药物效应的量效关系和构效关系-临床药理学课件.pdf
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1、药物效应的量效关系和构效关系药物效应的强弱与其剂量或浓度大小 成一定关系,简称量效关系(dose-effect relationship)o 剂量-反应 曲线或量效曲线通常以药物的效应为 纵坐标,药物的浓度为横坐标,通过 作图来表示。在量效关系中效应有两类表达法,一类是“量反应”,即在个体上反映的效应强度并以数量的分级来表示,如血压升降以 mmHg表示,尿量增减以ml表示等,其量 效曲线称“量反应”量效曲线。另一类是“质反应”,即在一群体中某一效应(如死亡、生存、惊厥、睡眠等)的出现,以阳 性反应出现频率或百分比表示,其量效曲一、量反应量效曲线以效应强度为纵坐标,剂量或浓度为横坐 标作图可得直
2、方双曲线;若将药物剂量或 浓度改为以对数剂量或对数浓度表示,则 量反应的量效曲线(graded dose-response curve)呈对称的S型曲线。从量效曲线中可 知,能引起药理效应的最小剂量(或浓 度),称为最小有效量(minimal effective dose)或阈剂量(threshold dose)o随着剂量或浓度的增加,效应强度也 随之增加,但其速率不一。当效应增 强到最大程度后,再增加剂量或浓度,效应也不再增强,此时的最大效应(maximal effect,Emax)称为效能(efficacy)。每个药物由于化学结构的不同,因 而具有独特的量反应量效曲线。药 物的化学结构、作
3、用机制相似的,其量效曲线的形态也相似。我们可 以通过量效曲线以及效能或等效剂 量来比较各药作用的强弱。当同类 药物比较,等效时的剂量称为效价 强度(potency)。二、质反应维量效曲线 质反应指药理效应以阳性或阴性的形式 来表示,其量效曲线称为质反应的量效 fl(quantal dose-respone curve)o 若药 物反应以在某一小样本群体中出现的频 数为纵坐标,以剂量为横坐标作图,质 反应的量效曲线呈常态分布曲线;若以 累积频数或其百分率为纵坐标,则质反 应呈长尾S型量效曲线。对50%个体有效的剂量称为半数有效 量(median effective dose),用ED50表 示。
4、如效应是中毒,称为半数中毒量(median toxic dose),用TD50表示。如效应为死亡,则称为半数致死量(median lethal dose),用 LD50表示。通常以治疗指数的大小来衡量药物的安全性,治疗指数(therapeutic index,TI)是指药物半数致死量和药物半数有效量的比值,常以LD50/ED50表示。考虑到治疗作用和致死作用两者量效曲线的位置关系,TI数值较大并不能说明其安全性较大,所以必须 参考LD(或LD)和ED99(或ED95)之间 距离来综合作出评价。临床用药有严格的剂量规定,每种 药物都有其常规的治疗量X(therapeutic dose)o剧毒药有
5、极量(maximal dose)的限制,这是由国家 药典明确规定的。医生用药不应超 过极量。三、构整系构效关系(structure-activity relationship)是 指药物化学结构与其对受体的亲和力以及 内在活性等间的关系。化学结构包括基本 骨架、立体构形、活性基团及侧链长短等,这种关系经常是很严格的。药物分子细微 的变化(如立体异构体)可以引起药物理 化性质很大的改变。化学结构非常近似的药物能与同一受体或酶结合,引起相似(拟似药)或相反的作用(拮抗药)。例如卡 巴胆碱、毒蕈碱与丙胺太林(普鲁 本辛)的化学结构很相似,但前两 药具有拟胆碱作用,而后一药却为 抗胆碱药。构效关系的研
6、究常可导致有效治疗 药物的合成,因为分子构型的变化 可改变药物的作用,由此可能合成 一个治疗作用较强的,而副作用较 小的同类药物。通过同类化合物(congener)分子结构和 药理活性之间的关系可以鉴别这些化合 物的性质,从而在受体获得最佳表达,如受体的大小、形状、带电荷基团或氢 键提供者的位置和定向等。在计算化学 的最新进展中,有机化合物的结构分析和药物在受体最初作用的生化测量能增 进构效关系的定量。很多药物的药理活性与其分子结构之间有精确的定量关系,根据化学基【的总形状、位置和定向,可在结合部位和受体之间正确建立模型,这样的 模型可以进行同类化合物或者全新化 合物的设计。与受体结合后具有更
7、好的选择性、亲和力和调节效应。这些设计*可 通过计算机在较大的化学文库中寻 找作用于受体的、有三维结构的不 同化合物。此外,构效关系也能用 于改进药代动力学的性质。此外,还可利用X-光结晶学或磁共振(NMR)光谱法初始测定原子分辨配基,以帮助受体结构和药物受体复合物的鉴定。当整个受体结构还 不清楚的情况时,结合药物的构象 常能提供受体结合部位的镜象。克隆和表达cDNAs的能编码较少量的调节蛋白,促进细胞膜结合蛋白结晶的形成和设计药物,这是在药物结合部位以及根据药物与受体结合效应等知识的基础上而实现的。第三节 时效关系与时效曲线用药后随着时间的推移,药物作用 有一动态的变化过程。一次用药后 相隔
8、不同时间测定药物效应,以时 间为横坐标,药物效应强度为纵坐 标作图,得到时效曲线。(已有图2d)如果在治疗有效的效应强度处以及在 出现毒性反应的效应强度处分别各作 一条与横轴平行的横线(称为有效效 应线和中毒效应线),那么在时效曲 线上可找到起效时间、最大效应时间、疗效维持时间。这些参数可作为制订 用药方案时的参考,但还需结合连续 用药时的情况综合考虑。在多数情况下,时间-血药浓度曲线即时量曲线(time-concentration curve)也可以反映药物效应的变化。但有些药物需在体内通过产生活性代谢物,或者通过某些中间步骤以间接的方式而起作用,这些过程需要时间,故时间血药浓度曲线和时效曲
9、线在时间上就可能不一致。(图。2)第四节飞物作用机制药物作用机理或作用机制主要是研究药物 如何起作用的,药物对机体发挥作用是通 过干扰或参与机体内在的各种生理或生化 过程的结果,因此各类药物的作用机理也 是多种多样的。对药物作用机理的认识已 从器官水平深入到细胞、亚细胞水平甚至 分子水平。一般说,药物主要通过以下方 式而起作用。一、药物作用的理化机制抗酸药通过中和胃酸而用于胃溃疡疼痛的治疗;甘露醇通过物理性渗透作用而利尿;解毒剂(如二筑基丙醇、依地酸钙钠等)通过与重金属阳离子的螯合作用可解救重金属或类金属的中毒;挥发性全身麻醉药通过与细胞膜相互作用,抑制细胞兴奋性 而起全麻作用。一般来说,这些
10、药物都是细胞膜双层脂质的溶质,其效价强度与油:水分布系数有非常好的相关性,故其结构变异通常可与其作用机理相一致。二、补充机体缺乏的各种物质如维生素、多种元素、激素等。三、影响内源性神簪质和激素药物可通过影响神经递质的合第、摄取、释放、灭活等方式改变递质在体内或作 用部位的量,进而引起机体功能的变化,如麻黄碱促进肾上腺素能神经末梢释放 去甲肾上腺素而升压;利血平通过耗竭 去甲肾上腺素而降压;口服降糖药甲磺 丁服通过促进胰岛素分泌而降低血糖等。I、作用于特定的靶位药物作用靶位(target)大致有四类,即酶、离子通道、载体分子和受体。(-)影响酶的药物许多药物通过影响酶而起作用,某些抗菌药和抗肿瘤
11、药能抑制某些酶,如磺胺药可抑制二氢叶酸合成酶。有的药物在特殊细胞内抑制酶的活性,如洋地黄的正性肌力作用是因为抑制了Na+,K+-ATP酶,使细胞内Na+外流和细胞外K+内流受抑制,而使细胞内Na+增加o细胞内外Na+浓度梯度越小,经过Na+/Ca2+交换机制而排出的Ca2+也越慢,最终使细胞内Ca2+浓度增加,产生正性肌力作用。(二)影响离子通道如钙通道拮抗剂可阻滞Ca2+通道,降低细胞内Ca2+浓度而使血管扩张。局部麻醉药通过抑制钠通道,阻断神经传导而起局麻作用O(三)影响载体分子如伪递质可影响神经递质的再摄取。(四)作用于受体的药物(详见第五节)第五节受体学说及其临床意义 一、受体的定义及
12、特大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内 的某些特定分子结合,才能发挥效应,这些特定分子被称为受体(receptor),它 是构成细胞的物质成份,有的位于细胞 膜,有的位于胞浆和细胞核,大多数是 某些蛋白质性质的大分子,具有严格的 立体专一性,能识别和结合特异分子(配体)的位点,此位点即受体分子或 受点。通过对受体的分离、提纯和鉴定,已经使人们确认了受体的存在/受体的概念起源于20世纪初。Langley分 别于1878年和1903年在研究阿托品和匹 罗卡品对猫唾液腺,以及箭毒对骨骼肌 的作用中发现,这些药物不是通过作用 于神经、腺体或肌肉,而是通过作用于 生物体内的某些“接受物质”(以后又有 人称
13、之为“作用点”)而起效的,并且认 为药物必须先与之结合才能产生作用。1910年又发现,肾上腺素对去交感神 经的动物仍有作用,进一步证实了“接受物质”的存在。受体这一名称是1909年由Ehrlich首先提出,他以“受体”这个名词来表示生物原生质分子上的某同时还指出,受体具有识别特异性药物(或配体,ligand)的能力,药物-受体复合物可以引起生物效应等观点。与受体相比,生物活性物质 的分子量往往很小,故通称为配体。配体包括神经递质、激素、自身调节物质或药物等。1926年Clark以乙酰胆碱抑制心脏为例,计算了药物发生作用时药量所含的分 子数及其面积,并与心肌总表面积进 行比较,表明药物分子只能覆
14、盖心肌 面积的0.016%,从定量计算领域为受 体学说提供了支持。1935年Dale根据植物神经末梢释放递 质的不同,将传出神经分为两类,即 肾上腺素能神经和胆碱能神经;受体 也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。1948年Ahlquist提出了。和出两种肾上腺素受体亚型的概念;同年,Pawell及Slater合成工第一个 内受体阻断剂二氯异丙肾上腺素(DCI),进一步确认了内肾上腺素受体的存在,支持了Ahlquist的假说。由于科学技术的发展使得对受体的分离 和鉴定成为可能,这样可以直接认识受 体,例如通过超速离心等技术分离细胞 及其亚细胞结构;以放射性同位素标记 和放射自显影技术对受体进行提纯
15、、鉴 定或定位,再以化学方法确定其立体分 子结构等。受体主要分为以下几种类型,即神经递质类受体(如乙酰胆碱、去甲肾上腺素等儿茶酚胺类)、激素类受体(如胰岛素、甲状腺素、胰高血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素类等),自身调节物质受体(如前列腺素、组胺、5-HT等)以及中枢神经系统中的某些受体(如吗啡、苯二氮卓、GABA受体等)。受体的性质如下:灵敏性:只要很低的药物浓度就能产生 显著的效应。选择性:不同化学异构体的反应可以完 全不同,激动剂的选择性强于阻断剂。专一性:同一类型的激动剂与同一类型 的受体结合时产生的效应类似。例如普 蔡洛尔为受体阻断剂,它阻断肾上 腺能0受体而起到降压、抗心绞痛、抗心律
16、失常的作用。二、受体学说药物分子与受体结合的一般表达式如下:DR-E其中D代表药物,R为受体,DR为药 物受体复合物,E为效应,K为反应速 率常数。药物和受体的结合反应由它 们之间的亲和力(affinity)所决定。由 上式可见,药物与受体的相互作用首 先是药物与受体结合,结合后产生的 复合物仍可解离。配体(包括药物)与受体结合的化学 力主要通过共价键、离子键、偶极 键、氢键,以及范德华引力。药物 与受体结合部位不止一个,因此各 部位可能以不同的结合力(键)来 结合。药物和受体结合产生效应有 以下学说:占领学说(occupation theory)占领学说分别由Clark和Gaddum于 19
17、26年和1937年提出,该学说认为:受体只有与药物结合才能被激活并产 生效应,而效应的强度与占领受体的 数量成正比,全部受体被占领时出现 最大效应。当50%受体被占领时,所产生的效 应就是最大效应的一半。但实际上,作用于同一受体的药物其最大效应 并不都相等。1954年Ariens修正了占领学说,他把 决定药物与受体结合时产生效应的大 小称为内在活性(intrinsic activity,a)o 药物与受体结合不仅需要有亲和力,而且还需要有内在活性才能激动受体 而产生效应。只有亲和力而没有内在活性的药物,虽可与受体结合,但不能激动受体故 不产生效应。亲和力以药物受体复合 物解离常数(Kd)的倒数
18、(1/Kd)来 表示。/是引起最大效应的一半时(即 50%受体被占领)的药物剂量。1956年Stephenson认为,药物只占领 小部分受体即可产生最大效应,未经 占领的受体称为储备受体(spare receptor)o因此,当非可逆性结合或 其它原因而丧失一部分受体时,并不 会立即影响最大效应。进一步研究发现,内在活性不同的同 类药物产生同等强度效应时,所占领 受体的数目并不相等。激动剂占领的 受体必须达到一定阈值后才开始出现 效应。当达到阈值后被占领的受体数目增 多时,激动效应随之增强。阈值以 下被占领的受体称为沉默受体(silent receptor)。根据上述学说,可将与受体相互作用的
19、药物分为激 动剂和拮抗剂。1.激动剂(agonist):为既有亲和力又 有内在活性的药物,虫I能与受体 结合并激动受体而产生效应。根据 亲和力和内在活性的不同,激动剂 又分为完全激动剂(有较强的亲和 力和较强的内在活性,a=l)和部 分激动剂(partial agonist,有较强 的亲和力,但内在活性不强,avl)。完全激动剂(如吗啡)可产生较强的 效应,而部分激动剂(如喷他佐辛)只引起较弱的效应,有时还可以对抗 激动剂的部分效应,即表现部分阻断 活性;有少数受体还存在另一种类型的配体,这类配体与受体结合后可引起受体的构型向非激活状态方向转变,因而引起与原来激动剂相反的生理效应。这类配体称做
20、反向激动剂(inverse agonist)。(有图)2.拮抗剂(antagonist):为只有较强 的亲和力,无内在活性(x=0)的 药物。如纳洛酮、普蔡洛尔等。若以拮抗作用为主,同时还兼具 内在活性并表现一定的激动受体 的效应,则为部分拮抗剂如氧烯 洛尔。(有图)拮抗剂与受体结合并不激活受体。根 据拮抗剂与受体结合是否可粤而将其 分为两类:即竞争性拮抗剂(competitive antagonists)和非竞争性 拮抗剂(noncompetitive antagonists)。竞争性拮抗剂能与激动剂竞争相同受 体,且结合是可逆的,增加激动剂的 剂量来与拮抗剂竞争结合部位,最终 仍能使量效曲
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