学术讨论—第六章-兽药残留检测技术--磺胺类.ppt
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1、第六章 兽药残留(cnli)检测技术第五节第五节 磺胺类药物残留磺胺类药物残留(cnli)的危害分的危害分析与检测方法析与检测方法 第一页,共五十七页。一、概述一、概述(i sh)l磺胺类磺胺类(Slfonamides)药物是兽医上较常用的一类药物是兽医上较常用的一类合成抗感染药物合成抗感染药物,具有抗病原体范围广、化学性质稳定、具有抗病原体范围广、化学性质稳定、使用方便、易于生产等优点。使用方便、易于生产等优点。l磺胺药种类繁多磺胺药种类繁多,兽医上常用的有兽医上常用的有10余种余种(图图)。l磺胺药单独使用磺胺药单独使用,病原体易产生耐药性病原体易产生耐药性,与抗菌增效与抗菌增效剂如剂如T
2、MP(甲氧苄啶甲氧苄啶)等联用等联用,抗菌范围扩大抗菌范围扩大,疗效明显疗效明显增强增强,用来治疗畜禽肠道感染、乳腺炎、肺炎等疾病。用来治疗畜禽肠道感染、乳腺炎、肺炎等疾病。l同时同时(tngsh)也被广泛的用作饲料添加剂也被广泛的用作饲料添加剂,用来增肥用来增肥 犊犊牛和猪。牛和猪。第二页,共五十七页。危害危害(wihi)l这种药物可以残留在动物的体内这种药物可以残留在动物的体内,人食用人食用(shyng)后对人体产生耐药后对人体产生耐药性等副作用性等副作用,尤其是致癌性物质磺胺二甲嘧啶尤其是致癌性物质磺胺二甲嘧啶,能引起人的能引起人的再生障再生障碍性贫血碍性贫血,粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症等
3、疾病。等疾病。l再生障碍性贫血再生障碍性贫血:骨髓造血干细胞和骨髓造血干细胞和/或造血微环境损伤性血或造血微环境损伤性血液病。液病。l粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症又叫白细胞减少症又叫白细胞减少症,本病多起病缓慢,慢性经过,少本病多起病缓慢,慢性经过,少数可无症状。患者可有头晕、乏力、头痛、四肢无力、食欲不振、数可无症状。患者可有头晕、乏力、头痛、四肢无力、食欲不振、低热、失眠等;可有易感染倾向,如易患疖痈、肺炎、尿路感染,低热、失眠等;可有易感染倾向,如易患疖痈、肺炎、尿路感染,甚至发生败血症等。甚至发生败血症等。第三页,共五十七页。l根据肠道吸收的程度和临床用途根据肠道吸收的程度和临床用途,分为
4、分为内服难吸收内服难吸收用于肠道用于肠道感染的磺胺药、感染的磺胺药、外用外用磺胺药、磺胺药、内服易吸收内服易吸收用于全身感染的磺胺用于全身感染的磺胺药三大类。药三大类。l除磺胺脒除磺胺脒(琥磺胺噻唑、酞磺胺噻唑现已少用琥磺胺噻唑、酞磺胺噻唑现已少用)用于肠道感染、用于肠道感染、磺胺嘧啶银局部外用外磺胺嘧啶银局部外用外,其他均用于全身性细菌感染其他均用于全身性细菌感染,某些品某些品种亦用于弓形体病、球虫病和住白细胞原虫病的治疗。种亦用于弓形体病、球虫病和住白细胞原虫病的治疗。l不同的磺胺药抗菌作用强度不同不同的磺胺药抗菌作用强度不同,一般依次一般依次(yc)为磺胺为磺胺-6-甲氧甲氧嘧啶嘧啶(S
5、MM)磺胺甲基异恶唑磺胺甲基异恶唑(SMZ)磺胺异恶唑磺胺异恶唑(SIZ)磺胺嘧磺胺嘧啶啶(SD)磺胺二甲氧嘧啶磺胺二甲氧嘧啶(SDM)磺胺对甲氧嘧啶磺胺对甲氧嘧啶(SMD)磺胺磺胺二甲嘧啶二甲嘧啶(SM2)磺胺邻二甲氧嘧啶磺胺邻二甲氧嘧啶(SDM)。第四页,共五十七页。吸收吸收(xshu)后存在形式后存在形式l磺胺药吸收后磺胺药吸收后,一部分在血浆中保持游离状态一部分在血浆中保持游离状态(游离型游离型),一部分与血浆蛋白相结合一部分与血浆蛋白相结合(结合型结合型),另一部分在肝另一部分在肝脏中高度乙酰化变成脏中高度乙酰化变成乙酰磺胺乙酰磺胺。l游离型游离型具抗菌作用具抗菌作用,且能透过毛细血
6、管进入各种体液和且能透过毛细血管进入各种体液和组织。组织。l结合型结合型无抗菌活性无抗菌活性,也不能透入体液或组织中也不能透入体液或组织中,但结但结合较疏松合较疏松(sh sn),能不断分解出游离型磺胺。能不断分解出游离型磺胺。l乙酰化乙酰化是磺胺的主要代谢产物是磺胺的主要代谢产物,无抗菌活性。无抗菌活性。第五页,共五十七页。体内体内(t ni)分布、代谢分布、代谢l磺胺药在体内分布相当广泛。各种组织和体液均能到达。以磺胺药在体内分布相当广泛。各种组织和体液均能到达。以血血液液中含量中含量最高最高,肝、肾肝、肾次之次之,胸水、腹水、滑膜液、房水中浓度胸水、腹水、滑膜液、房水中浓度也较高也较高,
7、并能并能透过胎盘透过胎盘(tipn)进入胎儿体内。进入胎儿体内。l磺胺药在磺胺药在神经神经、肌肉肌肉及及脂肪脂肪组织中的含量则组织中的含量则较低较低。l磺胺药主要在肝脏代谢磺胺药主要在肝脏代谢,代谢方式代谢方式有乙酰化、羟基化、结合等有乙酰化、羟基化、结合等,其中以其中以乙酰化为主乙酰化为主。l磺胺药乙酰化后失去抗菌作用磺胺药乙酰化后失去抗菌作用,且在尿中的溶解度降低且在尿中的溶解度降低,易在肾小管易在肾小管析出结晶析出结晶,造成对泌尿道的损害。应注意同服碳酸氢钠造成对泌尿道的损害。应注意同服碳酸氢钠,并增加并增加饮水饮水,可减少或避免其对泌尿道的损害。可减少或避免其对泌尿道的损害。l部分磺胺
8、药及代谢产物在部分磺胺药及代谢产物在肝肝内成为水溶性的内成为水溶性的葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物而而失去活性。失去活性。第六页,共五十七页。排泄排泄(pixi)l内服难吸收内服难吸收的磺胺药的磺胺药,主要由主要由粪便粪便排出排出;l内服易吸收内服易吸收的磺胺药主要通过的磺胺药主要通过肾脏肾脏排泄排泄,通过肾小球滤过或肾通过肾小球滤过或肾小管分泌到达肾小管腔内的药物小管分泌到达肾小管腔内的药物,有一部分被肾小管重吸收。有一部分被肾小管重吸收。重吸收少、排泄快的药物如磺胺异恶唑在尿中浓度较高重吸收少、排泄快的药物如磺胺异恶唑在尿中浓度较高,适用适用于治疗泌尿道感染。主要由肾小管分泌于治疗泌尿道
9、感染。主要由肾小管分泌,重吸收多的药物在尿中重吸收多的药物在尿中浓度低浓度低,但在血中有效但在血中有效(yuxio)浓度维持时间较长浓度维持时间较长,多属长效如多属长效如SMZ、SMM等。等。l磺胺药尚可经肠液、胆汁分泌排出磺胺药尚可经肠液、胆汁分泌排出,也可由乳汁排泄也可由乳汁排泄,但量但量较少较少。第七页,共五十七页。常见常见(chn jin)磺胺药磺胺药l磺胺嘧啶磺胺嘧啶(m dn)l三甲氧苄啶三甲氧苄啶l磺胺二甲嘧啶磺胺二甲嘧啶l磺胺二甲氧嘧啶磺胺二甲氧嘧啶l磺胺喹恶啉磺胺喹恶啉l磺胺噻唑磺胺噻唑l巴喹普林巴喹普林第八页,共五十七页。磺胺磺胺(hun n)嘧啶嘧啶l属广谱抑菌剂属广谱抑
10、菌剂,用于各种动物敏感菌的全身感染用于各种动物敏感菌的全身感染(gnrn)。l内服易吸收内服易吸收,排泄较缓慢排泄较缓慢,血药浓度易达到有效水平。血药浓度易达到有效水平。l磺胺嘧啶与磺胺嘧啶与血浆蛋白的结合率低血浆蛋白的结合率低,脑脊液中的浓度比其他磺胺脑脊液中的浓度比其他磺胺药高药高,因此是磺胺类药中治疗脑部细菌性感染的首选药。因此是磺胺类药中治疗脑部细菌性感染的首选药。l鳗鱼内服鳗鱼内服放射性标记磺胺嘧啶后放射性标记磺胺嘧啶后,以以胆胆和和皮皮中含量中含量最高最高,血液血液、肝肝和和肾肾次之次之。第九页,共五十七页。磺胺磺胺(hun n)嘧啶嘧啶/甲氧苄啶甲氧苄啶l猪猪内服磺胺嘧啶内服磺胺
11、嘧啶/甲氧苄啶后甲氧苄啶后,胃肠道吸收甲氧苄啶较磺胺嘧胃肠道吸收甲氧苄啶较磺胺嘧啶快啶快,但甲氧苄啶消除期较磺胺嘧啶消除期缓慢。休药但甲氧苄啶消除期较磺胺嘧啶消除期缓慢。休药1天甲氧苄天甲氧苄啶残留最高的靶组织为肝脏啶残留最高的靶组织为肝脏(0.29g/kg),但磺胺嘧啶残留最高但磺胺嘧啶残留最高的靶组织为肾脏的靶组织为肾脏(0.23mg/kg)。休药休药8天天所有组织均所有组织均检测不出检测不出磺磺胺嘧啶和甲氧苄啶的胺嘧啶和甲氧苄啶的残留量残留量。l在在8 的水温的水温,海水海水鳟鱼鳟鱼投喂混合鱼料投喂混合鱼料(添加磺胺嘧啶和甲氧苄添加磺胺嘧啶和甲氧苄啶啶)后后,开始时药物消除很快开始时药物
12、消除很快,但到达某一残留量时基本不再但到达某一残留量时基本不再下降下降,即使即使休药休药90天天鱼体内的鱼体内的残留量仍可被检出残留量仍可被检出。因此。因此(ync),在在10以上的水温以上的水温,鳟鱼用药鳟鱼用药(磺胺嘧啶磺胺嘧啶/甲氧苄啶甲氧苄啶)后的休药期后的休药期应为应为60天天,在在10 以下的水温不得使用。以下的水温不得使用。第十页,共五十七页。三甲三甲(sn ji)氧苄啶氧苄啶l属化学合成抗菌药属化学合成抗菌药,曾称曾称“磺胺增效剂磺胺增效剂”。l抗菌谱与磺胺相近抗菌谱与磺胺相近,它能抑制二氢叶酸还原酶它能抑制二氢叶酸还原酶,而磺胺药则抑制而磺胺药则抑制二氢叶酸合成酶。二氢叶酸合
13、成酶。两者合用两者合用,可使细菌的叶酸代谢受到双重阻可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断断,因而可因而可大幅度提高抗菌活性大幅度提高抗菌活性(可增效数倍至数十倍可增效数倍至数十倍),并可减少并可减少抗菌菌株的出现。抗菌菌株的出现。l内服吸收快而完全内服吸收快而完全,体内分布体内分布(fnb)广广,组织组织中浓度一般比中浓度一般比血血中中浓浓度高度高,肺肺、肾肾中浓度分别比中浓度分别比血血中浓度高中浓度高17倍和倍和10倍倍,胆汁胆汁中浓度中浓度分别比血中浓度高分别比血中浓度高2.5倍和倍和2倍。倍。第十一页,共五十七页。三甲三甲(sn ji)氧苄啶氧苄啶l三甲氧苄啶以三甲氧苄啶以非离子形式非离子形式
14、从从肾肾排出排出,24h排出内服量的排出内服量的40%60%。少量从胆汁排泄少量从胆汁排泄,其浓度比血浓度高。其浓度比血浓度高。l马、水牛、黄牛、奶山羊和猪静脉注射的消除半衰期分别为马、水牛、黄牛、奶山羊和猪静脉注射的消除半衰期分别为4.2h、3.4h、o.94h、1.43h和和2.5h。鸡、鸭约。鸡、鸭约2h。体内代谢较少体内代谢较少,代谢过代谢过程包括氮氧化和羟基化程包括氮氧化和羟基化,所有代谢物之和不超过总残留的所有代谢物之和不超过总残留的5%。l猪按规定剂量肌注猪按规定剂量肌注(j zh)后后310天天,组织中未检出残留量。连续组织中未检出残留量。连续饲喂饲喂10日剂量日剂量5mg/(
15、kgd),休药休药3天只有一个肌肉样品能检测到残天只有一个肌肉样品能检测到残留量留量34g/kg(方法检测限方法检测限15酽酽kg),休药休药5天有两个皮天有两个皮/脂肪样品脂肪样品的残留量为的残留量为31g/kg,休药休药10天为天为27g/kg。第十二页,共五十七页。三甲三甲(sn ji)氧苄啶氧苄啶l鱼体内吸收和消除取决于水温鱼体内吸收和消除取决于水温。鳟鱼喂服。鳟鱼喂服20mg/kg,15 水温、水温、用药后用药后6h内血浆中可以检测到残留量内血浆中可以检测到残留量,但但7水温、血浆中检测水温、血浆中检测不到残留量不到残留量,即使延长即使延长(ynchng)到到12h也是如此。也是如此
16、。鱼体内肾中残鱼体内肾中残留量最高留量最高,皮和血液次之皮和血液次之。血药浓度是肌肉浓度的。血药浓度是肌肉浓度的23倍。消除倍。消除半衰期约半衰期约24h。主要通过胆汁排泄主要通过胆汁排泄。l三文鱼饲喂三文鱼饲喂30mg/(kgd),连喂连喂10日日,休药休药710天血浆中残留量天血浆中残留量约约12mg/kg,肌肉在喂服后立刻采样测定肌肉在喂服后立刻采样测定,测得平均残留量测得平均残留量10740g/kg,停药停药30天和天和40天肌肉中平均残留量为天肌肉中平均残留量为100g/kg和和10g/kg。第十三页,共五十七页。磺胺磺胺(hun n)二甲嘧啶二甲嘧啶l近年来细菌对本品的耐药性增高近
17、年来细菌对本品的耐药性增高,尤其是链球菌属、奈瑟菌属以及肠尤其是链球菌属、奈瑟菌属以及肠杆菌杆菌(gnjn)科细菌。主要用于巴氏杆菌科细菌。主要用于巴氏杆菌(gnjn)病、乳腺炎、子宫炎、病、乳腺炎、子宫炎、呼吸道及消化道感染呼吸道及消化道感染,亦用以防治兔、禽球虫病和猪弓形虫病。亦用以防治兔、禽球虫病和猪弓形虫病。l内服后吸收迅速而完全内服后吸收迅速而完全,维持有效血药浓度时间较长。维持有效血药浓度时间较长。l磺胺二甲嘧啶在磺胺二甲嘧啶在牛体内的代谢方式牛体内的代谢方式有乙酰化、羟基化、结合等有乙酰化、羟基化、结合等,其中其中以以羟基化为主羟基化为主,其次为乙酰化其次为乙酰化,代谢物代谢物为
18、为6-羟甲基磺胺二甲嘧啶羟甲基磺胺二甲嘧啶和和N-乙酰磺胺二甲嘧啶乙酰磺胺二甲嘧啶。l血液血液和和奶奶中药物浓度中药物浓度最高最高,肌肉肌肉、肾肾和和肝肝次之次之。l肌肉、肾和肝中的肌肉、肾和肝中的N-乙酰磺胺二甲嘧啶浓度比母药浓度低乙酰磺胺二甲嘧啶浓度比母药浓度低,但但肾肾中的中的6-羟甲基磺胺二甲嘧啶羟甲基磺胺二甲嘧啶浓度浓度超过超过母药浓度。母药浓度。第十四页,共五十七页。磺胺二甲磺胺二甲(r ji)嘧啶嘧啶l奶牛奶牛内服或肌注后内服或肌注后,奶中母药残留量内服较肌注高奶中母药残留量内服较肌注高,但残留但残留(cnli)消除期基本相同。例如消除期基本相同。例如,休药休药3天奶中的乳糖结合
19、物和乙酰化代谢天奶中的乳糖结合物和乙酰化代谢物均低于物均低于10g/kg,休药休药4天奶中母药残留量均低于天奶中母药残留量均低于10g/kg。l猪体内代谢主要以猪体内代谢主要以乙酰化乙酰化为主为主,血浆和组织中血浆和组织中N-乙酰磺胺二甲嘧啶乙酰磺胺二甲嘧啶代代谢物浓度最高谢物浓度最高,其他代谢物其他代谢物(如磺胺二甲嘧啶如磺胺二甲嘧啶-寡糖缀和物、脱氨基寡糖缀和物、脱氨基磺胺二甲嘧啶等磺胺二甲嘧啶等)则次之。组织消除半衰期则次之。组织消除半衰期1014h,血浆消除半血浆消除半衰期衰期39天。休药天。休药18天血浆中残留量接近允许限量值天血浆中残留量接近允许限量值(0.1mg/kg)。l羊羊一
20、次静注一次静注107mg/kg后后,体内残留消除很快体内残留消除很快,休药休药5天组织天组织(肉、肝、肉、肝、肾、脂肪肾、脂肪)中残留量低于中残留量低于0.1mg/kg。l鱼鱼体内的代谢物主要为体内的代谢物主要为N-乙酰磺胺二甲嘧啶乙酰磺胺二甲嘧啶,少量为羟基化衍生少量为羟基化衍生物和酰基化衍生物。物和酰基化衍生物。第十五页,共五十七页。磺胺二甲磺胺二甲(r ji)氧嘧啶氧嘧啶l主要用于防治犊牛、鸡、兔球虫病主要用于防治犊牛、鸡、兔球虫病,亦用于防治鸡传染性鼻亦用于防治鸡传染性鼻炎、禽霍乱、卡氏住白细胞原虫病、猪狗的弓形体病及诺炎、禽霍乱、卡氏住白细胞原虫病、猪狗的弓形体病及诺卡菌病。卡菌病。
21、l家禽家禽饲服后饲服后吸收快而排泄吸收快而排泄(pixi)慢慢,作用维持时间长。作用维持时间长。肝肝和和肾肾中中有有较高较高的的药物浓度药物浓度,血浆蛋白结合血浆蛋白结合率为率为80%85%。l除肾脏外除肾脏外,其他组织中药物浓度降低至其他组织中药物浓度降低至0.1mg/kg或以下需休药或以下需休药8天。天。蛋鸡蛋鸡或或火鸡火鸡内服后内服后,蛋鸡休药蛋鸡休药6天、火鸡休药天、火鸡休药8天天,这样组织残留这样组织残留可低于允许限量值可低于允许限量值(0.1mg/kg)。l体内乙酰化率低体内乙酰化率低,代谢物代谢物N4-乙酰磺胺二甲嘧啶乙酰磺胺二甲嘧啶主要存在于主要存在于血血浆浆、组织组织和和粪粪
22、中中,消除期约消除期约7天。天。第十六页,共五十七页。磺胺磺胺(hun n)二甲氧嘧啶二甲氧嘧啶l蛋鸡蛋鸡饮服饮服1.0g/L/日或日或0.5g/L/日日,连续连续5日日,蛋中有较高的残留蛋中有较高的残留,蛋清蛋清和蛋黄的最高残留可达和蛋黄的最高残留可达30mg/kg和和9mg/kg;残留降至残留降至0.1mg/kg,蛋蛋清需体药清需体药46天天,蛋黄需休药蛋黄需休药7天。天。l与奥美普林与奥美普林(ormethoprim)联用联用,三文鱼三文鱼用药后用药后38天天,两种药物在两种药物在血浆和组织中达到一个相对血浆和组织中达到一个相对(xingdu)稳定的残留量。磺胺二甲稳定的残留量。磺胺二甲
23、氧嘧啶的最高平均残留量氧嘧啶的最高平均残留量:血浆血浆14.3mg/kg、肌肉、肌肉17.7mg/kg、肝肝7.4mg/kg、肾、肾6.8mg/kg;消除半衰期消除半衰期:血浆血浆h、肌肉、肌肉19h、肝、肝62h、肾、肾45h。l奥美普林的最高平均残留量奥美普林的最高平均残留量:血浆血浆1.5mg/kg、肌肉、肌肉3.7mg/kg、肝、肝9.1mg/kg、肾、肾166.0mg/kg;消除半衰期消除半衰期:血浆血浆63h、肌肉、肌肉143h、肝、肝95h、肾、肾410h。第十七页,共五十七页。磺胺磺胺(hun n)喹恶啉喹恶啉l别名磺胺喹沙啉别名磺胺喹沙啉,为类白色或淡黄色粉末为类白色或淡黄色
24、粉末(fnm),无臭无臭,不溶于水不溶于水,溶于甲醇、乙醇溶于甲醇、乙醇,易溶于碱性溶液。易溶于碱性溶液。l磺胺喹恶啉属磺胺类药兼有抗球虫作用磺胺喹恶啉属磺胺类药兼有抗球虫作用,广泛用于养禽业广泛用于养禽业,治疗鸡鸭的家禽霍乱及球虫病。治疗鸡鸭的家禽霍乱及球虫病。l家禽家禽内服后内服后吸收迅速吸收迅速,但但排泄缓慢排泄缓慢,残留在组织器官及鸡蛋中时残留在组织器官及鸡蛋中时间长间长。l兔兔饲喂饲喂100mg/kg,一日两次、连喂一日两次、连喂5日日,肝和肾中残留量较高肝和肾中残留量较高,第第4天达峰值。休药天达峰值。休药78天天,肝、肾和血浆中的残留量降到肝、肾和血浆中的残留量降到0.1mg/k
25、g。第十八页,共五十七页。磺胺噻唑磺胺噻唑(hun n si zu)l抗菌作用比磺胺嘧啶强抗菌作用比磺胺嘧啶强,能抑制细菌的二氢叶酸合成酶能抑制细菌的二氢叶酸合成酶,阻阻碍细菌的叶酸合成碍细菌的叶酸合成,抑制细菌生长和繁殖。抑制细菌生长和繁殖。l对溶血性链球菌、肺炎杆菌对溶血性链球菌、肺炎杆菌(gnjn)、淋球菌、葡萄球菌、淋球菌、葡萄球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌脑膜炎球菌、大肠杆菌(gnjn)及痢疾杆菌及痢疾杆菌(gnjn)等有抗菌作等有抗菌作用。用。l用于敏感菌所致的肺炎、出血性败血症、子宫内膜炎用于敏感菌所致的肺炎、出血性败血症、子宫内膜炎及禽霍乱、雏白痢等。对感染创可外用其软膏剂。同及禽
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