学术讨论—癌性脑病.docx
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1、第十章 其他疾病相关性脑病第十二节 癌性脑病恶性肿瘤引起的神经并发症并非罕见,例如由于原发癌或转移癌直接侵犯神经系统的某些部位而出现相应的症状;或由于接受放射治疗或化学疗法造成神经组织的迟发性坏死,由于抗癌药物引起的神经损害等。但“癌性脑病”(Cancer encephalopathy,CE)的概念并非指上述原因引起的神经病变,而是由于恶性肿瘤的远隔影响造成,甚至在原发恶性肿瘤被发现前数年已经出现某些神经症状。而且,恶性肿瘤的远隔影响决非仅表现为“脑病”,而常常累及周围神经,神经肌肉接头、肌肉、大脑、脑干、小脑和脊髓,甚至视网膜等。因此,“癌性脑病”的概念应该是指肿瘤的非转移性神经系统综合征,
2、或称为“神经系统副肿瘤综合征” (Paraneoplastic syndrome of nervous system)。在全身癌肿尚未被发现,以神经系统损害为首发症状时,极易误诊和漏诊。本病临床症状的发生和严重程度与体内原发癌症的大小和生长速度无关,但与受损的部位和程度有关。症状具有特征性,主要侵犯神经系统的某一部位,同时伴有其他部分轻度受侵的症状;神经肌肉病变,病情发展快,病程6个月,全身状况差,且神经系统症状和体征不能以单一病灶解释;神经系统损害不符合原发性神经病变规律;CSF蛋白及免疫球蛋白升高者;亚急性小脑变性若突然起病,进行性加重数周、数月,约50的病人可能为副肿瘤综合征,此时应仔细
3、寻找肿瘤;某些神经系统病变常与肿瘤相关,如肌无力综合征,有半数以上的患者与肿瘤相关。出现上述病情者,要想到此病的可能,进行全身多系统排查。【流性病学】国内报道平均发病年龄是48岁,男性占69.2,女性占30.8。癌性脑病出现明显的临床症状可发生在肿瘤发现之前、之后或与之同时发生。3.8患者在发现肿瘤后才出现神经症状,96.2在出现脑病症状后才发现肿瘤。诊断癌性脑病时,26.9肿瘤已出现转移。肿瘤患者的发病率约为16,以肺癌最常见(16),再依次为卵巢癌(11)、乳腺癌(4),胃癌、前列腺癌,结肠癌,食道癌、血液系统肿瘤等也可发生。【病因】体内与神经系统远隔原发癌肿存在。【发病机理】发病机理尚未
4、阐明,有关癌性脑病发病机理曾有3种假说。1肿瘤分泌神经毒素 如甲状旁腺激素样肽类,白介素-6,肿瘤坏死因子等导致恶病质和神经肌肉病变。2肿瘤和神经元竞争基本物质 如微量元素,一般恶性肿瘤患者均有营养障碍并因此引起B族维生素等缺乏,肿瘤细胞代谢产生的毒性物质和神经组织代谢的某种酶有对抗作用,以致于影响神经组织的功能,导致神经营养障碍。3自体免疫学说 此假说认为在正常情况下,仅在神经系统表达的蛋白质也在肿瘤表达,机体对肿瘤产生免疫反应同时,由于免疫交叉反应,对神经系统也造成损害,由体液免疫所引起,肿瘤细胞作为始动抗原,诱发机体产生高度特异性的抗体,此抗体在补体参与下抑制肿瘤细胞的生长,同时也导致宿
5、主的神经系统的损害,即产生癌性脑病。另外肿瘤患者机体免疫功能低下,容易继发病毒感染。【病理】癌性脑病病理变化差异很大。可以累及神经系统一部分或多水平或整个系统,也可仅累及单一细胞类型,如癌性脑病小脑萎缩中小脑浦肯野细胞丧失,而神经系统其他部位几乎没有病理变化,小脑本身也无明确的炎性反应和细胞漏出。相反,癌性脑病性脑脊髓炎不仅有广泛的神经元破坏(包括浦肯野细胞),而且中枢神经系统还存在明显的炎症、神经元内抗体沉积。有些癌性脑病的患者,特别是眼肌阵挛性肌阵挛者(opsoclonus myoclonus),尸检可能证实脑部通过omnipause神经元(引起斜视肌阵挛opsoclonus)部位完全正常
6、。电子显微镜观察发现,Lambert-Eaton肌无力综合征患者的突触前神经肌肉接头存在抗电压门控钙离子通道抗体结合。提示癌性脑病可能均涉及免疫介导,但损害部位和确切机制存在很大差别。癌性脑病靶抗原在动物实验中并未证实抗体病理作用。神经元存在major-histocompatibility-complex(MHC)class和抗原提呈分子表达,支持细胞辨认细胞内抗原,作为MHC肽复合物提呈,然后杀死神经元的可能性。中枢神经系统内存在抗原特异性细胞支持这一假说。【临床表现】癌性脑病的临床表现复杂多样,有时症状可单独出现,有时多种症状重叠出现,可表现为脑病、脊髓病变、周围神经病、神经肌肉接头病变和
7、肌病等。1脑部病变(1)边缘系统脑炎:是一种罕见的癌性脑病,多见于小细胞肺癌,少见于妇科肿瘤和泌尿系肿瘤。病理改变主要累及边缘系统,肉眼所见通常为颞叶内侧面的海马回、扣带回、额叶眶面及其周围白质结构萎缩。镜下所见通常为大量神经元丧失、胶质细胞增生,血管周围淋巴细胞侵润。临床表现为男性多于女性,发病年龄2680岁。单纯型边缘系统脑炎的特征是边缘叶或边缘叶为主的损害。临床表现健忘、记忆力障碍,主要是近事记忆障碍、定向障碍,明显的抑郁和焦虑情绪以及幻觉、妄想、精神错乱等精神病性症状,最后导致进行性边缘叶痴呆。其他症状还可有全身性癫痫发作(多数为颞叶癫痫)、肌阵挛、语言障碍、共济障碍等。其他脑区的皮质
8、功能如语言、计算、读写等基本保持。复合型边缘系统脑炎除了单纯型表现外,合并脑干、小脑、脊髓、后根神经节等多部位受损的表现。(2)脑干脑炎:脑干脑炎偶尔见于小细胞肺癌、何杰金病、恶性胸腺瘤等恶性肿瘤。病理上表现脑桥和延髓神经细胞脱失和血管周围淋巴细胞浸润。隐匿或亚急性起病。临床表现出相应脑干受损症状,如复视、眩晕、眼球震颤、构音障碍和吞咽困难等。也可有中枢性换气不足。根据相应部位损害的症状和体征,排除肿瘤脑实质和脑膜转移,排除其他原因引起的代谢性脑病可作出诊断。查找原发性肿瘤则是最重要的。(3)亚急性小脑变性:亚急性小脑变性常常是燕麦细胞肺癌、卵巢癌或何杰金病所致。临床表现亚急性起病,进展性病程
9、。起病可以早于肿瘤,半数患者小脑症状在原发性肿瘤被发现前数周至3个月内出现,并在其后数周至数月内继续发展。主要表现出双侧对称性不同程度的肢体和躯体小脑性共济失调、构音障碍和眼球震颤、呕吐。许多患者常伴有眩晕和复视,可以同时出现锥体束征、肌肉萎缩、面瘫、延髓麻痹、精神症状、智能减退,甚至痴呆。脑CT检查正常,晚期可以见小脑萎缩改变。脑脊液压力不高,常规和生化检查正常或可以有蛋白细胞轻度增高。(4)进行性多灶性白质脑病 是一种少见的亚急性脑部脱髓鞘病。本病常见于慢性淋巴性白血病、淋巴网状细胞肉瘤、恶性组织细胞病、何杰金病等网状内皮细胞病。也可以见于肺癌、乳腺癌或其他恶性肿瘤。发病与病毒感染(SV4
10、0JC病毒)有关。起病隐袭,多见于5070岁。男性多于女性。主要表现为进行性精神衰退、人格改变、智能减退,并且逐渐出现意识障碍、偏瘫,进行性视力下降和脑部其他部位损害的症状,如失语、共济失调、眩晕等。脑神经麻痹和脊髓损害少见。脑脊液多无异常。脑电图呈现弥漫性低幅慢波。确诊需要依据脑活检或尸检病理检查,发现少突胶质细胞内存在食伊红性包涵体。2脊髓病变(1)亚急性坏死性脊髓病:是一种极其凶险的疾病,可见于肺癌、胃癌、乳腺癌和淋巴瘤等恶性肿瘤。临床表现多为亚急性起病、进行性发展的横贯性脊髓损害。起病是双足感觉异常和无力,数天内发展为瘫痪,感觉完全丧失,二便障碍,感觉障碍继续向上发展,甚至累及上肢。患
11、者可能数周内死亡。脑脊液蛋白、细胞增高。(2)前角细胞病:又称为亚急性运动神经元病。伴发的恶性肿瘤以何杰金病或淋巴瘤多见,而非肺癌。主要病变是脊髓前角细胞的变性。本病与其他神经系统损害不同,可以自发停止进展而处于相对稳定状态。临床表现主要是下运动神经元瘫痪、肌肉萎缩、肌束震颤、腱反射减弱。极少有合并锥体束损害。肌电图显示失神经支配,有纤颤电位。神经传导速度多正常。(3)癌性肌萎缩性侧索硬化:发病缓慢,临床表现与运动神经元病的肌萎缩性侧索硬化相似。表现肌肉萎缩、无力、肌束颤动,同时具有上单位损害的表现,如腱反射亢进、病理反射阳性。延髓受累者出现语言含糊、吞咽困难和舌肌萎缩。可能出现感觉障碍。脑脊
12、液检查正常。3周围神经病变(1)亚急性感觉性神经病:本病绝大多数并发于恶性肿瘤,其中以肺癌,尤其是小细胞肺癌最常见,也可并发于其他恶性肿瘤,如食管、子宫、乳腺、卵巢等,也可发生于何杰金氏病和网状细胞肉瘤。典型的临床症状包括四肢麻木、感觉异常,或感觉减退直至消失,由远端或近端发展,症状多为对称性。神经系统检查一般不见肌萎缩,个别病例至晚期可出现肌萎缩、力弱、腱反射减低或消失。四肢远端各种感觉缺失,常表现步态不稳、感觉性共济失调和假性手足徐动。括约肌障碍少见。脑干和大脑皮质受侵并非罕见,如瞳孔边缘不规则、不等大,眼球震颤,复视。记忆力减退,甚至痴呆。脑脊液可正常,也可见淋巴细胞增多,蛋白含量常增高
13、。 组织病理学所见主要为后根神经节细胞严重脱失,代之以纤维组织囊,神经节中可见浆细胞和淋巴细胞、巨噬细胞浸润。后根纤维减少,脊髓后索严重退变。免疫学检查可发现患者血清的IgG可与后根神经节、脊髓和脑的神经已发生免疫应答,推测这些抗体可能与本病的发生和发展有关。本病的发病年龄平均为59岁,女性略多。症状的出现多在原发癌被发现前数月。甚至数年,平均间隔为615个月。少数在原发癌诊断后发病。疾病呈亚急性进展达数月之久,然后处于稳定期。也有报道于数小时内症状达高峰。从发病至死亡的平均存活期为14个月,即使切除原发癌也不影响本病的进展,或使症状好转;个别报道切除原发癌后症状好转。(2)感觉-运动混合型神
14、经病:本症表现四肢远端感觉及运动障碍,腱反射减弱或消失,下肢多重于上肢。合并多发性骨髓瘤常常有明显疼痛,也可发生臂丛神经病及吉兰-巴雷综合征,尤其是伴发何杰金病时。肌电图检查发现感觉和运动传导速度均下降。(3)PEOMS综合征:PEOMS综合征即多发性神经病(polyneuropathy)、脏器肿大(organomegaly)、内分泌病变(endocrinopathy)、M 蛋白(M-proteins)和皮肤损害(skin changs)。PEOMS综合征是一种少见的多系统损害综合征。病因不明,多数认为与浆细胞瘤的远隔效应有关。确切发病机制不明,可能与M蛋白或浆细胞分泌的淋巴活素的毒性作用有关
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