学术讨论—第六章-解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt
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1、第六章第六章 解热解热(ji r)镇痛药和非甾体抗炎药镇痛药和非甾体抗炎药Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents第一页,共八十一页。1.1.解热解热(ji r)(ji r)镇痛药镇痛药 Antipyretic Analgesicso解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使发热的体温降至正常使发热的体温降至正常o对正常人的体温没有对正常人的体温没有(mi yu)(mi yu)影响影响第二页,共八十一页。解热解热(ji r)镇痛药的作用机制镇痛药的作用机制解热解热(ji r
2、)(ji r)镇痛药可能的作用机制是抑制镇痛药可能的作用机制是抑制PG在下丘脑的生物合成在下丘脑的生物合成.(抑制了抑制了PG环氧酶环氧酶)但发现但发现,中枢的中枢的PG的合成和释放并非引起机体发热的唯一原因的合成和释放并非引起机体发热的唯一原因.发热作用有可能有外周作用参与发热作用有可能有外周作用参与.在细胞内的在细胞内的内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可阻止细胞受外内源性白细胞致热原被各种刺激因子刺激后被释放出来解热镇痛药可阻止细胞受外源性致热原刺激的激活源性致热原刺激的激活,或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性白细胞致热原或抑制其在外源性致热原刺激下释放内源性
3、白细胞致热原.第三页,共八十一页。第四页,共八十一页。吗啡类镇痛药吗啡类镇痛药 解热镇痛药解热镇痛药作用机制作用机制:作用于阿片受体作用于阿片受体 抑制抑制PG的生物合成的生物合成(hchng)适应症适应症:中枢镇痛、中枢镇痛、外周钝痛外周钝痛 内脏绞痛内脏绞痛 副作用副作用:麻醉、成瘾、麻醉、成瘾、无成瘾、无耐药无成瘾、无耐药 耐药、呼吸抑制耐药、呼吸抑制o外周钝痛外周钝痛:牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛第五页,共八十一页。解热镇痛药的结构解热镇痛药的结构(jigu)类型类型o水杨酸类水杨酸类:阿司匹林阿司匹林(s p ln)o苯胺类苯胺类:对乙酰氨基酚
4、对乙酰氨基酚o吡唑酮类吡唑酮类:安乃近安乃近第六页,共八十一页。一一.水杨酸类水杨酸类:阿司匹林阿司匹林(s p ln)o2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸 第七页,共八十一页。理化理化(lhu)性质性质1.性状性状:o白色结晶或结晶性粉末白色结晶或结晶性粉末,无臭或微带醋无臭或微带醋酸臭味酸臭味,味微酸味微酸.o在乙醇在乙醇(y chn)中易溶中易溶,在氯仿或乙醚中溶在氯仿或乙醚中溶解解,在水中或无水乙醚中微溶在水中或无水乙醚中微溶.第八页,共八十一页。2.弱酸性和水解性弱酸性和水解性:o在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解,但同时但同时分解分解.o阿司匹林固体阿司匹林
5、固体(gt)遇湿气即缓慢水解遇湿气即缓慢水解.第九页,共八十一页。3.水解产物水杨酸易被氧化水解产物水杨酸易被氧化(酚羟基的还原性酚羟基的还原性):o在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色.o水溶液变化更快水溶液变化更快.o碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子(lz)可促进反应可促进反应.o分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.黄色黄色(hungs)或或蓝至黑色蓝至黑色第十页,共八十一页。4.鉴别反应鉴别反应:oAspirin的水溶液加热的水溶液加热,放冷后放冷后,与三氯化铁溶液与三氯化铁
6、溶液(rngy)反应反应紫堇色紫堇色oAspirin的碳酸钠溶液加热的碳酸钠溶液加热,放冷后放冷后,与稀硫酸反应与稀硫酸反应白色沉淀和醋酸臭气白色沉淀和醋酸臭气.第十一页,共八十一页。合成(hchng)第十二页,共八十一页。体内体内(t ni)代谢代谢第十三页,共八十一页。临床临床(ln chun)用途用途oAspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂.o广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等.oAspirin还能抑制血小板中血栓素还能抑制血小板中血栓
7、素A2的合成的合成,具具有强效的抑制血小板凝集作用有强效的抑制血小板凝集作用.o用于心血管系统疾病的预防和治疗用于心血管系统疾病的预防和治疗.预防血栓预防血栓(xushun)的形成的形成.o预防结肠癌预防结肠癌.第十四页,共八十一页。不良反应不良反应o对胃粘膜的刺激对胃粘膜的刺激,可引起可引起(ynq)胃和十二指肠出血胃和十二指肠出血等症等症.o由于游离羧基的存在由于游离羧基的存在第十五页,共八十一页。二二.苯胺苯胺(bn n)类类:对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚:N-(4-羟基(qingj)苯基)乙酰胺第十六页,共八十一页。理化理化(lhu)性质性质1.性状性状:oParacetamol为白色结晶
8、或结晶性为白色结晶或结晶性粉末粉末,无臭无臭,味微苦味微苦.o在热水在热水(r shu)或乙醇中易溶或乙醇中易溶,在丙酮中溶在丙酮中溶解解,在水中略溶在水中略溶.第十七页,共八十一页。2.稳定性稳定性:oParacetamol在空气中稳定在空气中稳定.o水溶液的稳定性与水溶液的稳定性与pH值有关值有关.pH=6时最稳定时最稳定.在酸碱性条件在酸碱性条件(tiojin)下下,稳定性差稳定性差,易水解易水解第十八页,共八十一页。3.鉴别鉴别(jinbi)反应反应:oParacetamol的水溶液与三氯化铁溶的水溶液与三氯化铁溶液反应液反应蓝紫色蓝紫色oParacetamol的稀盐酸溶液与亚硝酸的稀
9、盐酸溶液与亚硝酸钠反应后钠反应后,与碱性的与碱性的-萘酚反应萘酚反应红色红色对氨基酚的重氮偶合反应对氨基酚的重氮偶合反应第十九页,共八十一页。体内(t ni)代谢第二十页,共八十一页。临床临床(ln chun)用途用途oParacetamol具有良好的解热镇痛具有良好的解热镇痛(zhn tn)作用作用.o临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等经等.oParacetamol解热镇痛作用与阿司匹林相解热镇痛作用与阿司匹林相当当,但无抗炎作用但无抗炎作用:oParacetamol只能抑制中枢神经系统的只能抑制中枢神经系统的PG合成合成,对外周的对外周的PG合
10、成无影响合成无影响.第二十一页,共八十一页。贝诺酯贝诺酯(Benorilate):o制成酯制成酯(阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯)o又称扑炎痛又称扑炎痛.o适宜儿童适宜儿童(r tng)解热解热.第二十二页,共八十一页。前 药拼 合 原 理前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物,在体内进过酶的催化或者非酶作用,释放出活性物质从而发挥(fhu)其药理作用的化合物,其常常指讲活性药物(原药)与麽中无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同(xitng)加强药效,降低毒副作用
11、。重要(zhngyo)(zhngyo)概念第二十三页,共八十一页。氟苯柳氟苯柳(Fulfenisal):o阿司匹林阿司匹林(s p ln)羧基对位引入对氟苯基羧基对位引入对氟苯基第二十四页,共八十一页。二氟尼柳二氟尼柳(Diflunisal):o水杨酸的羧基对位水杨酸的羧基对位(du wi)引入引入2,4-二氟苯基二氟苯基第二十五页,共八十一页。2.非甾体抗炎药非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agentso炎症为机体炎症为机体(jt)对感染的一种防御机制对感染的一种防御机制,主要主要表现为红肿、疼痛等表现为红肿、疼痛等.o非甾体抗炎药非甾体抗炎药相对
12、甾体抗炎药相对甾体抗炎药(如醋酸地如醋酸地塞米松塞米松)而言而言.o解热镇痛药解热镇痛药(阿司匹林阿司匹林 )也具有抗炎抗风也具有抗炎抗风湿作用湿作用(苯胺类除外苯胺类除外),),但副作用较大但副作用较大.第二十六页,共八十一页。第二节 非甾体抗炎药水杨酸类:长期和大量使用有胃肠道反应(fnyng)或造成凝血临床临床(ln chun)(ln chun)用于抗炎的药用于抗炎的药甾类40年代(nindi):糖皮质激素,结构复杂,副作用严重非甾类抗炎药60年代:结构简单,安全性好;吡罗昔康、双氯灭痛、萘普生/20第二十七页,共八十一页。吡唑酮类芬那酸类苯并噻嗪类芳基烷酸类其他(qt)类非甾体抗炎药按
13、结构(jigu)分类第二十八页,共八十一页。一、吡唑酮类一、吡唑酮类 安替比林安替比林安替比林安替比林(n t b ln)(n t b ln)氨替比林氨替比林氨替比林氨替比林 安乃近安乃近安乃近安乃近 异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林异丙安替比林(n(n t b ln)t b ln)在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中,意外获得了有效在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中,意外获得了有效在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中,意外获得了有效在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中,意外获得了有效(yuxio)(yuxio)的解热镇痛药安替比林的解热镇痛药安替比林的解热镇痛药安替比林的解热镇痛药安替比林(Antip
14、yrineAntipyrine)。)。)。)。AntipyrineAntipyrine在在在在18841884年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以年应用于临床。以3-3-吡唑酮的结构出发进行结构吡唑酮的结构出发进行结构吡唑酮的结构出发进行结构吡唑酮的结构出发进行结构改造,主要是环改造,主要是环改造,主要是环改造,主要是环4 4位上取代基的改变,找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构位上取代基的改变,找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构位上取代基的改变,找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构位上取代基的改变,找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基,在中的甲氨基,在
15、中的甲氨基,在中的甲氨基,在AntipyrineAntipyrine分子中引入二甲氨基,得到了氨基比林(分子中引入二甲氨基,得到了氨基比林(分子中引入二甲氨基,得到了氨基比林(分子中引入二甲氨基,得到了氨基比林(AminopyrineAminopyrine)。)。)。)。第二十九页,共八十一页。一、吡唑酮类一、吡唑酮类一、吡唑酮类一、吡唑酮类 Aminopyrine Aminopyrine的解热、镇痛作用持久,且对胃无刺激性,的解热、镇痛作用持久,且对胃无刺激性,的解热、镇痛作用持久,且对胃无刺激性,的解热、镇痛作用持久,且对胃无刺激性,曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症曾
16、广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等,后退出了临床,我国已于等,后退出了临床,我国已于等,后退出了临床,我国已于等,后退出了临床,我国已于19821982年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰年予以淘汰(toti)(toti)。为了增加为了增加为了增加为了增加AminopyrineAminopyrine的水溶性,在其结构中引入水溶性的水溶性,在其结构中引入水溶性的水溶性,在其结构中引入水溶性的水溶性,在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠,得到了安乃近(基团亚甲基磺酸钠,得到了安
17、乃近(基团亚甲基磺酸钠,得到了安乃近(基团亚甲基磺酸钠,得到了安乃近(Metamizole SodiumMetamizole Sodium,AnalginAnalgin),又名罗瓦尔精(),又名罗瓦尔精(),又名罗瓦尔精(),又名罗瓦尔精(NovalginNovalgin)。该品的解热、镇痛作)。该品的解热、镇痛作)。该品的解热、镇痛作)。该品的解热、镇痛作用迅速而强大,且可制成注射液应用,但可引起粒细胞缺乏症。故用迅速而强大,且可制成注射液应用,但可引起粒细胞缺乏症。故用迅速而强大,且可制成注射液应用,但可引起粒细胞缺乏症。故用迅速而强大,且可制成注射液应用,但可引起粒细胞缺乏症。故Meta
18、mizole SodiumMetamizole Sodium不作首选药,仅在病情危重,其他药物无效时,不作首选药,仅在病情危重,其他药物无效时,不作首选药,仅在病情危重,其他药物无效时,不作首选药,仅在病情危重,其他药物无效时,用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用,降低毒性,合用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用,降低毒性,合用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用,降低毒性,合用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用,降低毒性,合成了许多成了许多成了许多成了许多3-3-吡唑酮类化合物,其中异丙安替比林吡唑酮类化合物,其中异丙安替比林吡唑酮类化合物,其中异丙安替比林吡唑
19、酮类化合物,其中异丙安替比林(IsopropylantipyrineIsopropylantipyrine)的镇痛效果好,毒性较低,主要用作解热)的镇痛效果好,毒性较低,主要用作解热)的镇痛效果好,毒性较低,主要用作解热)的镇痛效果好,毒性较低,主要用作解热镇痛复方的组分。镇痛复方的组分。镇痛复方的组分。镇痛复方的组分。第三十页,共八十一页。非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制o抑制抑制PG的合成酶的合成酶,从而抑制从而抑制PG 的生物合成的生物合成.o临床用途临床用途o主要主要(zhyo)用于治疗胶原组织疾病用于治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性、如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨
20、关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等等第三十一页,共八十一页。非甾体抗炎药的结构非甾体抗炎药的结构(jigu)(jigu)类型类型1.1.吡唑酮类吡唑酮类:羟布宗羟布宗2.2.吲哚乙酸吲哚乙酸(y sun)(y sun)类类:吲哚美辛吲哚美辛3.3.邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类:甲芬钠酸甲芬钠酸4.1,2-4.1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类:吡罗昔康吡罗昔康5.5.苯乙酸类苯乙酸类:双氯芬钠酸双氯芬钠酸6.6.芳基丙酸类芳基丙酸类:布洛芬布洛芬第三十二页,共八十一页。一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类羟布宗羟布宗羟布宗羟布宗oxyphen
21、butazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazoneoxyphenbutazone化学名:化学名:化学名:化学名:4-4-4-4-丁基丁基丁基丁基-1-1-1-1-(4-4-4-4-羟基羟基羟基羟基(qingj)(qingj)(qingj)(qingj)苯基)苯基)苯基)苯基)-2-2-2-2-苯基苯基苯基苯基-3-3-3-3,5-5-5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮吡唑烷二酮 4-butyl-1-4-butyl-1-4-butyl-1-4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl4-hydrox
22、yphenyl)-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3-2-phenyl-3,5-5-5-5-pyrazolidinedionepyrazolidinedionepyrazolidinedionepyrazolidinedione 第三十三页,共八十一页。羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢羟布宗的代谢(dixi)(dixi)第三十四页,共八十一页。羟布宗的合成羟布宗的合成羟布宗的合成羟布宗的合成(hchng)(hchng)第三十五页,共八十一页。二、二、N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具此类药物又称为灭酸
23、类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用,临床上用于治疗风湿性及类风湿有较强的消炎镇痛作用,临床上用于治疗风湿性及类风湿有较强的消炎镇痛作用,临床上用于治疗风湿性及类风湿有较强的消炎镇痛作用,临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多,主要是胃肠道障碍,性关节炎。该类药物的副作用较多,主要是胃肠道障碍,性关节炎。该类药物的副作用较多,主要是胃肠道障碍,性关节炎。该类药物的副作用较多,主要是胃肠道障碍,如恶心、呕吐如恶心、呕吐如恶心、呕吐如恶心、呕吐(u t)(u t)
24、、腹泻、食欲不振等,亦能引起粒性白、腹泻、食欲不振等,亦能引起粒性白、腹泻、食欲不振等,亦能引起粒性白、腹泻、食欲不振等,亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等嗜睡等嗜睡等嗜睡等 构效关系研究表明:在不联羧基的那一个苯环构效关系研究表明:在不联羧基的那一个苯环构效关系研究表明:在不联羧基的那一个苯环构效关系研究表明:在不联羧基的那一个苯环(bn hun)(bn hun)(N-N-芳核)上的芳核)上的芳核)上的芳核)
25、上的2 2,3 3,6 6位上有取代基的化合物具有较好的活性,其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性,其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性,其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性,其中以2 2,3 3位取代的活性较高。由于邻位取代的活性较高。由于邻位取代的活性较高。由于邻位取代的活性较高。由于邻位取代基位取代基位取代基位取代基R1R1的存在,使的存在,使的存在,使的存在,使N-N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此,该类药物两个疏水性芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此,该类药物两个疏水性芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此,该类药物两个疏水性芳核离开邻氨基苯甲酸的平面。因此,该类药物两个疏水性
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