脂联素(adiponectin)是一种脂肪因子-它与高血压、动脉-….docx

脂联素受体与心肌泵功能
于洪馗(90403134) 叶红强(90403133) 聂杰(90403122) 孙翔宇(90403125) 口腔 第一组
摘要：心肌泵功能的损害与多种因素相关联，不外乎分为血流动力学因素和能量代谢因素。脂联素受体作为介导脂联素生物学功能的重要受体，参与了对上述两因素的调节，对预防和改善心血管疾患，保持人体能量代谢的稳态有积极意义。脂联素及其受体可以成为治疗心血管疾病和代谢疾病的靶点。

关键词 脂联素受体；心肌梗死；动脉粥样硬化；能量代谢

脂联素(adiponectin)是一种脂肪因子，它与高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合症有很高的相关性。低脂联素血症作为心血管疾病的独立危险因子，已经越加受到重视。其受体是2003年被克隆的[1]。脂联素及其受体，从影响血液动力学，改善机体对能量代谢，调解心肌泵功能方面发挥了重要的作用。
1、脂联素受体
1.1结构
2003年Yamauchi等克隆出两种脂联素受体, 并命名为AdipoR1 和AdipoR2 (adiponectin receptor 1/2) [1] 。 二者作为7次跨膜膜整合蛋白，与G蛋白偶联受体完全不同，C端位于膜外有结构域与脂联素相互作用，N端位于膜内与一种称为APPL的接头蛋白相连接[2]。APPL不但介导AdipoR1/2的下游生物学效应，而且也与胰岛素受体有相互作用[3]。T-cadherin虽然也可以与脂联素结合[4]，但由于其缺乏胞内结构域无法介导生物学功能，便不能成为脂联素发挥直接效应的重要受体。
1.2功能
Yamauchi T通过对脂联素受体表达量的调节，得到以下结论。
AdipoR1可以：1)抑制糖异生相关蛋白的表达，如葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸脱羧酶等；2) 抑制肝脂肪变相关酶的表达，如：固醇调节元件结合蛋白-1；3) AdipoR1下游过程是由AMPK途径介导[5]。
AdipoR2可以：1)增强糖的配送，增强葡萄糖激酶表达；2) 增强PPAR alpha下游的基因转录，如：乙酰辅酶A氧化酶、解偶联酶，使脂肪酸氧化加强，肝内甘油三酯水平下降。3) AdipoR2有抗炎和抑制氧化应激的作用4) 主要由PPAR alpha途径介导。
AdipoR1/2双敲除的小鼠有明显的葡萄糖耐量受损和高胰岛素血症，胰岛素抵抗明显，且易发生炎症和氧化应激。由于无有效受体，脂联素无法和肝组织细胞结合[5] 。这说明AdipoR1/2是介导脂联素生物学功能的主要受体，T-cadherin的作用较弱。
2、脂联素受体与心肌泵功能
脂联素受体与心肌泵功能主要体现在两个方面：1)血流动力学；2)能量代谢。
2.1脂联素受体与血流动力学
2.1.1心脏
心肌梗死后的缺血-再灌注损伤对心肌的泵功能影响明显。当脂联素血浆水平低下时使得梗死面积大，心肌细胞凋亡明显，血浆中TNF alpha较高，当升高血浆中脂联素后完全逆转上述情况。脂联素对心肌的保护是和AMPK途径激活以及COX-2活性上调相关[6]。结合2007年对脂联素受体敲除的研究成果分析上述结论发现：脂联素作用于AdipoR1激活AMPK途径，促进梗死区细胞能量利用，维持ATP含量，抑制了凋亡的进程；作用于AdipoR 2激活PPAR alpha途径，使COX-2活性上调，PGE2含量上升，抑制血浆TNF alpha水平，减弱炎症反应和氧化应激。并且可以直接降低炎症因子TNF alpha和趋化因子MCP-1的转录[5]。作为AdipoR1/2下游的PPAR alpha途径可直接抑制NF-kappa B活化，抑制炎症细胞的侵润[7]，并可以增强过氧化氢酶、超氧化物歧化酶的表达，减少自由基的损伤。
在心肌细胞中，脂联素通过AdipoR1/2使AMPK磷酸化，抑制内皮素介导的ERK1/2的磷酸化，抑制心肌肥大[8]。它对 Ang-II、IGF-I介导的心肌肥大也有抑制作用。
AdipoR1和AdipoR2 均参与了对心肌缺血-再灌注损伤的保护，维护心脏的泵功能。
2.1.2血管
动脉粥样硬化不但影响血流动力学，而且冠脉斑块直接影响心脏的血液供应。脂联素及其受体可通过以下途径影响动脉粥样硬化的进程。1)抑制黏附分子表达，如：ICAM、VCAM、E-selectin；2) 通过PPAR alpha抑制TNF alpha介导的I kappa B 的磷酸化从而抑制NF-kappa B，降低单核巨噬细胞对内皮细胞的黏附；3)抑制清道夫受体A1的表达，降低巨噬细胞对氧化的低密度脂蛋白的吞噬，抑制泡沫细胞的形成[9]； 4)脂联素即可以通过AdipoR1 经cAMP-PKA和NIK两条途径抑制I kappa B 的磷酸化，下调内皮细胞IL-8表达；又可以通过AdipoR1激活Akt使其磷酸化下调IL-8。趋化因子IL-8作为动脉动脉粥样硬化发生发展的重要因子，其下调可抑制单核巨噬细胞的迁移和聚集[10]。5)抑制细胞增生，通过抑制ERK相关的途径抑制细胞增生，如：PDGF、碱性成纤维细胞生长因子，表皮生长因子介导的内皮增生。
虽然动脉粥样硬化是以内膜的损伤，斑块形成为主要表现，血管外膜成纤维母细胞的增殖，胶原沉积和炎症反应却先于内膜[11]。血管外膜成纤维母细胞向成肌纤维细胞转变，并向内膜迁徙被认为对形成斑块有重要意义。最新的研究显示脂联素还可通过脂联素受体激活AMPK，从而抑制中膜iNOS的表达和激活，减少自由基的生成；减轻氧化应激；抑制血管外膜成纤维母细胞向成肌纤维细胞转变，实现抗动脉粥样硬化，稳定斑块的作用[12]。
脂联素可以提高强血管内皮细胞Akt磷酸化水平和eNOS磷酸化水平。实验证实脂联素作用于受体通过AMPK/PI3K依赖途径促使内皮细胞eNOS磷酸化，NO生成增加。进而扩张血管，影响局部血流量和心脏前后负荷。这一过程不受Akt磷酸化水平影响，说明，AMPK是这一过程的主要参与者。胰岛素也可以使Akt磷酸化，提高eNOS活性[13]。脂联素可以活化Akt，其扩张血管作用却不受其影响，但是他对胰岛素对Akt的活化有明显促进作用。这一可能与APPL与胰岛素受体的作用有关，后者使脂联素和胰岛素的作用联系起来[3]。文献中并未见关于支配血管的神经的nNOS的表达水平，以及调控的研究。
内皮细胞不表达iNOS，中膜主要表达iNOS，虽然脂联素对内外膜的作用都是通过AMPK活化实现的但结果却大相径庭。这与受体下游的信号转导有关，对内膜NO生成的促进改善局部血流量，对外膜NO生成的抑制可抑制动脉粥样硬化。总体表现是维持血管的正常结构，改善其功能。
因此，脂联素及受体在改善血流动力学维持血管正常结构中发挥了积极的作用。
2.2能量代谢与心肌泵功能
2.2.1整体能量代谢
整体的能量代谢平衡对心脏充分实现其泵功能至关重要。脂联素及其受体AdipoR1可以增强机体对胰岛素的敏感性；通过AMPK途径增强脂质氧化，从调节糖脂代谢方面减少动脉粥样硬化发生的危险因素[14]。 ob/ob小鼠有胰岛素抵抗，伴高胰岛素血症，会通过PI3K/Foxo1途径下调脂联素受体产生脂联素抵抗，这又会加重胰岛素抵抗，进入恶性循环[15]。
2007年Mikael Bjursell对小鼠脂联素受体敲除结果显示：AdipoR1-/-小鼠，肥胖，葡萄糖耐量受损，主动活动减少。肝脏、骨骼肌、心肌AMPK磷酸化水平不变。因此他认为AdipoR1-/-小鼠葡萄糖耐量受损与AMPK无关。由于血浆中甲状腺激素T3或T4水平没有变化[16]，其自主活动减少很可能是脑中AdipoR1绝对水平或与AdipoR2相比相对含量下降的结果。
AdipoR2-/-小鼠较野生型瘦，高脂饮食也难以使其体重明显增加，血浆胆固醇水平低，葡萄糖耐量增强，自主活动增多。AdipoR2-/-小鼠较瘦并非由于摄食减少，其下丘脑促食性神经肽AgRP、神经肽Y均明显上升 [16]。AdipoR1在肝脏、棕色脂肪组织下调，而在白色脂肪组织、骨骼肌、和脑的表达不变。骨骼肌中PPAR alpha不变，肝脏、骨骼肌、心肌AMPK磷酸化水平未见变化[16]。因此他认为AdipoR2-/-小鼠表型的变化不能由PPAR alpha和AMPK的变化情况来解释。
Mikael Bjursell和Yamauchi T实验结果不完全相同。同年Liu Y的工作显示AdipoR2表达下调的小鼠可抵抗高脂饮食诱导的胰岛素抵抗，这是对Mikael Bjursell结果的一种支持。但是当长期高脂饮食情况下，由于AdipoR2不能发挥作用，使得胰岛beta细胞复制增值受限，最终表现为二型糖尿病[17]。这一工作使Mikael Bjursell和Yamauchi T实验的差异可以部分调和。
总之，脂联素及其受体在调解能量代谢维持内稳态，促进心肌泵功能顺利实现中起着重要作用。
2.2.1心血管能量代谢
心脏作为泵，其能量来源备受关注。由于心肌细胞缺乏糖原储备，beta氧化就成为其重要的能量来源。实验表明心室肌细胞即可以分泌脂联素又有AdipoR1/2的表达，这是一种典型的自分泌形式[18]。脂联素作用于AdipoR1可以使AMPK磷酸化，活化的AMPK会磷酸化乙酰辅酶A羧化酶(ACC)。进而使丙二酰辅酶A胞内含量下降，脂酰肉碱转移酶-1(CPT-1)活性释放，beta氧化增强[19]。这有利于心肌细胞在缺血葡萄糖不足时对能量的利用，对减少梗死后心肌凋亡有积极意义。STZ诱导的大鼠糖尿病模型，其心室肌细胞AdipoR1明显上调，AdipoR2和脂联素的表达无明显变化。鼠心细胞AMPK磷酸化水平降低，ACC的磷酸化变化不明显，血浆IL-6 和TNF alpha水平升高[20]。AdipoR1明显上调但ACC的磷酸化水平不变，可能是与低胰岛素血症，低脂联素血症相关的机体代偿调节得结果。ACC参与调节β氧化关键酶CPT-1的调节，在代谢紊乱初期磷酸化水平可维持正常，但当这一情况加剧时，很可能使心肌细胞发生失代偿。
正常时心肌细胞主要以脂肪酸为能量来源，PPAR alpha也可以促进心肌细胞对脂肪的利用。在缺氧或压力负荷增大的情况下则倾向于利用更多的葡萄糖。因此人们认为在缺血再灌注的再灌注阶段，下调PPAR alpha使得脂肪酸氧化减少，有利于心肌功能的恢复[7]，这一点已得到证实[21, 22]。人们发现在梗死处的心肌细胞，AdipoR1和AdipoR2的表达均下调[8]，这很可能是心脏自身调节的结果，也不排除是损伤的直接后果的可能。
心肌和膈肌作为需要终生节律性运动的肌肉，二者均有脂联素受体表达。对二者基因表达谱的分析比较显示，AdipoR2是的表达膈肌是心肌的3.8倍，这一差异的意义尚待阐述，但与脂质代谢有密切关系[23]。
3.临床应用
可以通过三个方面发挥脂联及其受体的有益功效。
3.1脂联素
可以上调血浆中脂联素水平。PPAR gamma 激动剂可以上调脂联素水平。除常用的噻唑烷二酮类降糖药外，Citrus auraptene 也可以激活3T3-L1细胞的PPAR gamma 并上调脂联素的表达。Citrus auraptene的抗心血管保护作用除激动PPAR gamma上调脂联素外，还与对趋化因子MCP-1下调，抗炎和氧化应激有关。而且它也是3T3-L1细胞的PPAR alpha的激动剂[24]。作为PPAR alpha和PPAR gamma的双重激动剂，它的抗动脉粥样硬化和调解能量代谢的作用值得深入研究。
3.2脂联素受体
心室肌细胞表面的AdipoR1/2可同时被PPAR gamma激动剂上调[18]。对于参与动脉粥样硬化形成的单核巨噬细胞，PPAR alpha和PPAR gamma激动剂仅可以上调AdipoR2 的表达，对AdipoR1无明显影响。LXR(liver X receptor)激动剂却可以同时上调AdipoR１及AdipoR2[25]。
3.2脂联素受体直接激动剂
Osmotin 作为一种植物蛋白属于PR-5家族(pathogenesis-related -5 family)。体外实验证明它可以直接激动C2C12细胞，作用于脂联素受体，激活AMPK途径。Osmotin之所以受关注还与其稳定性密切相关，它可以耐受呼吸道及消化到酶类的作用依然保持生物学活性，这为以后，以Osmotin为母体发展新型药物打下良好的基础[26]。
4.结语
脂联素及其受体即可以改善血流动力学，又可以影响能量代谢，虽然部分机制尚属未知，但已显示出光明的前景，对其深入研究必将有利于指导医疗实践。

References:
[1] Toshimasa Yamauchi, Junji Kamon, Yusuke Ito E A. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects[J]. Nature,2003,423:762-769.
[2] Mao X, Kikani Ck, Riojas Ra E A. APPL1 binds to adiponectin receptors and mediates adiponectin signalling and function.[J]. Nat Cell Biol.,2006,8(5):516-523.
[3] Hosch S E, Olefsky J M, Kim J J. APPLied mechanics: Uncovering how adiponectin modulates insulin action[J]. Cell Metabolism,2006,4(1):5-6.
[4] Hug C, Wang J, Ahmad N S, et al. T-cadherin is a receptor for hexameric and high-molecular-weight forms of Acrp30/adiponectin[J]. PNAS,2004,101(28):10308-10313.
[5] Yamauchi T, Nio Y, Maki T E A. Targeted disruption of AdipoR1 and AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic actions.[J]. Nat Med,2007,13:332–339.
[6] Shibata R, Sato K, Pimentel Dr E A. Adiponectin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury through AMPK- and COX-2-dependent mechanisms.[J]. Nat Med,2005,11(10):1096-1103.
[7] Wahli L M A W. Involvement of PPAR nuclear receptors in tissue injury and wound repair[J]. J. Clin. Invest.,2006,116:598-606.
[8] Daisuke Fujioka, Ken-ichi Kawabata, Yukio Saito E A. Role of adiponectin receptors in endothelin-induced cellular hypertrophy in cultured cardiomyocytes and their expression in infarcted heart[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2006,290:2409-2416.
[9] Kadowaki T, Yamauchi T. Adiponectin and Adiponectin Receptors[J]. Endocr. Rev.,2005,26(3):439-451.
[10] T R. Endothelial cell IL-8, a new target for adiponectin: implications in vascular protection.[J]. Circ Res,2005,97(12):1216-1219.
[11] Xu F, Ji J, Li L, et al. Adventitial fibroblasts are activated in the early stages of atherosclerosis in the apolipoprotein E knockout mouse[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications,2007,352(3):681-688.
[12] Cai X, Li C, Chen L, et al. A hypothesis: Adiponectin mediates anti-atherosclerosis via adventitia-AMPK-iNOS pathway[J]. Medical Hypotheses,,In Press, Corrected Proof.
[13] Hui Chen, Monica Montagnani, Tohru Funahashi. Adiponectin Stimulates Production of Nitric Oxide in Vascular Endothelial Cells[J]. J. Biol. Chem,2003,278(45):45021-45026.
[14] Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome[J]. J. Clin. Invest.,2006,116(7):1784-1792.
[15] Atsushi Tsuchida, Toshimasa Yamauchi, Yusuke Ito E A. Insulin/Foxo1 Pathway Regulates Expression Levels of Adiponectin Receptors and Adiponectin Sensitivity[J]. J. Biol. Chem.,2004,279(29):30817-30822.
[16] Bjursell M, Ahnmark A, Bohlooly-y M, et al. Opposing Effects of Adiponectin Receptors 1 and 2 on Energy Metabolism[J]. Diabetes,2007,56(3):583-593.
[17] Liu Y, Michael M D, Kash S, et al. Deficiency of Adiponectin Receptor 2 Reduces Diet-Induced Insulin Resistance but Promotes Type 2 Diabetes[J]. Endocrinology,2007,148(2):683-692.
[18] Ding G, Qin Q, He N, et al. Adiponectin and its receptors are expressed in adult ventricular cardiomyocytes and upregulated by activation of peroxisome proliferator-activated receptor [gamma][J]. Journal of Molecular and Cellular Cardiology,2007,43(1):73-84.
[19] Li L, Wu L, Wang C, et al. Adiponectin modulates carnitine palmitoyltransferase-1 through AMPK signaling cascade in rat cardiomyocytes[J]. Regulatory Peptides,2007,139(1-3):72-79.
[20] Guo Z, Xia Z, Yuen V G, et al. Cardiac expression of adiponectin and its receptors in streptozotocin-induced diabetic rats[J]. Metabolism,2007,56(10):1363-1371.
[21] Houman Ashrafian, Michael P. Frenneaux, Lionel H. Opie E A. Metabolic Mechanisms in Heart Failure[J]. Circulation,2007,116:434-448.
[22] Gary D. Lopaschuk, Rick Barr, Panakkezhum D. Thomas E A. Beneficial Effects of Trimetazidine in Ex Vivo Working Ischemic Hearts Are Due to a Stimulation of Glucose Oxidation Secondary to Inhibition of Long-Chain 3-Ketoacyl Coenzyme A Thiolase[J]. Circulation Research,2003,93:93:e33.
[23] Van L E, Spiegler S, Moyer M. Contrast Between Cardiac Left Ventricle and Diaphragm Muscle in Expression of Genes Involved in Carbohydrate and Lipid Metabolism[J]. Respiratory Physiology & Neurobiology,,In Press, Accepted Manuscript.
[24] Kuroyanagi K, Kang M S, Goto T, et al. Citrus auraptene acts as an agonist for PPARs and enhances adiponectin production and MCP-1 reduction in 3T3-L1 adipocytes[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications,,In Press, Uncorrected Proof.
[25] Chinetti G, Zawadski C, Fruchart J C, et al. Expression of adiponectin receptors in human macrophages and regulation by agonists of the nuclear receptors PPAR[alpha], PPAR[gamma], and LXR[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications,2004,314(1):151-158.
[26] Narasimhan M L, Coca M A, Jin J, et al. Osmotin Is a Homolog of Mammalian Adiponectin and Controls Apoptosis in Yeast through a Homolog of Mammalian Adiponectin Receptor[J]. Molecular Cell,2005,17(4):611-1132.

内容总结

（1）脂联素受体与心肌泵功能
于洪馗(90403134) 叶红强(90403133) 聂杰(90403122) 孙翔宇(90403125) 口腔 第一组
摘要：心肌泵功能的损害与多种因素相关联，不外乎分为血流动力学因素和能量代谢因素
（2）能量代谢