学术讨论—肝豆状核变性综述.ppt
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1、肝 豆 状 核 变 性中山大学中山大学(zhn shn d xu)(zhn shn d xu)第一附属医院神经科第一附属医院神经科徐评议徐评议 教授教授第一页,共四十六页。一.前 言第二页,共四十六页。肝豆状核变性(肝豆状核变性(hepatolenticular degenerationhepatolenticular degeneration)又称)又称WilsonWilson病(病(Wilson disease,WD)Wilson disease,WD),常染色体隐性遗传,常染色体隐性遗传(ychun)(ychun),铜代铜代谢障碍谢障碍.肝硬化、脑基底节变性。肝硬化、脑基底节变性。主要临
2、床表现:青少年,进行性,肢体震颤、肌强直、构音困难、精主要临床表现:青少年,进行性,肢体震颤、肌强直、构音困难、精神症状、肝硬化及角膜色素环神症状、肝硬化及角膜色素环K-FK-F。其患病率及发病率。流行病学调查:患病率约其患病率及发病率。流行病学调查:患病率约1/31/3万活婴,发病率为万活婴,发病率为1530/1530/万,基因频率约万,基因频率约0.3%0.5%,0.3%0.5%,杂合子频率稍大于杂合子频率稍大于1%1%。在欧美大多数国家在欧美大多数国家WDWD较罕见,而在意大利的撒丁岛、以色列、罗马较罕见,而在意大利的撒丁岛、以色列、罗马尼亚及日本该病多见。尼亚及日本该病多见。第三页,共
3、四十六页。二.遗 传 学第四页,共四十六页。WDWD基因基因ATP7BATP7B定位于定位于13q14.313q14.3,80kb80kb,2121外显子外显子/20/20内含子,内含子,1411aa1411aa,细胞膜铜转运,细胞膜铜转运P P型型-ATP-ATP酶。酶。WDWD蛋白是重金属转运蛋白是重金属转运P P型型-ATP-ATP酶家族中的一员,具有酶家族中的一员,具有高度的进化高度的进化(jnhu)(jnhu)保守性,主要分布在肝脏和肾脏中。保守性,主要分布在肝脏和肾脏中。迄今为止,迄今为止,WDWD基因突变类型超过基因突变类型超过200200种,其中大多数是错种,其中大多数是错义突
4、变或无义突变,其中东方人群的突变热区为义突变或无义突变,其中东方人群的突变热区为8 8号外显号外显子,主要是子,主要是Arg778LeuArg778Leu和和Arg778GlyArg778Gly;而西方人的突变热;而西方人的突变热区是区是1414号外显子,为号外显子,为His1069GlnHis1069Gln。第五页,共四十六页。三.铜代谢的生理(shngl)(shngl)途径第六页,共四十六页。生理生理(shngl)(shngl):铜,微量元素,每天从饮食摄入铜约:铜,微量元素,每天从饮食摄入铜约5mg5mg,仅仅2mg2mg左右由肠道吸收入血。左右由肠道吸收入血。在血液中铜与白蛋白疏松地结
5、合并运送至肝脏。在肝脏内在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与大部分铜转与22球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中,部分铜通过胆汁法经胆管排泄至兰蛋白后再释入血液中,部分铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。正常人血清铜中,约正常人血清铜中,约95%95%为铜兰蛋白,只有为铜兰蛋白,只有5%5%左右与白左右与白蛋白疏松地结合,在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存蛋白疏松地结合,在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。在
6、而发挥其正常生理功能。第七页,共四十六页。四.WD病人(bngrn)(bngrn)的铜代谢第八页,共四十六页。病理生理:病理生理:肝脏肝脏-铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WDWD患者的铜代谢呈正平衡状态患者的铜代谢呈正平衡状态(zhungti)(zhungti)。由于铜兰蛋白的合成减少,与白蛋白疏松结合的铜显著增加,由于铜兰蛋白的合成减少,与白蛋白疏松结合的铜显著增加,铜易于弥散到组织,主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、铜易于弥散到组织,主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的基底神经节内含铜量为
7、正常量的1010倍,肝脏、肾倍,肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量的脏、胰脏等器官含铜量为正常量的7 71010倍倍)。引起各脏器形。引起各脏器形态结构破坏与功能改变。态结构破坏与功能改变。与此同时,肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁,而从肾小球与此同时,肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁,而从肾小球滤过大量排出。由每日低于滤过大量排出。由每日低于80g80g的排泄量增加到的排泄量增加到3003001200g1200g。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用,另外,铜离子能体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用,另外,铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等产生大量的自由基直接损害细
8、胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质,导致组织器官的功能异常。物质,导致组织器官的功能异常。第九页,共四十六页。五.病 理 改 变第十页,共四十六页。1.肝脏(gnzng)(gnzng)间质性肝硬化:间质性肝硬化:小叶周边区的肝细胞:核内糖原变性。核内糖原成块或呈空泡状,有中等程度的小叶周边区的肝细胞:核内糖原变性。核内糖原成块或呈空泡状,有中等程度的脂肪浸润。脂肪变性脂肪浸润。脂肪变性-脂肪滴由甘油三酯组成,以后脂肪滴数量增加,并融合增脂肪滴由甘油三酯组成,以后脂肪滴数量增加,并融合增大。形态学上与酒精脂肪变性相似。线粒体大。形态学上与酒精脂肪变性相似。线粒体-线粒体体积增大、膜分离、嵴扩张、线粒
9、体体积增大、膜分离、嵴扩张、呈晶体状排列,有空泡、基质呈显著颗粒状。线粒体变化可能在发病机制上与脂呈晶体状排列,有空泡、基质呈显著颗粒状。线粒体变化可能在发病机制上与脂肪变性有关。随着肪变性有关。随着D-D-青霉胺的治疗,线粒体变化可以减轻甚至消失,说明线粒体青霉胺的治疗,线粒体变化可以减轻甚至消失,说明线粒体的变化是由铜的毒性作用引起。的变化是由铜的毒性作用引起。肝脏由脂肪浸润到肝硬化这一过程的变化速度个体差异很大。某些患者可发生慢肝脏由脂肪浸润到肝硬化这一过程的变化速度个体差异很大。某些患者可发生慢性活动性肝炎。可有单核细胞浸润,多数为淋巴细胞和浆细胞,可有碎屑样坏死,性活动性肝炎。可有单
10、核细胞浸润,多数为淋巴细胞和浆细胞,可有碎屑样坏死,并且这种坏死可越过界板,可有肝实质塌陷,桥接样坏死和肝纤维化,需要与慢并且这种坏死可越过界板,可有肝实质塌陷,桥接样坏死和肝纤维化,需要与慢性活动性肝炎相鉴别。特点:肝脏病变可自然缓解,也可进展为大结节性肝硬化性活动性肝炎相鉴别。特点:肝脏病变可自然缓解,也可进展为大结节性肝硬化或很快发展为暴发性肝炎,后者治疗效果很差。或很快发展为暴发性肝炎,后者治疗效果很差。在肝硬化形成过程中可能有肝实质的炎性细胞浸润或实质坏死,最终形成大在肝硬化形成过程中可能有肝实质的炎性细胞浸润或实质坏死,最终形成大结节结节(ji ji)(ji ji)性或大结节性或大
11、结节(ji ji)(ji ji)小结节小结节(ji ji)(ji ji)并存的肝硬化,纤维分隔可宽可并存的肝硬化,纤维分隔可宽可窄,胆管增生,还可伴有窄,胆管增生,还可伴有WilsonWilson病早期的一些病理变化如核糖体变性、脂肪病早期的一些病理变化如核糖体变性、脂肪变性等。变性等。第十一页,共四十六页。2.脑纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰质和白质、纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑尾状核、丘脑、小脑(xiono)(xiono)及脊髓等中枢神经系统的各个及脊髓等中枢神经系统的各个部分。部分。形态学:大脑半球有不同程度萎缩,壳核和苍白球形态学:
12、大脑半球有不同程度萎缩,壳核和苍白球的体积缩小,软化及空腔形成。的体积缩小,软化及空腔形成。组织学:病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死,神组织学:病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死,神经胶制裁细胞大量增生、体积增大,严重者可见继发性脱经胶制裁细胞大量增生、体积增大,严重者可见继发性脱髓鞘反应。髓鞘反应。第十二页,共四十六页。3.肾脏(shnzng)(shnzng)铜在近曲小管沉着(chnzhu)(chnzhu),显示肾小管脂肪变性和水样变性。第十三页,共四十六页。4.角膜(jiom)(jiom)铜沉着在角膜后Descemet膜的周围(zhuwi)(zhuwi)形成棕绿色的色素沉着,称K
13、ayser-Fleischer环。第十四页,共四十六页。5.脾脏(pzng)(pzng)脾脏肿大,包膜增厚。光镜:脾窦高度充血,细胞内有许多细小的棕黄色颗粒(铜样物)。电镜:大部分细胞核破裂,胞质中绝大部分膜性结构溶解成空泡状或消失(xiosh)(xiosh),可见一定数量的电子密度高的次级溶酶体。第十五页,共四十六页。6.皮肤(p f)(p f)皮肤色素沉着,肤色较黑,光镜及电镜下可见真皮内的细胞变性坏死(hui s)(hui s)及铜离子沉积。第十六页,共四十六页。六.临 床 特 点第十七页,共四十六页。1.起病(q bn)(q bn)表现本病大多在本病大多在10102525岁间出现症状,
14、男稍多于女,同岁间出现症状,男稍多于女,同胞中常有同病患者。胞中常有同病患者。一般病起缓渐,临床表现多种多样。一般病起缓渐,临床表现多种多样。肝型:肝病首发,平均年龄为肝型:肝病首发,平均年龄为11.411.4岁;脑型:脑症状首岁;脑型:脑症状首发。平均年龄发。平均年龄18.918.9岁;精神岁;精神(jngshn)(jngshn)型:平均年龄型:平均年龄20252025岁;晚发型在岁;晚发型在40604060岁发病。岁发病。其它:少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、软其它:少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素沉着为首发症状。骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素沉着为首发
15、症状。第十八页,共四十六页。2.肝脏(gnzng)(gnzng)症状 大约大约80%80%患者发生肝脏症状,尤其是亚洲患者。患者发生肝脏症状,尤其是亚洲患者。儿童期患者常以肝病为首发症状,成人患者可追索到儿童期患者常以肝病为首发症状,成人患者可追索到“肝炎肝炎”病史。病史。开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏(pf)(pf)、食欲不振、食欲不振、发热等。以后渐可出现肝区痛、肝脏肿大、质较硬而有触痛。发热等。以后渐可出现肝区痛、肝脏肿大、质较硬而有触痛。肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状,脾脏肿大,脾功亢进,肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状,脾脏肿大,脾功亢
16、进,腹水,食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。腹水,食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转氨酶持续升高而无少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转氨酶持续升高而无任何肝症状。任何肝症状。此外,因肝脏损害使体内激素代谢发生改变,导致内分泌紊乱,患者此外,因肝脏损害使体内激素代谢发生改变,导致内分泌紊乱,患者可出现青春期延迟、闭经、流产、男子女性型乳房等。可出现青春期延迟、闭经、流产、男子女性型乳房等。第十九页,共四十六页。3.神经系统(shnjngxtng)(shnjngxtng)症状 常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状,以常以细微的震颤、轻微的言语不清或
17、动作缓慢为其首发症状,以后逐渐加重并相继出现新的症状。后逐渐加重并相继出现新的症状。典型者以锥体外系症状为主,表现为四肢肌张力典型者以锥体外系症状为主,表现为四肢肌张力(zhngl)(zhngl)强直强直性增高,运动缓慢,面具样脸,语言低沉含糊,流涎,咀嚼性增高,运动缓慢,面具样脸,语言低沉含糊,流涎,咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见(扑翼样震颤扑翼样震颤),常在活动时明显,严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此常在活动时明显,严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等
18、。精神症状以情感不稳和智能障碍较多见,严重者面无表情,口常精神症状以情感不稳和智能障碍较多见,严重者面无表情,口常张开、智力衰退。张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征,有的可出现癫痫样发作。少数可有腱反射亢进和锥体束征,有的可出现癫痫样发作。第二十页,共四十六页。4.精神(jngshn)(jngshn)症状WDWD患者大约患者大约10%51%10%51%发生精神症状,因其精神症状并发生精神症状,因其精神症状并无特异性,以引起误诊,尤其是以精神症状为首发或精神无特异性,以引起误诊,尤其是以精神症状为首发或精神症状突出的病例。约症状突出的病例。约20%20%患者在确诊患者在确诊WDWD之前
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