学术讨论—第五节镇痛药.ppt
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1、http:/一一二二四四3 三三抗精神失常药抗精神失常药镇痛药镇痛药第二章中枢神经系统第二章中枢神经系统(xtng)药物药物(central nervous system drugs)镇静镇静(zhnjng)催眠药催眠药抗癫痫药抗癫痫药3 五五抗抑郁药抗抑郁药1第一页,共五十八页。http:/根据他的来源不同根据他的来源不同(b tn)分三类:分三类:一类是吗啡及其衍生物;一类是合成的镇痛药;一类是吗啡及其衍生物;一类是合成的镇痛药;一类是内源性的镇痛物质。一类是内源性的镇痛物质。五、镇痛药(五、镇痛药(Analgesics)疼痛:疼痛是一种不愉快疼痛:疼痛是一种不愉快(ykui)的直觉和情绪
2、,是许多疾病的症的直觉和情绪,是许多疾病的症状,兼有心理和生理因素。状,兼有心理和生理因素。解热镇痛药:抑制中枢或外周的前列腺素生物合成,主要用于外周解热镇痛药:抑制中枢或外周的前列腺素生物合成,主要用于外周性的钝痛,如肌肉痛、关节痛、牙痛性的钝痛,如肌肉痛、关节痛、牙痛(y tn)等的止痛,不产生耐受等的止痛,不产生耐受性及成瘾性。性及成瘾性。镇痛药镇痛药:作用于:作用于阿片受体阿片受体,抑制痛觉中枢,有麻醉和呼吸抑,抑制痛觉中枢,有麻醉和呼吸抑制等副作用称为麻醉性镇痛药,具有成瘾性和耐受性。使制等副作用称为麻醉性镇痛药,具有成瘾性和耐受性。使用中需遵守用中需遵守麻醉药物管理条例麻醉药物管理
3、条例规不定期。规不定期。2第二页,共五十八页。http:/吗啡吗啡(ma fi)盐酸盐酸(yn sun)吗啡吗啡(Morphine Hydrochloride)从从罂粟罂粟浆果浆果(jinggu)中提取中提取3第三页,共五十八页。http:/结构特点:结构特点:1.五个稠杂环组成的刚性分子五个稠杂环组成的刚性分子.2.B/C环顺式拼合环顺式拼合;C/D环反式拼合环反式拼合;C/E环顺式拼环顺式拼 合合;B环就是夹在环就是夹在A环和环和C环之间环之间.3.有有5个手性个手性C原子:原子:C5-R构型,构型,C6-S构型,构型,C9-R 构型构型,C 13-S构型构型,C 14-R构型构型.天然吗
4、啡天然吗啡(ma fi)为左旋体为左旋体.理化性质理化性质:1.酸碱两性酸碱两性:酚羟基呈酸性酚羟基呈酸性,叔胺呈碱性叔胺呈碱性.4第四页,共五十八页。http:/N-氧化氧化(ynghu)吗吗啡啡双吗啡双吗啡(ma fi)2.还原性还原性:在光照下易被氧化在光照下易被氧化(ynghu),应避光,密闭保存,应避光,密闭保存 毒性大,又称为伪吗啡毒性大,又称为伪吗啡N原子上氧化,所以碱性消原子上氧化,所以碱性消失,毒性增加。失,毒性增加。5第五页,共五十八页。http:/红色红色(hngs)3.脱水重排脱水重排:在酸性溶液中加热时在酸性溶液中加热时,会脱水重排后生成阿,会脱水重排后生成阿扑吗啡扑
5、吗啡,他对呕吐中枢有显著兴奋作用,他对呕吐中枢有显著兴奋作用(zuyng),临床上阿,临床上阿扑吗啡用作催吐剂。扑吗啡用作催吐剂。6第六页,共五十八页。http:/ (1)用氧化剂铁氰化钾用氧化剂铁氰化钾氧化吗啡,使它生成双氧化吗啡,使它生成双吗啡,而铁氰化钾自己吗啡,而铁氰化钾自己(zj)被还原成亚铁氰化钾,被还原成亚铁氰化钾,再与溶液中间的三氯化再与溶液中间的三氯化铁作用生成铁作用生成普鲁士蓝普鲁士蓝(显蓝色),(显蓝色),这是一个这是一个特定的氧化反应。特定的氧化反应。4.颜色颜色(yns)反应反应7第七页,共五十八页。http:/ (2)盐酸吗啡水溶液遇中性三氯化铁试液呈盐酸吗啡水溶液
6、遇中性三氯化铁试液呈蓝色蓝色;(3)遇甲醛硫酸试液呈遇甲醛硫酸试液呈蓝紫色(蓝紫色(Marquis反应反应(fnyng)););(4)遇钼酸铵硫酸溶液显紫色,继变蓝色,最后遇钼酸铵硫酸溶液显紫色,继变蓝色,最后变为变为绿色(绿色(Frohde反应)反应)。Marquis反应和反应和Frohde反应,是吗啡结构反应,是吗啡结构特有的反应。特有的反应。临床应用临床应用:镇痛、镇咳、镇静,镇痛、镇咳、镇静,具有成瘾性和呼具有成瘾性和呼吸抑制、便秘副作用,首过效应明显。吸抑制、便秘副作用,首过效应明显。8第八页,共五十八页。http:/ (1)吗啡的)吗啡的3位酚羟基被酰化或烷基化后,其位酚羟基被酰化
7、或烷基化后,其镇痛活性显著镇痛活性显著(xinzh)地降低,同时成瘾性也降低,地降低,同时成瘾性也降低,如可待因,他是在如可待因,他是在3位的酚羟基上得一个甲氧位的酚羟基上得一个甲氧基化。基化。吗啡吗啡(ma fi)衍生物衍生物 (2)吗啡)吗啡(ma fi)的的6位醇羟基被酰化或烷基化后,位醇羟基被酰化或烷基化后,其镇痛活性显著地其镇痛活性显著地增加增加,同时成瘾性均增加,同时成瘾性均增加,如海洛因(如海洛因(Heroin)。9第九页,共五十八页。http:/可待因可待因海洛因海洛因 中度中度(zhn d)镇痛,中枢镇痛,中枢性镇咳药,轻度成瘾性性镇咳药,轻度成瘾性 强效镇痛药,成瘾性更强效
8、镇痛药,成瘾性更强,为禁止强,为禁止(jnzh)的毒品的毒品 10第十页,共五十八页。http:/ (3)把)把7位和位和8位的双键氢化,同位的双键氢化,同时把时把6位的羟基氧化成酮,这时得到位的羟基氧化成酮,这时得到的是双氢吗啡酮,在双氢吗啡酮的的是双氢吗啡酮,在双氢吗啡酮的14位引入一个羟基,得羟吗啡酮,在位引入一个羟基,得羟吗啡酮,在双氢吗啡酮双氢吗啡酮5位引入了一个甲基,可位引入了一个甲基,可得美托酮,其镇痛得美托酮,其镇痛(zhn tn)作用与成瘾作用与成瘾性分化显著,镇痛性分化显著,镇痛(zhn tn)作用大约是作用大约是咖啡的咖啡的3倍,但成瘾小。倍,但成瘾小。11第十一页,共五
9、十八页。http:/双氢吗啡双氢吗啡(ma fi)酮酮羟吗啡羟吗啡(ma fi)酮酮美托酮美托酮7位和位和8位的双键氢位的双键氢化,化,6位的羟基位的羟基(qingj)氧化成酮氧化成酮双氢吗啡酮双氢吗啡酮的的14位引入位引入羟基羟基双氢吗啡双氢吗啡5位位引入甲基基引入甲基基镇痛作用与成瘾性分镇痛作用与成瘾性分化显著化显著12第十二页,共五十八页。http:/ (4)吗啡)吗啡17位氮原子上是个甲基,对位氮原子上是个甲基,对他进行修饰,如果把甲基换成其他基团,他进行修饰,如果把甲基换成其他基团,他的镇痛作用会消失。如果把他的镇痛作用会消失。如果把17位氮原子位氮原子上的甲基用一些不饱和基团,如烯
10、丙基、上的甲基用一些不饱和基团,如烯丙基、或一小或一小(y xio)基团如环丙烷甲基或环丁烷基团如环丙烷甲基或环丁烷甲基等甲基等3-5个碳的取代基取代后,则镇痛个碳的取代基取代后,则镇痛作用减弱,有较强的拮抗吗啡作用。如作用减弱,有较强的拮抗吗啡作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮。烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮。13第十三页,共五十八页。http:/纳洛酮纳洛酮 纳曲酮纳曲酮 吗啡吗啡(ma fi)受体拮抗剂,受体拮抗剂,吗啡吗啡(ma fi)中毒解毒剂中毒解毒剂 14第十四页,共五十八页。http:/吗啡吗啡(ma fi)及其衍生物构效关及其衍生物构效关系系(1)苯环和哌啶环是基本结构。苯环和哌啶环
11、是基本结构。(2)酚羟基被醚化或酰化,活性酚羟基被醚化或酰化,活性 ,成瘾性,成瘾性,酚羟基为必需基,酚羟基为必需基 团。团。(3)6位醇羟基被烃基化、酯化、氧位醇羟基被烃基化、酯化、氧 化成酮或去除,活性化成酮或去除,活性,成瘾性,成瘾性 。(4)7,8位双键位双键(shun jin)可被还原,活可被还原,活性性 ,成瘾性,成瘾性。(5)17位位N原子为活性必需,当原子为活性必需,当R为为 大基团时,可从激动剂转为拮抗大基团时,可从激动剂转为拮抗 剂。剂。15第十五页,共五十八页。http:/ 吗啡是一个从天然物中得到的生物碱,有一吗啡是一个从天然物中得到的生物碱,有一酚羟基,有一个烯醇羟基
12、,有一个双键,还有酚羟基,有一个烯醇羟基,有一个双键,还有一个碱性的一个碱性的N原子,以及在原子,以及在E环是一个氧桥,主环是一个氧桥,主要抓住这几个要抓住这几个(j)结构特点进行学习。结构特点进行学习。16第十六页,共五十八页。http:/合成镇痛药合成镇痛药 由于吗啡的结构比较复杂,所以在合成镇痛药由于吗啡的结构比较复杂,所以在合成镇痛药的研究过程中,是围绕着吗啡的结构进行简化的研究过程中,是围绕着吗啡的结构进行简化(jinhu),什么样的官能团保留下来,是它的必须基,什么样的官能团保留下来,是它的必须基团,在这一过程中,对吗啡结构的简化团,在这一过程中,对吗啡结构的简化(jinhu)就构
13、就构成了新的部分,叫合成镇痛药。成了新的部分,叫合成镇痛药。主要有主要有吗啡喃类,苯吗喃类,哌啶类,氨基吗啡喃类,苯吗喃类,哌啶类,氨基酮类等。酮类等。17第十七页,共五十八页。http:/吗啡喃类吗啡喃类 吗啡喃实际上是把吗啡结构中,吗啡喃实际上是把吗啡结构中,4,5位氧桥除去,也就是位氧桥除去,也就是(jish)它的它的E环除去,环除去,这样即得到吗啡喃类合成镇痛药,如左啡这样即得到吗啡喃类合成镇痛药,如左啡诺和布托啡诺。诺和布托啡诺。18第十八页,共五十八页。http:/左啡诺左啡诺 布托啡诺布托啡诺 吗啡吗啡(ma fi)除去除去E环环吗啡吗啡(ma fi)喃类喃类19第十九页,共五十
14、八页。http:/苯吗喃类苯吗喃类吗啡喃是去除了吗啡的吗啡喃是去除了吗啡的E环,苯吗喃是环,苯吗喃是在吗啡喃的基础上,去除了在吗啡喃的基础上,去除了C环,仅环,仅保留保留(boli)了了ABD环,得到了一类化学结环,得到了一类化学结构,如喷他佐辛(镇痛新)和赛克洛斯构,如喷他佐辛(镇痛新)和赛克洛斯(氟镇痛新)等。(氟镇痛新)等。20第二十页,共五十八页。http:/喷他佐辛喷他佐辛 赛克洛斯赛克洛斯 吗啡吗啡(ma fi)除去除去E环、环、C环环苯吗喃类苯吗喃类21第二十一页,共五十八页。http:/哌啶类哌啶类 吗啡吗啡(ma fi)喃是吗啡喃是吗啡(ma fi)去除了去除了E环;环;苯吗
15、喃是去除了吗啡的苯吗喃是去除了吗啡的E环和环和C环;环;哌啶类是只保留了哌啶类是只保留了A环和环和D环,也就是说去环,也就是说去除了吗啡的除了吗啡的B环,环,C环和环和E环。环。22第二十二页,共五十八页。http:/哌替啶哌替啶 只保留只保留(boli)了吗啡了吗啡A环和环和D环环23第二十三页,共五十八页。http:/ 哌替啶结构中的哌替啶结构中的4位是一个羧酸酯位是一个羧酸酯“-COO-”,如果把哌啶这块变成哌啶醇,如果把哌啶这块变成哌啶醇“-OCO-”,和另外一个羧酸形成酯,在这个,和另外一个羧酸形成酯,在这个(zh ge)哌啶中间是羧酸,和乙醇形成的乙酯,如用一哌啶中间是羧酸,和乙醇
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- 精品 医学 专题 五节 镇痛
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