学术讨论—第六章抗精神病药.ppt
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1、第六章第六章精神神经疾病精神神经疾病(jbng)治疗药治疗药PsychotherapeuticDrugCentralNervousSystemDrug第一页,共六十八页。抗精神失常药抗精神失常药根据其作用特点和临床应用分类:根据其作用特点和临床应用分类:抗精神病药抗精神病药或称或称抗精神分裂症药抗精神分裂症药:降低中枢神经系:降低中枢神经系统多巴胺的活性,主要用于各种精神分裂症,使统多巴胺的活性,主要用于各种精神分裂症,使病人恢复正常理智。病人恢复正常理智。抗抑郁药抗抑郁药和和抗燥狂药抗燥狂药:抑制神经末梢生物胺的再吸收:抑制神经末梢生物胺的再吸收和抑制单胺氧化酶,以提高单胺的活性,主要用于治
2、和抑制单胺氧化酶,以提高单胺的活性,主要用于治疗情绪过分低落疗情绪过分低落(dlu)(dlu)或过分高涨等情感障碍性疾病。或过分高涨等情感障碍性疾病。抗焦虑药抗焦虑药(Antianxiety drugsAntianxiety drugs),主要用于消除精),主要用于消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。神官能症的焦虑状态及改善睡眠。2第二页,共六十八页。第一节第一节经典经典(jngdin)抗精神失常药抗精神失常药AntipsychoticDrugs、抗精神病药(、抗精神病药(Antipsychoticdrugs)多巴胺神经过度激活多巴胺神经过度激活是是产生精神病的原因,产生精神病的原因,而抑制多
3、巴胺神经是而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。精神病药物的基础。药物的抗精神分裂症药物的抗精神分裂症作用作用(zuyng)主要与阻主要与阻断多巴胺受体有关。断多巴胺受体有关。3第三页,共六十八页。4第四页,共六十八页。多巴胺功能:多巴胺功能:1调控锥体外系运动功能:调控锥体外系运动功能:黑质黑质-纹状体,纹状体,DA的主要作用是调控姿势反射和的主要作用是调控姿势反射和运动功能运动功能2调控精神活动:调控精神活动:中脑中脑-皮层皮层-边缘叶,认知、边缘叶,认知、意识、情绪、感情意识、情绪、感情3调控垂体激素分泌调控垂体激素分泌(fnm):下丘脑下丘脑-漏斗柄漏斗柄-垂体,垂体,催乳素、黄体激素催
4、乳素、黄体激素4呕吐反应:呕吐反应:中枢性呕吐是延脑中枢性呕吐是延脑DA神经元神经元D2功能兴奋的表现。功能兴奋的表现。5第五页,共六十八页。典型性抗精神病药:典型性抗精神病药:具有阻断具有阻断DADA受体作用,但必然损受体作用,但必然损伤运动功能,出现运动功能障碍的伤运动功能,出现运动功能障碍的锥体外系症候群锥体外系症候群,包括急性肌张力障碍,即不自主地僵硬性收缩躯体的包括急性肌张力障碍,即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉;静坐不能,表现为坐立不安、不停地动作肌肉;静坐不能,表现为坐立不安、不停地动作;震震颤颤(zhn chn)(zhn chn)麻痹症候群,表现为震颤麻痹症候群,表现为震颤(zh
5、n chn)(zhn chn)、僵硬,以及、僵硬,以及意识、记忆功能的明显损伤。意识、记忆功能的明显损伤。非典型性抗精神病药非典型性抗精神病药:能特异性作用于中脑皮层的多:能特异性作用于中脑皮层的多巴胺神经元,治疗精神病有效,而较少产生锥体外系副巴胺神经元,治疗精神病有效,而较少产生锥体外系副作用。作用。抗精神病药分类抗精神病药分类(fn li)(fn li):6第六页,共六十八页。药物按其化学药物按其化学(huxu)结构分为结构分为5类类:1.吩噻嗪类吩噻嗪类2.噻吨类(硫杂蒽类)噻吨类(硫杂蒽类)3.丁酰苯类丁酰苯类4.二苯二氮卓类二苯二氮卓类5.取代苯甲酰胺类药物取代苯甲酰胺类药物7第七
6、页,共六十八页。1.1.吩噻嗪类发现吩噻嗪类发现(fxin)(fxin)8第八页,共六十八页。吩噻嗪类药物的结构与作用吩噻嗪类药物的结构与作用(zuyng)强度强度药药名名R1R2作用强度作用强度氯丙嗪氯丙嗪-CH2CH2CH2N(CH3)2-Cl1三氟丙嗪三氟丙嗪同上同上-CF34123456789109第九页,共六十八页。奋乃静奋乃静-Cl10氟奋乃静氟奋乃静同上同上-CF350三氟拉嗪三氟拉嗪-CF313美索达嗪美索达嗪-SCH30047哌泊噻嗪哌泊噻嗪-SO2N(Me)2吩噻嗪类药物的结构吩噻嗪类药物的结构(jigu)与作用强度与作用强度10第十页,共六十八页。药药名名R1R2作用时程
7、作用时程氟奋乃静氟奋乃静庚酸酯庚酸酯-CF31-2周周氟奋乃静氟奋乃静癸酸酯癸酸酯-CF32-3周周奋乃静奋乃静庚酸酯庚酸酯-Cl1-2周周哌普嗪哌普嗪棕榈酸酯棕榈酸酯-SO2N(Me)24周周长效的吩噻嗪类药物长效的吩噻嗪类药物11第十一页,共六十八页。吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪类药物的构效关系(gun x)2位取代能增强活性,位取代能增强活性,1,3,4位取代则活性降低。位取代则活性降低。2位取代位取代基的作用强度与其吸电子性能基的作用强度与其吸电子性能成正比,其抗精神病活性是成正比,其抗精神病活性是CF3ClCOCH3H0H。吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间间
8、相隔相隔3个碳原子个碳原子是吩噻嗪类抗是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构特征,任何精神病药的基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致抗精碳链的延长或缩短都将导致抗精神病作用的减弱或消失。神病作用的减弱或消失。12第十二页,共六十八页。吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪类药物的构效关系(gun x)侧链末端的碱性基团侧链末端的碱性基团(jtun)常为叔胺,可为直链的二甲常为叔胺,可为直链的二甲胺基,也可为环状的哌嗪基胺基,也可为环状的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪侧链或哌啶基。其中含哌嗪侧链的作用较强。的作用较强。侧链碱性基团上的哌嗪环侧链碱性基团上的哌嗪环上的羟基用长碳链羧酸形上的羟基用长碳链羧酸形成脂溶
9、性酯后得到成脂溶性酯后得到(ddo)长效的药物长效的药物13第十三页,共六十八页。吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪类药物的构效关系(gun x)可用可用-O-、-CH2-、-CHCH-、-CH2CH2-等来取代等来取代(qdi),形成各种不同的杂环结构形成各种不同的杂环结构可用可用-CH2-取代,保持活性取代,保持活性14第十四页,共六十八页。吩噻嗪类药物的空间吩噻嗪类药物的空间(kngjin)构象构象 多巴胺受体多巴胺受体对药物结构专属性要求对药物结构专属性要求(yoqi)的次序的次序是是BCA15第十五页,共六十八页。吩噻嗪类药物的空间吩噻嗪类药物的空间(kngjin)构象构象B部位结构专属性
10、最大。部位结构专属性最大。三碳链三碳链是最适宜的长度。是最适宜的长度。连接连接R基团的碳结构专属性显著基团的碳结构专属性显著,立体立体(lt)要求格外重要。要求格外重要。R取代基的引入使碳链的自由旋转受到限制则活性降低。取代基的引入使碳链的自由旋转受到限制则活性降低。氯丙嗪指数(zhsh)0.1 氯丙嗪指数=0.216第十六页,共六十八页。吩噻嗪类药物的空间吩噻嗪类药物的空间(kngjin)构象构象受体表面的受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠轴折叠,使两个使两个苯环平面互相垂直。由于苯环平面互相垂直。由于分子分子(fnz)是沿是沿N-S轴折叠轴折叠,因而因而X-取代基
11、也远离受体表面取代基也远离受体表面,使其仅有很小的使其仅有很小的空间影响。然而空间影响。然而X-取代基电性效应却明显影响环系取代基电性效应却明显影响环系统的电子密度。统的电子密度。17第十七页,共六十八页。吩噻嗪类药物的空间吩噻嗪类药物的空间(kngjin)构象构象氯丙嗪指数氯丙嗪指数(zhsh)=0.8氯丙嗪指数氯丙嗪指数=3A部位要求药物分子结构部位要求药物分子结构(fnzjiu)的的碱性基团必须与碱性基团必须与受体上的窄缝相适应,常为叔胺,其中含哌嗪环作用受体上的窄缝相适应,常为叔胺,其中含哌嗪环作用较强较强。若侧链氮上以庞大的取代基相连。若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。则
12、活性明显降低。18第十八页,共六十八页。(a)氯丙嗪的构象)氯丙嗪的构象(uxin)(b)多巴胺的构象)多巴胺的构象(c)氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠)氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠(d)氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠)氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠19第十九页,共六十八页。吩噻嗪类药物的代谢吩噻嗪类药物的代谢(dixi)此类药物的代谢产物极为此类药物的代谢产物极为(j wi)(j wi)复杂,代谢过程复杂,代谢过程主要有主要有硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链链N-N-脱甲基和侧链的脱甲基和侧链的N-N-氧化氧化等。盐酸氯丙嗪可等
13、。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有检测的代谢物有100100多种,仅尿中就存在多种,仅尿中就存在2020多多种代谢物,其中种代谢物,其中77羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和羟氯丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产物。20第二十页,共六十八页。21第二十一页,共六十八页。吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪母核易氧化,在空气吩噻嗪母核易氧化,在空气(kngq)中放置渐变为棕红色。中放置渐变为棕红色。日光及重金属离子催化氧化作用。日光及重金属离子催化氧化作用。22第二十二页,共六十八页。吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪类药物的稳定性 部分病人服用部分病人服用(f
14、 yn)药物后,在日光照射下会产生药物后,在日光照射下会产生光毒化光毒化反应。反应。23第二十三页,共六十八页。代表代表(dibio)药物药物主要用于精神主要用于精神(jngshn)分离症和躁狂症分离症和躁狂症易氧化,注射剂中需加抗氧化剂。易氧化,注射剂中需加抗氧化剂。冬眠冬眠(dngmin)灵灵24第二十四页,共六十八页。盐酸盐酸(yn sun)氯丙嗪的合成氯丙嗪的合成 25第二十五页,共六十八页。代表代表(dibio)药物药物抗精神病作用比氯丙嗪强抗精神病作用比氯丙嗪强6-8倍倍具有吩噻嗪结构具有吩噻嗪结构(jigu),易氧化,易氧化常效前药常效前药26第二十六页,共六十八页。结构特征:结
15、构特征:将吩噻嗪环上的将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子氮原子换成碳原子,并通过,并通过双键双键(shun jin)与侧链相连与侧链相连,形成噻吨类,亦称硫杂蒽类。,形成噻吨类,亦称硫杂蒽类。2.噻吨类(硫杂蒽类)噻吨类(硫杂蒽类)27第二十七页,共六十八页。硫杂蒽类药物化学结构硫杂蒽类药物化学结构(jigu)及氯丙嗪指数及氯丙嗪指数药物名称药物名称XR几几何何异构体异构体氯丙嗪氯丙嗪指指数数氯普噻吨氯普噻吨(泰尔登,泰尔登,Chloprothixene)-Cl-N(CH3)2ZE2.30.2替沃噻吨替沃噻吨Thiothixene-SO2N(CH3)2Z5.5珠氯噻吨珠氯噻吨Clopenthixo
16、l-ClZ9.3氟哌噻吨氟哌噻吨Flupenthixol-CF3Z较泰尔较泰尔登登大大4-8倍倍28第二十八页,共六十八页。几何几何(j h)异构体异构体侧链侧链与母核与母核2位上的取代基位上的取代基在同侧称为在同侧称为(chnwi)Z型(顺式异构体,型(顺式异构体,cis-isomer),),在异侧称为在异侧称为E型(反式异构体,型(反式异构体,trans-isomer)。)。活性活性一般是一般是顺式大于反式顺式大于反式(如氯普噻吨顺式作用约为反式的(如氯普噻吨顺式作用约为反式的7倍)。倍)。29第二十九页,共六十八页。氯普噻吨氯普噻吨Chlorprothixene(泰尔登)泰尔登)代表代表
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- 精品 医学 专题 第六 精神病
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