂
160702
160504
160508
160702
160704
160706
0.15
/
/
/
/
0.01
/
0.80（杂质A）
0.03
0.03
0.02
0.03
0.02
0.03
1.30
0.01
0.01
0.02
0.04
0.03
0.04

7. 对比自制制剂片和参比制剂强制降解和长期稳定性考察的杂质谱变化、图谱以及纯度数据。
类别
RRT
杂质峰（%）
自制
参比制剂
160702
160504
160508
160702
160704
160706
酸降解
0.15
/
/
/
/
0.01
/
0.80
0.03
0.03
0.02
0.03
0.02
0.03
碱降解
1.30
0.01
0.01
0.02
0.04
0.03
0.04

氧化降解

热降解

光降解

长期6个月

************************************************************************************************************************************************************************
附件1：
《CTD申报资料中杂质研究的几个问题》这篇需要我们认真研究一下：下面做了简单的抄录。（
杂志谱研究需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与CMC各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。
1、杂质控制要做到源头控制、过程控制与终点控制相结合的杂质控制理念：
CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节，而不是仅仅局限在“质量控制”模块。比如原辅料首先要满足制剂质量要求；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注。制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心。
2、关注杂质分析与控制的系统性与整体性，不能割裂各项内容的必然联系和有机统一：
杂质分析与控制的相关内容会分布在分析方法（3.2.S.4.2）、方法学验证（3.2.S.4.3）、杂质对比研究与杂质谱分析（3.2.S.4.5）、杂质情况分析总结（3.2.S.3.2）、样品检测与数据积累（3.2.S.4.4）、控制限度（2.3.S.4.1）等各模块中，但杂质研究又是一项系统工程，具有统一的整体性。因此，不要因为申报资料格式的模块化而人为割裂各项研究内容的相互联系。
3、从杂质谱分析入手确立科学的杂质研究基本思路。杂质谱包括药物中所有杂质的种类、来源及特性等信息。有针对性地选择合适的杂质分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；通过与原研产品杂质谱的对比研究，根据各相应杂质的一致性求证，或跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估各杂质的安全性风险和可接受水平；结合规模化生产时杂质谱的变化情况，确立安全合理的杂质控制水平。
4、分析方法的验证应具备针对性和全面性。
5、杂质限度的确定应符合相关技术指导原则的要求。在分析方法相同的情况下，各特定杂质应不超过同品种或同类品种法定标准的相应限度；非特定杂质应采用LC/UV、LC/MS、PDA等多种方法与原研产品或ICH成员国产品进行杂质比较，说明各杂质与原研产品的一致性，相同杂质限度可参考ChP、USP、BP/EP、JP等药典同品种最严格的单个杂质限度确定。

附件2：引用的5.30文件的要求：
化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则（征求意见稿）
A. 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关 指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度
B. 说明各杂质在最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，并提供充分的依据。
C. 提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱。应在对原料药的降解途径 与降解产物有充分了解的基础上，进行系统的降解途径与降解产物研究，明确说 明本品的降解途径与降解产物
化学药品新注册分类申报资料要求（试行）-4类
A. 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。可以表格形式整理
B. 说明各杂质在最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，并提供充分的依据。
C. 提供详细的降解途径与降解产物研究资料与图谱。应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上，进行系统的降解途径与降解产物研究，明确说明本品的降解途径与降解产物
化学药品新注册分类申报资料要求（试行）-3类
A. 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，分析杂质的产生来源，结合相关指导原则要求，对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料，并提供控制限度。
B. 对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。