NKT细胞淋巴瘤周剑峰.ppt

NK细胞细胞(xbo)增殖性疾病增殖性疾病同济医院血液同济医院血液(xuy)内科内科周剑峰周剑峰2015年年06月月07日日第一页，共五十七页。T和和NK细胞肿瘤细胞肿瘤(zhngli)的分类：的分类：WHO2008WHO2008:thematureT-cellandNK-cellneoplasmsT-cellprolymphocyticleukemiaT-celllargegranularlymphocyticleukemiaChroniclymphoproliferativedisorderofNK-cells*AggressiveNKcellleukemiaSystemicEBV+T-celllymphoproliferativediseaseofchildhood(associatedwithCAEBV)Hydroavacciniforme-likelymphomaAdultT-cellleukemia/lymphomaExtranodalNK/Tcelllymphoma,nasaltypeEnteropathy-associatedT-celllymphomaHepatosplenicT-celllymphomaSubcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomaMycosisfungoidesSzarysyndromePrimarycutaneousCD30+T-celllymphoproliferativedisorderLymphomatoidpapulosisPrimarycutaneousanaplasticlarge-celllymphomaPrimarycutaneousaggressiveepidermotropicCD8+cytotoxicT-celllymphoma*Primarycutaneousgamma-deltaT-celllymphomaPrimarycutaneoussmall/mediumCD4+T-celllymphoma*PeripheralT-celllymphoma,nototherwisespecifiedAngioimmunoblasticT-celllymphomaAnaplasticlargecelllymphoma(ALCL),ALK+Anaplasticlargecelllymphoma(ALCL),ALK*第二页，共五十七页。2001WHO2008WHOCommentsAngioimmunoblasticLymphomaAngioimmunoblasticLymphomaDefinitionoforigincellAnaplasticLargeCellLymphoma2variantsbasedonALK(+/-)expressionPrognosticimportanceUnspecifiedPeripheralT-cellLymphomaPeripheralT-cellLymphomasnotOtherwiseSpecified3variants:lymphoepitelioidlymphoma,Tzonelymphoma(2001WHO)andfollicularlymphoma(2008WHO)T/NK-celllymphoma,nasaltypeT/NK-celllymphoma,nasaltypeNochangesEntheropathy-associatedT-celllymphomaEntheropathy-associatedT-celllymphomasTwovariants:classicalandmonomorphictypeswithgeneticchangescommontobothHepatosplenicT-celllymphomaHepatosplenicT-celllymphomaNochangesSubcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomaSubcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphomaOnlyabandassociatedwithautoimmunedisorderMycosisfungoidesMycosisfungoidesNewstagingandnewinformationaboutpathogenesisSzarysyndromeSzarysyndromeNewmarkersPrimarycutaneousanaplasticlargecelllymphomaPrimarycutaneousanaplasticlargecelllymphomaRecognitionofCD8+casesLymphomatoidpapulosisLymphomatoidpapulosisThreehistologicaltypesPrimarycutaneousgamma-deltaT-celllymphomaThreehistopathologicpatterns:epidermotropic,dermic,andsubcutaneoussubtypesPrimarycutaneousCD8+aggressiveepidermotropiccytotoxicT-celllymphomaProvisionalentityPrimarycutaneousCD4+small/mediumT-celllymphomaProvisionalentityBlasticNK-celllymphomaPlasmocytoiddendriticcellneoplasmNowitisoneofthemyeloidneoplasmsT-cellprolymphocyticleukemiaT-cellprolymphocyticleukemiaNochangesT-celllargegranularlymphocyticleukemiaT-celllargegranularlymphocyticleukemiaNewetiologicalfeaturesandnewmarkersChroniclymphoproliferativedisorderofNK-cellsProvisionalentityAggressiveNK-cellleukemiaAggressiveNK-cellleukemiaNochangesAdultT-cellleukemia/lymphomaAdultT-cellleukemia/lymphomaDefinitionoftheregulatoryT-cellnormalcounterpartT和和NK细胞细胞(xbo)肿瘤分类的主要变化肿瘤分类的主要变化第三页，共五十七页。EBV相关相关(xinggun)淋巴增殖性疾病淋巴增殖性疾病J Korean Med Sci.2008 Apr;23(2):185-92.第四页，共五十七页。EBV相关相关T/NK细胞细胞(xbo)增殖性疾增殖性疾病病J Dermatol.2014;41(1):29-39.第五页，共五十七页。潜伏性感染潜伏性感染(gnrn)(gnrn)，不是裂解式感染，不是裂解式感染(gnrn)(gnrn)，抗病毒治疗，抗病毒治疗无效无效第六页，共五十七页。NK/T细胞细胞(xbo)淋巴瘤淋巴瘤第七页，共五十七页。NK/T细胞细胞(xbo)淋巴瘤亚型分布淋巴瘤亚型分布NK/T细胞细胞(xbo)淋巴瘤占到所有淋巴瘤占到所有PTCL的的10.4%J Clin Oncol,2008,26(25):4124-30第八页，共五十七页。第九页，共五十七页。NK/T细胞细胞(xbo)淋巴瘤特征淋巴瘤特征分为鼻型(68%)和非鼻型(26%),其他为侵袭型（6%）病理表现(bioxin)：形态多样，表现(bioxin)为血管中心性、大量坏死和血管浸润表型：大部分为NK细胞（EBV+，CD56+）第十页，共五十七页。鼻型与非鼻型鼻型与非鼻型NK/T细胞细胞(xbo)淋巴瘤淋巴瘤鼻型非鼻型侵犯部位上呼吸皮肤、睾丸、胃肠道疾病晚期27%68%肿块5cm12%68%超过2个鼻外病灶16%55%LDH升高45%60%B症状39%54%5年OS率42%9%中位OS19月4月第十一页，共五十七页。鼻型与非鼻型鼻型与非鼻型NK/T细胞细胞(xbo)淋巴瘤淋巴瘤Nasaltype:41%Non-nasal:22%Nasaltype:34%Non-nasal:13%Ann Oncol 2008;19:1477-1484第十二页，共五十七页。放疗放疗(fnlio)在在NK/T细胞淋巴瘤中的地细胞淋巴瘤中的地位位仅早期患者可作为根治仅早期患者可作为根治仅早期患者可作为根治仅早期患者可作为根治(gnzh)(gnzh)手段，其余多数与化疗联用手段，其余多数与化疗联用手段，其余多数与化疗联用手段，其余多数与化疗联用第十三页，共五十七页。什么样的什么样的NK/T细胞淋巴瘤可以细胞淋巴瘤可以(ky)单纯放疗单纯放疗？Nasalversusextra-nasalthestageofthediseaseStageIdiseasearefurtherstratifiedbasedonriskfactorsAge60years,Bsymptoms,ECOGperformancestatus2RegionallymphnodeinvolvementLocaltumorinvasionElevatedLDHHighKi-67stainingEBVDNA6.1x107copies/mL第十四页，共五十七页。更新了治疗方案后，化疗是必不更新了治疗方案后，化疗是必不可少可少(bbksho)的治疗手段的治疗手段局限期鼻型NK/T细胞淋巴瘤单纯放疗RR和CR分别(fnbi)达78-94%和66-94%，但5y-OS和中位OS仅分别为35%-83%和50%患者出现皮肤、骨髓、睾丸、内脏和淋巴结侵犯较常见化疗仍然是必不可少的治疗手段第十五页，共五十七页。NK/T细胞肿瘤细胞肿瘤(zhngli)(zhngli)具有不同寻常的表型特征具有不同寻常的表型特征第十六页，共五十七页。含门冬酰胺酶的方案含门冬酰胺酶的方案(fng n)第十七页，共五十七页。SMILE 方案方案(fng n)Smile方案(fng n)Steroid(DXM)40 mg,iv,d2-4MTX 2 g/m2,iv,d1IFO 1.5g/m2,iv,d2-4L-ASP 6000U/m2,iv,d8,10,12,14,16,18,20Etopside 100mg/m2,iv,d2-4G-CSF 从第 6 天开始解救，wbc 5000/mlYamaguchiM,etal.JCO,2011;29(33):4410-6第十八页，共五十七页。SMILE 方案疗效方案疗效(lioxio)及毒性及毒性CR率45%,CR+PR 79%1y-OS 55%毒性反应(fnyng)：92%患者出现IV度骨髓抑制，61%出现感染8%出现早期死亡YamaguchiM,etal.JCO,2011;29(33):4410-6第十九页，共五十七页。AspaMetDex 方案方案(fng n)Steroid（DXM）,40mg,d1-4,poMTX 3.0g/m2,d1,iv dripIFO 1.5g/m2,iv,d2-4L-Asp 6000U/m2,d2,4,6,8,imEtopside 100mg/m2,iv,d2-4JaccardA,etal.Blood,2011,117:1834-1839.Smile方案(fng n)Steroid(DXM)40 mg,iv,d2-4MTX 2 g/m2,iv,d1IFO 1.5g/m2,iv,d2-4L-ASP 6000U/m2,iv,d8,10,12,14,16,18,20Etopside 100mg/m2,iv,d2-4第二十页，共五十七页。近期(jn q)疗效和毒性近期疗效18 例可评价，14 例获得缓解（78%），11 例完全缓解（61%）3 例治疗(zhlio)中死亡14 例有效患者，6 例在治疗结束后 9 个月内复发第二十一页，共五十七页。AspaMetDex方案远期(yunq)生存中位OS12.2个月无效患者(hunzh)4.2个月有效后进展患者3.6个月PFS12.2个月第二十二页，共五十七页。晚期晚期(wnq)结外结外NK/T细胞淋巴瘤治疗细胞淋巴瘤治疗GOLD方案方案Efficacy of gemcitabine combined with oxaliplatin,Lasparaginase and dexamethasone in patients with newlydiagnosed extranodal NK/Tcell lymphomaG：gemcitabine 1g/m2，d1，D8O：Oxaliplatin 100mg/m2，d1L：L-Asparaginase 10,000 U/m2，d1-5D：dexamethasone 40mg，d1-414-day cycle，Ann Arbor I/II期化疗(hu lio)后给予IFRT2008-2012 新诊断的ENKTLGuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-1176第二十三页，共五十七页。GOLD方案方案(fng n)GuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-1176第二十四页，共五十七页。GOLD方案方案(fng n)3YsPFS57%3YsOS74%1YsPFS87%vs66%P0.0011YsOS98%vs75%P0.001GuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-1176第二十五页，共五十七页。GOLD 方案(fng n)GOLD的方案治疗(zhlio)ENKL获得很高的ORR（91%），CR率62%，PR率29%3年 OS 74%，PFS 57%Ann Arbor分期是预后的重要影响因素，III/IV期患者的OS/PFS明显低于I/II期患者GuoHQ,LiuL,WangXF,LinTY,etal.MolClinOncol.2014Nov;2(6):1172-1176第二十六页，共五十七页。同步同步/序贯化放疗序贯化放疗(fnlio)（重点解决（重点解决I/II期）期）ConcurrentSequentialBlood.2013;121(25):4997-5005.第二十七页，共五十七页。NCCN指南指南(zhnn)第二十八页，共五十七页。Blood.2013;121(25):4997-5005.第二十九页，共五十七页。NK/T细胞细胞(xbo)淋巴瘤：现状点评淋巴瘤：现状点评早期疾病解决比较好，强调放疗结合化疗早期疾病解决比较好，强调放疗结合化疗(同步同步(tngb)或序贯或序贯);化疗方案明显改进，许多过去的放化疗结论需要重新考虑化疗方案明显改进，许多过去的放化疗结论需要重新考虑;晚期晚期NK/T疾病尚无标准方案，需要临床试验及持续改进疾病尚无标准方案，需要临床试验及持续改进;NK/T细胞淋巴瘤晚期疾病将会成为关注的重点细胞淋巴瘤晚期疾病将会成为关注的重点第三十页，共五十七页。血浆血浆(xujing)EBV-DNA定量定量评估EBV相关肿瘤最精确的指标，与肿瘤负荷、分期(fnq)、进展正相关Bone Marrow Transplant.2003;31(2):105-11;Blood.2004;104(1):243-9 第三十一页，共五十七页。SMILE方案方案(fngn)治疗后血浆治疗后血浆EBV-DNA定量与预后的关系定量与预后的关系预测(yc)DFS和OS最有价值的独立预后参数Leukemia.2014;28(4):865-70PersistentlyundetectablePersistentlydetectablepresentation第三十二页，共五十七页。ANKL第三十三页，共五十七页。EBV持续感染持续感染(gnrn)与基因组不稳定与基因组不稳定第三十四页，共五十七页。ANKL的体细胞高频的体细胞高频(opn)突变突变第三十五页，共五十七页。The most common abnormalities,unbalanced chromosomal abnormalities.No specific chromosomal abnormalities associated with ANKL had been identified第三十六页，共五十七页。ANKL的诊断的诊断(zhndun)要点要点ANKL是一种罕见是一种罕见(hnjin)但具有高度侵袭性的但具有高度侵袭性的NK细胞肿瘤细胞肿瘤急急骤起病，病情凶起病，病情凶险，生存期，生存期仅2周周2个月个月高度侵高度侵袭性性经过：不明原因高：不明原因高热、血象三少、血象三少、肝脾淋巴肝脾淋巴结肿大、凝血功能异常、噬血大、凝血功能异常、噬血细胞胞综合征、多器官功能衰竭合征、多器官功能衰竭异常异常NK细胞免疫表型胞免疫表型EB病毒病毒DNA阳性阳性IgH/TCR受体基因重排阴性受体基因重排阴性外周血外周血/骨髓找到形骨髓找到形态幼稚的大幼稚的大颗粒淋巴粒淋巴细胞胞第三十七页，共五十七页。ANKL的的PET-CT：25%（阴性阴性(ynxng)）37.5%（特异性特异性）,37.5%（非特异性非特异性）第三十八页，共五十七页。ANKL流式诊断流式诊断(zhndun)要点要点CD45异常表达异常表达NK细胞表面抗原异常表达细胞表面抗原异常表达NK细胞克隆性异常细胞克隆性异常Ki 指数多高于指数多高于40%Transl Res.2014;163(6):565-77第三十九页，共五十七页。治疗治疗(zhlio)(zhlio)策略策略1控制控制HLHVP16+DEX2减瘤减瘤门冬为基础方案门冬为基础方案AspaMetDex3纠正遗传缺陷纠正遗传缺陷SCT第四十页，共五十七页。诊疗诊疗(zhnlio)(zhnlio)策略策略识别免疫表型异常(ychng)的NK细胞是诊断的关键及时诊断，纠正初诊时合并的噬血细胞综合征非常重要早期使用含L-ASP的化疗方案、序贯allo-SCT是目前最可能有效的治疗策略。未来的治疗策略更新中血浆EBV-DNA是监测肿瘤负荷、评价预后的独立参数第四十一页，共五十七页。慢性慢性(mnxng)活动性活动性EBV感染（感染（CAEBV）第四十二页，共五十七页。CAEBVPostepyHigMedDosw,2013;67:481-490第四十三页，共五十七页。CAEBV的发病的发病(fbng)进程进程Pathol Int.2008;58(4):209-17.CAEBVENK/TL&ANKL第四十四页，共五十七页。PolymorphicLPD(CategoryA1)PolymorphicLPDwithclonalproliferation(CategoryA2)MonomorphicLPD(CategoryA3)MonomorphicLPDwithclonalproliferation(CategoryB)PolymorphicLPDPolymorphicLPDwithclonalproliferationMonomorphicLPDENK/TL&ANKLMarrowFailureRA/RAS/RCMDRAEBAMLCAEBV的发病的发病(fbng)进程进程第四十五页，共五十七页。诊断诊断(zhndun)标准标准(CAEBVStudyGroup)Pathol Int.2008;58(4):209-17.第四十六页，共五十七页。第四十七页，共五十七页。治疗治疗(zhlio)策略策略Bone Marrow Transplant.2011;46(1):77-83.第四十八页，共五十七页。异基因造血异基因造血(zo xu)(zo xu)干细胞移植的疗干细胞移植的疗效效EFSandOSforallo-HSCTMAC=myeloablativeconditioning;RIC=reduced-intensityconditioning.Bone Marrow Transplant.2011;46(1):77-83.第四十九页，共五十七页。第五十页，共五十七页。发病发病(fbng)机制机制Highlyactivatedyetineffectivemultisysteminflammatoryresponse/Immunopathology第五十一页，共五十七页。噬血细胞性淋巴组织增生症（噬血细胞性淋巴组织增生症（HLH）发病）发病(fbng)机制机制IL-1,IL-6,TNF-etc.Tissue Infiltration（组织浸润）（组织浸润）Cytokine StormMSOF多系统和器官衰竭IFN-第五十二页，共五十七页。诊断诊断(zhndun)(HLH-2004)第五十三页，共五十七页。鉴别鉴别(jinbi)诊断诊断原原发性性和和继发性性的的鉴别：分子分子诊断断继发性性HLH的的病因病因诊断断：感染（：感染（EB病毒感染最常病毒感染最常见）、）、肿瘤瘤(zhngli)、结缔组织病、病、移植、移植、药物等物等第五十四页，共五十七页。治疗治疗(zhlio)(HLH-2004)第五十五页，共五十七页。NK细胞肿瘤：关键细胞肿瘤：关键(g u n j i n)(g u n j i n)要点要点多数起源于多数起源于EBV慢性感染后转化慢性感染后转化疾病疾病(jbng)累及巨大的人群累及巨大的人群诊断治疗存在盲区诊断治疗存在盲区具特征性改变，与具特征性改变，与B-NHL是完全不同的疾病是完全不同的疾病基于疾病机制的新认识，诊断治疗模式正在转化基于疾病机制的新认识，诊断治疗模式正在转化第五十六页，共五十七页。内容(nirng)总结NK细胞增殖性疾病。Enteropathy-associatedT-celllymphoma。表型：大部分为NK细胞（EBV+，CD56+）。毒性(dxn)反应：92%患者出现IV度骨髓抑制，61%出现感染。AnnArbor分期是预后的重要影响因素，III/IV期患者的OS/PFS明显低于I/II期患者。同步/序贯化放疗（重点解决I/II期）。评估EBV相关肿瘤最精确的指标，与肿瘤负荷、分期、进展正相关第五十七页，共五十七页。