学术讨论—第二章--药典与制药用水..ppt
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1、第二第二(d r)(d r)章章 药典与制药用水药典与制药用水山西药科职业山西药科职业山西药科职业山西药科职业(zhy)(zhy)(zhy)(zhy)学院学院学院学院主讲人主讲人主讲人主讲人:第一页,共六十五页。美国(mi u)药典中制药用水使用原则第二页,共六十五页。第三页,共六十五页。中国药典对制药用水水质指标检测方法电导率测定法总有机碳测定法微生物限度和细菌内毒素的相关(xinggun)要求第四页,共六十五页。新版GMP对制药用水有三个层次(cngc)(cngc)的要求第五页,共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)第九十六条制药用水应当(yngdng)适合其用途,并符合
2、中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。检查要点软件:饮用水、纯化水、注射用水STP(技术标准)和SOP第六页,共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。检查要点:工艺用水的工艺流程图和分配管路图 工艺用水操作规程、过程控制规程,含取样和记录 系统的清洁、消毒方法、频率及日常 监控结果(ji gu)纯化水、注射用水系统的验证第七页,共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道
3、所用材料应当无毒、耐腐蚀;储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应当避免死角、盲管。检查要点:1、结构设计应简单、可靠、拆装简便需提供材质证明2、储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器(档案,验证要体现)3、管路(un l)分布图,管道是否存在死角、盲管、光洁度4、支管的长度是否小于其管径的的6倍,并小于主管路径 的3倍。5、为了有效和可重复的清洗通常要求管路系统中的分叉口或交接口的L/D2.0(通常仪器和阀门)第八页,共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存(zhcn)和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化
4、水可采用循环,注射用水可采用70以上保温循环。检查要点:纯化水、注射用水系统的储存、分布措施验证方案 第九页,共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测,并有相应的记录 检查要点:工艺(gngy)用水的定期监测规程相应的监测记录和报告第十页,共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)警戒限度和纠偏限度只适用于工艺用水系统的运行监控警戒限度和纠偏限度只能在法定标准之内超出(choch)警戒限度和纠偏限度不等于水系统已危及产品质量第十一页,共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)第一百零一条应当按照操作规程对
5、纯化水、注射用水管道进行清洗消毒,并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒(jngji)限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。软件:水系统清洗消毒灭菌操作规程水系统微生物污染警戒限度和纠偏限度操作规程(应采取的应对措施)第十二页,共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)警戒限度系统的关键参数超出(choch)正常范围,但未达到纠偏限度,需要引起警觉,可能需要采取纠正措施的限度标准。纠偏限度系统的关键参数超出可接受标准,需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。第十三页,共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)必要时,应当定期监测制药用水的细菌内毒素,保存监测结果
6、及所采取纠偏措施(cush)的相关记录。软件:文件和记录 第十四页,共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)第四十九条 无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净(jijng)区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。硬件:各使用点软件:查看消毒剂和清洁剂的配制记录第十五页,共六十五页。GMP纯水系统纯水系统(xtng)(xtng)设计之设计之“死角死角”零死角(zero-dead leg)就是上图x的长度是0。这样的设计并不是在管路中的所有地方都是必须的(客户要求除外),它大多使用在终端的使用点的地方。此处的水质要求应该是
7、最高的,对于细菌的控制也是最严格(yng)的。零死角的构成右图。第十六页,共六十五页。满足零死角的阀门称作“零死角阀门”主要是一个零死角的阀座外加一个隔膜执行(zhxng)(zhxng)头。死角,就是会造成水相对滞留的部分第十七页,共六十五页。GMP质量(zhling)(zhling)源于设计 近年来,国际上药品质量管理的理念(l nin)也在不断发生变化,从“药品质量是通 过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”,进而又到“药 品质量是通过良好的设计而生产出来的”即“质量源于设计”(QbD)理念。这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确 定、工艺
8、参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究,积累翔实的数据,并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。根据这种理念上的改变,就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移,从过去 单纯依赖终产品检验,到对生产过程的控制,再到产品的设计和研究阶段的控制。简单讲,就是从源头上强化注册监管,确保药品质量和安全。第十八页,共六十五页。纯化水系统的消毒和灭菌纯化水系统的消毒和灭菌巴氏消毒通常采用热交换器,以蒸汽或电加热作为热原,消毒的介质是系统中的纯化水本身;在设备和管道消毒中也可以直接将贮罐中的纯化水加热作为 消毒器,水温控制(kngzh)在80以上,开启水泵循环冲刷水处理设备和管道第十九页,共六十五页。巴斯德灭菌
9、巴斯德灭菌(mi jn)巴斯德灭菌(巴斯德灭菌(Pasteurization)是法国科学家巴斯发明是法国科学家巴斯发明 的灭菌法,故又称巴氏消毒。的灭菌法,故又称巴氏消毒。巴氏消毒适宜不耐热物品灭菌,能有效地控制水系统的巴氏消毒适宜不耐热物品灭菌,能有效地控制水系统的 内源性微生物污染。内源性微生物污染。制药系统常用的灭菌制药系统常用的灭菌(mi jn)方法方法第二十页,共六十五页。巴斯德灭菌巴斯德灭菌巴斯德灭菌巴斯德灭菌(mi jn)(mi jn)方法方法 采采用用80以以上上的的热热水水循循环环1-2h,是是纯纯化化水水系系统统行行之之有有效效的的消消毒毒(xio d)灭灭菌菌方方法法,通
10、通常常每每周周消消毒毒1-2次次,每每次次1-2h,其其微微生生物物污污染染水平能有效地控制在低于水平能有效地控制在低于50CFU/ml的水平。的水平。第二十一页,共六十五页。臭氧臭氧臭氧臭氧(chuyng)(chuyng)消毒消毒消毒消毒 臭氧臭氧(O3)常温、常压下无色,有特臭的气味,具有强氧化作常温、常压下无色,有特臭的气味,具有强氧化作 用。臭氧是一种强氧化剂,具高效广谱杀菌作用,杀菌率在用。臭氧是一种强氧化剂,具高效广谱杀菌作用,杀菌率在 99%以上;以上;-对细菌对细菌(xjn)繁殖体、细菌繁殖体、细菌(xjn)芽胞、病毒、真菌、原虫和贾弟鞭毛虫胞芽胞、病毒、真菌、原虫和贾弟鞭毛虫
11、胞 曩具较强的灭活效果。曩具较强的灭活效果。-能有效地除去水中残留有机物、脱色、除嗅味、杀菌等具有显能有效地除去水中残留有机物、脱色、除嗅味、杀菌等具有显 著效果。著效果。-可降低水中总有机卤化物的浓度,而且不会产生有害的残留物。可降低水中总有机卤化物的浓度,而且不会产生有害的残留物。-受受PH、温度的影响很小。因此在国外受到普遍的重视,自温度的影响很小。因此在国外受到普遍的重视,自 1905 年起,臭氧就开始用于水处理。年起,臭氧就开始用于水处理。第二十二页,共六十五页。臭氧臭氧臭氧臭氧(chuyng)(chuyng)消毒消毒消毒消毒 在水处理系统中,水罐、交换柱以及各种过滤器、在水处理系统
12、中,水罐、交换柱以及各种过滤器、膜和管道,会不断的滋生和污染微生物,目前臭膜和管道,会不断的滋生和污染微生物,目前臭 氧是纯水系统中去除细菌和病毒的最好氧是纯水系统中去除细菌和病毒的最好(zu ho)方法之一。方法之一。第二十三页,共六十五页。臭氧的灭菌臭氧的灭菌臭氧的灭菌臭氧的灭菌(mi jn)(mi jn)原理原理原理原理 O3灭菌有以下灭菌有以下(yxi)3种形式:种形式:1.臭氧能破坏、分解细菌的细胞壁,很快地扩散透进细臭氧能破坏、分解细菌的细胞壁,很快地扩散透进细 胞内,氧化分解细菌内部葡萄糖所需的酶,使细菌灭活胞内,氧化分解细菌内部葡萄糖所需的酶,使细菌灭活 死亡。死亡。2.破坏细
13、菌的新陈代谢直接与细菌、病毒作用,破坏它破坏细菌的新陈代谢直接与细菌、病毒作用,破坏它 们的细胞器和们的细胞器和DNA、RNA,导致细菌死亡。,导致细菌死亡。3.透过细胞膜组织,侵入细胞内,作用于外膜的脂蛋白透过细胞膜组织,侵入细胞内,作用于外膜的脂蛋白 和内部的脂多糖等大分子聚合物,和内部的脂多糖等大分子聚合物,使细菌发生通透性畸使细菌发生通透性畸 变而溶解死亡。变而溶解死亡。第二十四页,共六十五页。存在存在存在存在(cnzi)(cnzi)的问题的问题的问题的问题-臭氧稳定性差容易分解为氧气,故不能装瓶储臭氧稳定性差容易分解为氧气,故不能装瓶储 存和运输,必须现场制备立即存和运输,必须现场制
14、备立即(lj)使用。使用。-设备投资大、电耗大、成本高,造成运输管理设备投资大、电耗大、成本高,造成运输管理 比较复杂。比较复杂。第二十五页,共六十五页。臭氧臭氧臭氧臭氧(chuyng)(chuyng)消毒的注意事项消毒的注意事项消毒的注意事项消毒的注意事项 -臭氧最适用于水质及用水量比较稳定的系统。臭氧最适用于水质及用水量比较稳定的系统。-水中有机物含量对灭菌效果有一定影响;水中浊度水中有机物含量对灭菌效果有一定影响;水中浊度 小于小于5mg/L影响极微,增大时臭氧的消耗量将会升高,影响极微,增大时臭氧的消耗量将会升高,其消毒能力降低其消毒能力降低(jingd)。-污染有机物的水中用臭氧处理
15、后,大的有机物分子会破污染有机物的水中用臭氧处理后,大的有机物分子会破 裂成微生物新陈代谢的营养源,因此,在没有维持管网裂成微生物新陈代谢的营养源,因此,在没有维持管网 臭氧浓度的情况下会使水质恶化。臭氧浓度的情况下会使水质恶化。第二十六页,共六十五页。残存残存残存残存(cncn)(cncn)臭氧去除法臭氧去除法臭氧去除法臭氧去除法 臭氧残存量一般控制在小于臭氧残存量一般控制在小于0.0005-0.5 mg/L的水平。的水平。去除方法有活性炭过滤、热破坏、紫外线辐射等。最去除方法有活性炭过滤、热破坏、紫外线辐射等。最 常用的方法是紫外线辐射,一般消除常用的方法是紫外线辐射,一般消除1 mg/L
16、臭氧残留臭氧残留(cnli)所需紫外线照射量为所需紫外线照射量为900000micro;Ws/cm2。第二十七页,共六十五页。紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒(xio d)(xio d)紫外线杀菌的原理紫外线杀菌的原理微生物、病毒、噬菌体内都含有微生物、病毒、噬菌体内都含有RNA和和DNA,而,而RNA和和DNA 具有多核苷酸链,它对紫外光具有强烈的吸收作用具有多核苷酸链,它对紫外光具有强烈的吸收作用并在并在260nm有最大值吸收。有最大值吸收。在紫外光作用下,核酸的功能在紫外光作用下,核酸的功能(gngnng)团发生变化,出现紫外损伤,团发生变化,出现紫外损伤,当核酸吸收的能量达到细
17、菌致死量而紫外光的照射保持一当核酸吸收的能量达到细菌致死量而紫外光的照射保持一定时间时,细菌便大量死亡。定时间时,细菌便大量死亡。第二十八页,共六十五页。根据生物效应的不同,将紫外线按照波长分为四部分根据生物效应的不同,将紫外线按照波长分为四部分(b fen);A波段波段波长范波长范 为为400 nm 320 nm。B波段波段波长范围为波长范围为320 nm275 nm。C波段波段(波长范(波长范 275nm200nm。D波段波段波长范围为波长范围为200nm 10nm。紫外线消毒紫外线消毒(xio d)第二十九页,共六十五页。波长在波长在200-300nm之间的紫外线具灭菌作用,其中之间的紫
18、外线具灭菌作用,其中(qzhng)以以 254-257nm波段灭菌效果最好。波段灭菌效果最好。C波段的紫外线会使细菌、病毒、芽孢及其他病原菌波段的紫外线会使细菌、病毒、芽孢及其他病原菌 的的DNA丧失活性,从而破坏它们的复制和生存的能力。丧失活性,从而破坏它们的复制和生存的能力。紫外线消毒紫外线消毒(xio d)第三十页,共六十五页。由外壳、低压汞灯、石英套管由外壳、低压汞灯、石英套管(to un)及电气设施等组成。及电气设施等组成。外壳外壳 高强度低压汞灯高强度低压汞灯 电气设施电气设施 石英套管石英套管 第三十一页,共六十五页。使用紫外线灭菌时,由于长期使用紫外线,有可使杀装置或使用紫外线
19、灭菌时,由于长期使用紫外线,有可使杀装置或 其附近的非金属材料老化,使之降解,导致电阻率的改变。其附近的非金属材料老化,使之降解,导致电阻率的改变。注意事项注意事项 -高的杀灭率,一般高的杀灭率,一般(ybn)要求大于要求大于99.9%。-当纯化水通过该装置后,电阻率降低值不得超过当纯化水通过该装置后,电阻率降低值不得超过 0.5MCM(25)。紫外线杀菌紫外线杀菌紫外线杀菌紫外线杀菌(sh jn)(sh jn)装置装置装置装置第三十二页,共六十五页。紫外消毒紫外消毒紫外消毒紫外消毒(xio d)(xio d)的影响因素和注意事项的影响因素和注意事项的影响因素和注意事项的影响因素和注意事项 紫
20、外光线杀菌紫外光线杀菌(sh jn)效果的决定因素效果的决定因素 紫外线的强度、紫外线光谱波长和照射时间紫外线的强度、紫外线光谱波长和照射时间 波长为波长为253.7nm杀菌能力最强杀菌能力最强 因此要求用于杀菌的紫外灯的辐射光谱能量集中在因此要求用于杀菌的紫外灯的辐射光谱能量集中在253.7nm 左右,以取得最佳杀菌效果。左右,以取得最佳杀菌效果。第三十三页,共六十五页。紫外消毒紫外消毒紫外消毒紫外消毒(xio d)(xio d)的影响因素和注意事项的影响因素和注意事项的影响因素和注意事项的影响因素和注意事项为取得最佳杀菌效果使用紫外线灯的辐射光应在为取得最佳杀菌效果使用紫外线灯的辐射光应在
21、253.7nm左右。左右。安装安装(nzhung)位置位置 紫外线杀菌器的安装位置一般离使用点越近越好但应留有一定紫外线杀菌器的安装位置一般离使用点越近越好但应留有一定 的操作空间。的操作空间。由于被杀死的细菌尸体污染纯水,因此要在紫外杀菌器后面安由于被杀死的细菌尸体污染纯水,因此要在紫外杀菌器后面安 装过滤器,一般要求滤膜孔径为装过滤器,一般要求滤膜孔径为0.22m。第三十四页,共六十五页。紫外消毒紫外消毒紫外消毒紫外消毒(xio d)(xio d)的影响因素和注意事项的影响因素和注意事项的影响因素和注意事项的影响因素和注意事项 流量流量 当紫外杀菌器功率不变、水中微生物污染波动小时,当紫外
22、杀菌器功率不变、水中微生物污染波动小时,流量对杀菌流量对杀菌(sh jn)效果有显著的影响,流量越大、流速越效果有显著的影响,流量越大、流速越 快,被紫外线照射的时间就越短;快,被紫外线照射的时间就越短;细菌被照射的时间缩短,被杀菌的概率也因而下降。细菌被照射的时间缩短,被杀菌的概率也因而下降。第三十五页,共六十五页。紫外消毒的影响紫外消毒的影响紫外消毒的影响紫外消毒的影响(yngxing)(yngxing)因素和注意事项因素和注意事项因素和注意事项因素和注意事项水的物理化学性质水的物理化学性质-水的色度、浊度、总铁含量对紫外光都有不同程水的色度、浊度、总铁含量对紫外光都有不同程的吸收,其结果
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