YY_T 1292.2-2015 医疗器械生殖和发育毒性试验 第2部分:胚胎发育毒性试验.pdf
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1、I C S1 1.0 4 0.0 1C3 0中华人民共和国医药行业标准Y Y/T1 2 9 2.22 0 1 5医疗器械生殖和发育毒性试验第2部分:胚胎发育毒性试验T e s t f o r r e p r o d u c t i v ea n dd e v e l o p m e n t a l t o x i c i t yo fm e d i c a l d e v i c e sP a r t 2:P r e n a t a l d e v e l o p m e n t a l t o x i c i t y t e s t2 0 1 5-0 3-0 2发布2 0 1 6-0 1-0
2、 1实施国家食品药品监督管理总局发 布中国质量标准出版传媒有限公司内部使用前 言 YY/T1 2 9 2 医疗器械生殖和发育毒性试验 拟分部分出版,目前计划发布如下部分:第1部分:筛选试验;第2部分:胚胎发育毒性试验;本部分为YY/T1 2 9 2的第2部分。本部分按照G B/T1.12 0 0 9给出的规则起草。本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本部分由国家食品药品监督管理总局提出。本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会(S A C/T C2 4 8)归口。本部分起草单位:国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心、四川医疗器械生物材料和
3、制品检验中心、中国医学科学院北京协和医学院新药安全评价研究中心。本部分起草人:赵增琳、刘成虎、邹文、梁洁、包捷。Y Y/T1 2 9 2.22 0 1 5中国质量标准出版传媒有限公司内部使用引 言 G B/T1 6 8 8 6.3中给出的检测潜在生殖和发育毒性物质的试验方法均为经济合作与发展组织(O E C D)化学品测试指南 中规定的方法,但这些方法是针对化学品的特性制定而成,同时未给出详细的试验步骤,因此不适宜直接用于医疗器械或材料的检测。本部分参照O E C D4 1 4试验方法的基本原则,并根据医疗器械或材料的特性对试验方法进行了适当的修改,规定了详细的试验步骤,可作为G B/T1 6
4、 8 8 6.3中生殖和发育毒性试验中的一项方法标准。医疗器械或材料的生殖和发育毒性潜能对人类健康有十分重要的影响。特别是针对可吸收性医疗器械或含可沥滤物的医疗器械。G B/T1 6 8 8 6.3中推荐下列医疗器械或材料,在缺乏排除生殖和发育毒性风险证据的情况下,应考虑进行生殖和发育毒性试验。a)具有可能与生殖组织或胚胎(胎儿)直接长期或永久接触的器械(包括可吸收或可沥滤物质,如硅凝胶乳房植入物);b)储能医疗器械。本部分提供受孕期间接触医疗器械对受孕母体和胚胎发育影响的一般性信息,其主要是对母体效应、死亡、结构畸形或胎儿发育改变的评价。本部分不包括功能缺陷的内容。由于受到试验样品制备以及试
5、验方法确认等方面局限性的影响,在确定进行胚胎发育毒性试验之前,应充分考虑G B/T1 6 8 8 6.1和G B/T1 6 8 8 6.1 8的要求。应在评价医疗器械使用中引发胚胎发育毒性风险的基础上,对进行试验的决定予以论证。对可吸收性或含可沥滤物质的医疗器械,如果在吸收、代谢和分布研究方面有充分可靠的数据,或者医疗器械或材料浸提液中鉴别出的所有成分均无胚胎发育毒性时,就无需再进行试验。对医疗器械进行可接受的生物学风险评估后,如胚胎发育毒性的风险已被排除,则无需再进行试验。Y Y/T1 2 9 2.22 0 1 5中国质量标准出版传媒有限公司内部使用医疗器械生殖和发育毒性试验第2部分:胚胎发
6、育毒性试验1 范围YY/T1 2 9 2的本部分规定了医疗器械或材料胚胎发育毒性试验的方法。本部分适用于医疗器械或材料生殖和发育毒性试验。2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。G B/T1 6 8 8 6.1 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验G B/T1 6 8 8 6.2 医疗器械生物学评价 第2部分:动物福利要求G B/T1 6 8 8 6.3 医疗器械生物学评价 第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验G B/T1 6 8 8 6
7、.1 2 医疗器械生物学评价 第1 2部分:样品制备与参照样品3术语和定义G B/T1 6 8 8 6.1、G B/T1 6 8 8 6.3和G B/T1 6 8 8 6.1 2界定的以及下列术语和定义适用于本文件。3.1发育毒理学 d e v e l o p m e n t a l t o x i c o l o g y子代在出生前、围产期或出生后到性成熟阶段接触医疗器械所引起的机体发育毒性。主要包括:机体死亡、结构异常、生长改变和功能缺陷。发育毒理学通常指的是畸胎学。3.2生长改变 a l t e r e dg r o w t h子代器官、体重或大小的改变。3.3异常(畸形)a l t e
8、 r a t i o n s(a n o m a l i e s)发育过程中的结构异常,包括畸形和变异。3.3.1畸形(主要异常)m a l f o r m a t i o n(m a j o ra b n o r m a l i t y)被认为对试验动物有害的结构改变(可具有致死性),通常比较少见。3.3.2变异(小异常)v a r i a t i o n(m i n o ra b n o r m a l i t y)被认为对试验动物危害较小或无害的结构改变;可一过性出现并且对照组中出现频率相对较高。3.4孕体 c o n c e p t u s从受精后到分娩前各发育阶段全过程衍化的受精卵数
9、,包括胎膜及胚胎或胎儿。1Y Y/T1 2 9 2.22 0 1 5中国质量标准出版传媒有限公司内部使用3.5植入(着床)i m p l a n t a t i o n(n i d a t i o n)囊胚与子宫内膜粘附,包括穿过子宫上皮并嵌入子宫内膜。3.6胚胎 e m b r y o任何机体的早期或发育阶段,尤其指受精卵长轴出现后直到所有主要结构形成之间的发育产物。3.7胚胎毒性 e m b r y o t o x i c i t y对胚胎的正常结构、发育、生长和/或活力有害的毒性。3.8胎儿 f o e t u s在胚后期发育中未出生的子代。3.9胎儿毒性 f o e t o t o x
10、 i c i t y对胎儿的正常结构、发育、生长和/或活力有害的毒性。3.1 0流产 a b o r t i o n将未成熟的妊娠产物(胚胎或无活力的胎儿)从子宫中清除。3.1 1再吸收 r e s o r p t i o n已经植入子宫的孕体,随后死亡并正在吸收或已经吸收。3.1 1.1早期再吸收 e a r l yr e s o r p t i o n没有可识别的胚胎或胎儿的植入证据。3.1 1.2晚期再吸收 l a t e r e s o r p t i o n具有外形退化改变的死亡胚胎或胎儿。3.1 2未观察到有害作用的剂量水平 n o-o b s e r v e d-a d v e
11、r s e-e f f e c t l e v e l;N O A E L没有观察到任何毒性效应的最高剂量水平。4 主要设备生物显微镜、体视显微镜、游标卡尺(百分尺)、病理检查器具等。5 试验原理通常情况下,将已经妊娠的动物给予供试物,给予时间从着床到预定处死的前一天。处死时间宜尽可能与正常分娩的时间接近,以避免由于早产导致试验数据的丢失。本部分不仅对生物体器官形成期进行观察(如啮齿动物一般5d 1 5d,家兔6d 1 8d),而且也能检查着床前,适宜时,整个妊娠期直到剖宫产前一天的影响。在处死妊娠动物后立即进行剖宫产,并检查子宫内容物,评价胎仔的软组织和骨骼的改变情况。注:如采用植入方式,宜
12、根据植入物的特性确定植入的频次和时间,以确保实验动物在整个实验周期中接触供试物。2Y Y/T1 2 9 2.22 0 1 5中国质量标准出版传媒有限公司内部使用6 实验动物6.1 总则所有的动物实验应在经国家认可机构批准并符合实验室动物福利全部适用法规的实验室内进行,并且还应符合G B/T1 6 8 8 6.2的要求。6.2 动物的种属和要求常用的实验动物为大鼠或家兔。正式试验前要将动物至少饲养5d以适应实验室环境。实验动物宜标明种属、品系、来源、性别、体重和/或周龄。试验开始时,动物的体重差异宜控制在最小范围,每只动物的体重不能超过同性别平均体重的2 0%。宜将雌性动物与来自同一种属和品系的
13、雄性动物进行交配,并宜避免近亲交配。7 样品制备7.1 根据G B/T1 6 8 8 6.1 2的原则,制备试验样品。只要可能,医疗器械都应在“备用”状态下进行试验。7.2 对于储能医疗器械,应以动物全身接触为宜,使用剂量应为与人体生殖器官接触所预期剂量的倍数。8 试验步骤8.1 动物的数量试验组和对照组宜有足够数量的雌性动物,以保证在尸检时约有2 0只妊娠动物。每组不少于1 6只妊娠动物。妊娠动物的死亡率不得高于1 0%。8.2 剂量水平的选择8.2.1 宜参考现有的毒理数据以及关于受试物或相关物质的毒代动力学方面的所有信息来选择相应的剂量范围以免造成过度的母体毒性反应。这些信息也可有助于确
14、定剂量的频次。8.2.2 以最大耐受剂量或动物模型的生理限量作为动物接触的最大剂量,该剂量应为估计的人体最大接触剂量的倍数(以剂量的质量或表面积每千克受试者表示)。注:与典型的化学物生殖和发育毒性试验不同,多数材料可能得不出明显的剂量-效应关系,对于这些材料,可以考虑采用接触的最大剂量试验来判定是否存在毒性危害,但宜对试验所采用的剂量范围提供相应的支持性数据。8.2.3 若认为试验样品可能对试验动物产生胚胎发育毒性时,宜至少设置3个剂量水平。除非受到供试物理化和生物特性的限制,否则所选择的最高剂量宜引起一些发育和(或)母体毒性(如临床症状或体重下降),但不引起死亡或严重损伤。宜至少有一个中间剂
15、量组引起轻微的可观察到的毒性效应。最低剂量则不引起任何母体毒性或发育毒性。剂量水平的递减顺序宜能反映剂量-效应关系和未观察到有害作用的剂量水平(NOA E L)或接近检出限的剂量,而这一剂量可作为测试的基准值。递减剂量水平通常选择2倍4倍间距为最佳,如果设置第4个剂量组,则可使用很大的组距(如,超过1 0倍)。虽然目的是确定母体的NOA E L,但是对没有确定此剂量水平的研究也是可以接受的。8.3 动物处理8.3.1 宜根据器械的特点和预期临床使用部位采用原位接触法。对于难以模拟临床使用接触的器械,3Y Y/T1 2 9 2.22 0 1 5中国质量标准出版传媒有限公司内部使用宜对所选择的接触
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