学术讨论—肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用-金.ppt
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1、肠道在肥胖与糖尿病肠道在肥胖与糖尿病治疗治疗(zhlio)(zhlio)中的作用中的作用v上海长海医院上海长海医院(yyun)邹大进邹大进第一页,共五十一页。研研 究究 背背 景景 肠肠肠肠-胰岛素轴的发现胰岛素轴的发现(fxin)(fxin)胃肠激素的种类胃肠激素的种类胃肠激素的种类胃肠激素的种类(zhngli)(zhngli)和作用和作用和作用和作用 基于基于基于基于(jy)(jy)肠道内分泌学的治疗肠道内分泌学的治疗肠道内分泌学的治疗肠道内分泌学的治疗 应应应应 用用用用 前前前前 景景景景 第二页,共五十一页。研究研究(ynji)(ynji)背景背景 第三页,共五十一页。研究研究(yn
2、ji)(ynji)背景背景 Estimates of diabetes prevalence in world regionsEstimates of diabetes prevalence in world regions第四页,共五十一页。14.217.523%15.622.544%26.532.924%1.01.3 33%9.414.150%World2000=151 million2010=221 millionIncrease:46%84.5132.357%研究研究(ynji)(ynji)背景背景 第五页,共五十一页。研究研究(ynji)(ynji)背景背景 2型糖尿病 胰岛素胰岛素
3、胰岛素胰岛素 分泌缺陷分泌缺陷分泌缺陷分泌缺陷 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素 抵抗抵抗抵抗抵抗 肥胖肥胖肥胖肥胖第六页,共五十一页。研究研究(ynji)(ynji)背景背景 第七页,共五十一页。研研研研 究究究究 背背背背 景景景景 肠肠肠肠-胰岛素轴的发现胰岛素轴的发现胰岛素轴的发现胰岛素轴的发现(fxin)(fxin)胃肠激素的种类胃肠激素的种类(zhngli)(zhngli)和作用和作用 基于基于基于基于(jy)(jy)肠道内分泌学的治疗肠道内分泌学的治疗肠道内分泌学的治疗肠道内分泌学的治疗 应应应应 用用用用 前前前前 景景景景 第八页,共五十一页。v二十世纪二十世纪70年代年代(nind
4、i)胆囊收缩素(胆囊收缩素(CKK)v1995年,年,Pories等等实施胃转流手术(实施胃转流手术(GBP)治疗病态肥胖症后,糖尿病的治愈率高达治疗病态肥胖症后,糖尿病的治愈率高达80%肠肠-胰岛素轴的发现胰岛素轴的发现(fxin)(fxin)Pories,et al.Ann Surg,1995,222(3):339-352.第九页,共五十一页。v“在糖代谢方面,胃肠道是重要调节器官在糖代谢方面,胃肠道是重要调节器官(qgun)”吸收葡萄糖入血吸收葡萄糖入血分泌多种血糖调节激素分泌多种血糖调节激素 胆囊收缩素胆囊收缩素(cholecystokinin,CKK)抑胃多肽抑胃多肽(gastric
5、 inhibitory polypeptide,GIP)胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1(glucagons-like peptide-1,GLP-1)Ghrelin 肽肽YY(PYY)。肠肠-胰岛素轴胰岛素轴 维持血糖稳定维持血糖稳定 第十页,共五十一页。研研 究究 背背 景景 肠肠肠肠-胰岛素轴的发现胰岛素轴的发现胰岛素轴的发现胰岛素轴的发现(fxin)(fxin)胃肠激素胃肠激素胃肠激素胃肠激素(j s)(j s)的种类和作用的种类和作用的种类和作用的种类和作用 基于基于基于基于(jy)(jy)肠道内分泌学的治疗肠道内分泌学的治疗肠道内分泌学的治疗肠道内分泌学的治疗 应应 用用 前前 景
6、景 第十一页,共五十一页。GLP-1 GLP-1 功能功能功能功能 刺激葡萄糖刺激葡萄糖刺激葡萄糖刺激葡萄糖 依赖性胰岛素依赖性胰岛素依赖性胰岛素依赖性胰岛素 分泌分泌分泌分泌 抑制抑制抑制抑制 胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素 分泌分泌分泌分泌 抑制抑制抑制抑制 胃排空胃排空胃排空胃排空 作用于作用于作用于作用于CNSCNS产生饱腹感产生饱腹感产生饱腹感产生饱腹感 增加增加增加增加 糖原、糖原、糖原、糖原、脂肪脂肪脂肪脂肪 合成合成合成合成 GLP-1 v由肠道由肠道L细胞分泌细胞分泌v具有多重功效具有多重功效(gngxio)v半衰期仅数分钟,在体半衰期仅数分钟,在体内很快被二肽激肽
7、酶内很快被二肽激肽酶(DPP-)降解而失活,)降解而失活,并从肾脏清除并从肾脏清除第十二页,共五十一页。作用于作用于CNS产产生生(chnshng)饱足感饱足感增加糖原增加糖原(tn yun)、脂肪合成脂肪合成 GLP-1 v刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌促进胰岛素原合成促进胰岛素原合成促进胰岛素基因表达促进胰岛素基因表达促进胰岛素释放促进胰岛素释放v保护胰岛功能保护胰岛功能诱导新生胰岛诱导新生胰岛细胞的生成细胞的生成(shn chn)抑制抑制细胞凋亡细胞凋亡第十三页,共五十一页。作用作用(zuyng)于于CNS产生饱产生饱足感足感增加增加(zngji)糖糖原、脂肪合原、
8、脂肪合成成 GLP-1 v改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性增加肝细胞和骨骼肌的糖原合成增加肝细胞和骨骼肌的糖原合成增加脂肪合成增加脂肪合成v抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌继发性,可能通过继发性,可能通过(tnggu)激活激活细胞上细胞上GLP-1受体受体v减少食物摄入减少食物摄入作用于作用于CNS,激活弓状核、下丘脑室旁核、孤束核,激活弓状核、下丘脑室旁核、孤束核及小脑后肢(及小脑后肢(postrema)区域神经元,产生饱腹感)区域神经元,产生饱腹感抑制胃排空抑制胃排空第十四页,共五十一页。GLP-1R GLP-1R+/+/+和和和和GLP-1RGLP-1R-/-/-小鼠盐水或小鼠盐水或
9、小鼠盐水或小鼠盐水或STZSTZ注射后注射后注射后注射后 胰岛细胞凋亡、血糖胰岛细胞凋亡、血糖胰岛细胞凋亡、血糖胰岛细胞凋亡、血糖(xutng)(xutng)、血胰岛素变化、血胰岛素变化、血胰岛素变化、血胰岛素变化 J Biol Chem.2003 Jan 3;278(1):471-8.第十五页,共五十一页。GLP-1GLP-1受体激动剂能减少受体激动剂能减少受体激动剂能减少受体激动剂能减少(jinsho)(jinsho)糖尿病小鼠糖尿病小鼠糖尿病小鼠糖尿病小鼠的胰岛细胞凋亡的胰岛细胞凋亡的胰岛细胞凋亡的胰岛细胞凋亡J Biol Chem.2003 Jan 3;278(1):471-8.第十六
10、页,共五十一页。作用于作用于CNS产产生生(chnshng)饱足感饱足感增加糖原增加糖原(tn yun)、脂肪合成脂肪合成 GIP v抑胃多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽抑胃多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽v由十二指肠和空肠的由十二指肠和空肠的K细胞分泌细胞分泌v血液血液(xuy)中中GIP浓度与饮食成份密切相关浓度与饮食成份密切相关 葡萄糖葡萄糖 脂肪脂肪 氨基酸氨基酸 高脂饮食会明显增加高脂饮食会明显增加GIP的分泌的分泌v过剩营养导致肥胖的关键激素之一过剩营养导致肥胖的关键激素之一GIP第十七页,共五十一页。作用作用(zuyng)于于CNS产生饱产生饱足感足感增加糖原增加糖原(tn
11、yun)、脂肪合成脂肪合成 GIP v与其七次跨膜的与其七次跨膜的G蛋白偶联受体相结合蛋白偶联受体相结合调节脂肪细胞的分化成熟调节脂肪细胞的分化成熟调控脂肪细胞的脂解及再酯化调控脂肪细胞的脂解及再酯化增加脂蛋白酯酶(增加脂蛋白酯酶(LPL)的合成、分泌及活性,)的合成、分泌及活性,从而促进从而促进(cjn)甘油三酯的贮存甘油三酯的贮存促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取 加速肥胖和胰岛素抵抗的形成加速肥胖和胰岛素抵抗的形成 产生高胰岛素血症产生高胰岛素血症第十八页,共五十一页。作用于作用于CNS产产生生(chnshng)饱足感饱足感增加增加(zngji)糖糖原、脂肪合成原、脂肪
12、合成 GIP 动物试验动物试验GIP受体基因敲除鼠受体基因敲除鼠GIP受体拮抗剂受体拮抗剂减少减少(jinsho)小肠小肠K细胞细胞GIP分泌分泌 有效抑制脂肪合成、有效抑制脂肪合成、控制肥胖、减少体重增加控制肥胖、减少体重增加第十九页,共五十一页。作用于作用于CNS产产生生(chnshng)饱足感饱足感增加糖原、增加糖原、脂肪脂肪(zhfng)合合成成 Ghrelin v由由2828个氨基酸组成,第三位丝氨酸残基乙酰化个氨基酸组成,第三位丝氨酸残基乙酰化后成为活性形式后成为活性形式 v主要由胃底和近侧小肠分泌主要由胃底和近侧小肠分泌v目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素目前惟一已知的具有外
13、周活性的促食欲激素(j(j s)s)“饥饿激素饥饿激素”第二十页,共五十一页。作用于作用于CNS产产生生(chnshng)饱足感饱足感增加糖原增加糖原(tn yun)、脂肪合成脂肪合成 Ghrelin v增进增进(zngjn)(zngjn)食欲食欲增加下丘脑神经肽增加下丘脑神经肽Y Y(NPYNPY)的表达,产生定时的饥)的表达,产生定时的饥饿感和进食欲望饿感和进食欲望v抑制胰岛素分泌抑制胰岛素分泌和其受体均在胰岛细胞有表达,旁分泌机制和其受体均在胰岛细胞有表达,旁分泌机制拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制,减少拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制,减少外周糖的利用外周糖的利用抑制能量消
14、耗和脂肪分解抑制能量消耗和脂肪分解Karra E Cell.Endocrinol.doi:10.1016/j.mce.2009.06.010.第二十一页,共五十一页。作用于作用于CNS产生产生(chnshng)饱饱足感足感增加糖原、脂增加糖原、脂肪肪(zhfng)合成合成 PYY v由由3636个氨基酸组成的多肽个氨基酸组成的多肽v与与GLP-1GLP-1储存在肠道储存在肠道L L细胞内,餐后分泌入血细胞内,餐后分泌入血远端肠道中远端肠道中PYYPYY浓度比近端高浓度比近端高,以结肠直肠中最高。以结肠直肠中最高。v存在存在PYY3-36PYY3-36和和PYY1-36PYY1-36两种形式两种
15、形式v目前目前(mqin)(mqin)大多数研究认为,在啮齿类、灵长类大多数研究认为,在啮齿类、灵长类和人类中和人类中PYY3-36PYY3-36有减少食欲的作用有减少食欲的作用第二十二页,共五十一页。作用作用(zuyng)于于CNS产生饱产生饱足感足感增加糖原增加糖原(tn yun)、脂肪合成脂肪合成 PYY v一般认为一般认为(rnwi)PYY3-36通过通过Y2受体发挥厌食作用受体发挥厌食作用在在Y2受体基因敲除小鼠中输注受体基因敲除小鼠中输注PYY3-36不影响小鼠食欲不影响小鼠食欲大鼠中大鼠中PYY3-36的厌食作用可被的厌食作用可被Y2受体拮抗剂所阻断受体拮抗剂所阻断v生理剂量的生
16、理剂量的PYY3-36介导餐后饱食感介导餐后饱食感v超生理剂量的血浆超生理剂量的血浆PYY3-36水平本身可以引起恶心及水平本身可以引起恶心及反胃等不适感觉反胃等不适感觉第二十三页,共五十一页。作用作用(zuyng)于于CNS产生饱产生饱足感足感增加糖原、增加糖原、脂肪脂肪(zhfng)合合成成 PYY v肥胖人群中肥胖人群中PYY3-36水平降低,予水平降低,予PYY3-36后后,患者摄食量明显减少患者摄食量明显减少,提示肥胖患者并不存在提示肥胖患者并不存在(cnzi)PYY抵抗状态抵抗状态v长期外周给予长期外周给予PYY3-36治疗,啮齿类动物在摄治疗,啮齿类动物在摄食量和体重均有明显下降
17、食量和体重均有明显下降第二十四页,共五十一页。其他可调节其他可调节(tioji)(tioji)摄食的激素摄食的激素 v胰多肽(胰多肽(PP,pancreatic polypeptide)胰岛胰岛PP细胞生成细胞生成,在进餐后释放入血在进餐后释放入血通过中枢作用通过中枢作用(zuyng)减慢胃排空,减少摄食量减慢胃排空,减少摄食量静注后静注后24小时内摄食量均有下降小时内摄食量均有下降v胃酸调节剂(胃酸调节剂(Oxyntomodulin)与与GLP-1相类似相类似,也是胰升血糖素原基因的产物也是胰升血糖素原基因的产物,进餐进餐后释放入血后释放入血可能通过可能通过GLP-1受体发挥作用受体发挥作用
18、减少摄食,增加能量消耗减少摄食,增加能量消耗第二十五页,共五十一页。胆汁酸胆汁酸v胆汁酸,多功能信号分子,它的多种受体vv G蛋白偶连胆汁酸受体(TGR5),vv细胞核法尼酯衍生物x受体(FXR),孕烷X受体(PXR),结构性雄烷受体(CAR)在调节脂质、糖代 谢平衡和能量消耗中发挥协同作用v胆汁酸和受体及调控的信号途径(tjng)已经成为肥胖、2型糖尿病治疗的新靶点。第二十六页,共五十一页。FXRvFXR主要表达于肝脏、小肠(xiochng)组织,在心脏和脂肪组织中也有一定表达v活化的FXR通过调节不同转录因子的转录活性,从而在脂类代谢、肝糖异生、糖原合成、胰岛素敏感性中发挥作用第二十七页,
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