人类基因组学.ppt
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1、n第三章人类基因组学humangenomicsn概述:n第一节人类基因组n基因组(genome):一个生命体遗传信息的总和(单倍体细胞内)n人类基因组(括:核基因组和mt基因组。通常指)n2万24种DNA25种DNAn相同:99.99%不同:0.01%1ppt课件.n第二节基因组学n基因组学(genomics):在整个基因组的层次上总体研究某一物种的所有基因的结构与功能,以及所有物种细胞的基因组在结构、功能上的异同关系。n结构基因组学:数量位置距离序列基因组学功能基因组学:表达调控功能n比较基因组学:比较不同物种基因组的异n一、人类基因组计划n(humangenomeproject,HGP)三
2、大计划n计划的提出及任务n1986RenatoDulbecco2ppt课件.1990.10美国启动该计划30亿美元15年n最初目标:1)构建人类基因组遗传图和物理图。2)确定人DNA全部核苷酸序列。3)定位全部基因。4)对其他生物进行类似研究。n93年,增人类基因组的鉴定和分离。n98年,增基因组多样性、强化功能基因组的研究。参与研究者n美、英、日、法、德、中、私人企业、研究公司、制药集团。3ppt课件.nHGP的意义n理论意义:测序基因数基因功能n医学意义:提供一个可资借鉴的正常人类基因信息库先知先觉n产前基因诊断.n治疗n药学意义“对因下药”n附:我国水稻基因组研究n2002,4,4,中科
3、院Science绘制完成水稻基因组序列n总数:46022-55615n打破“生命越高级,基因数越多”的误区。4ppt课件.n基因组作图和DNA测序n概述HGP任务:构建遗传图、物理图、确定DNA序列、定位基因n基因组作图(genomemapping):将基因组这一巨大研究对象分解成较易操作的小的结构区域,分析研究。(一)遗传图(geneticmap)或连锁图(lingkagemap)n将每条染色体上的基因或遗传标记的相对位置经连锁分析确定下来构成的图。n经计算连锁的遗传标志间的重组率,确定基因的相对距离,用厘摩表示(centrimorgan,cM),1厘摩(cM)=减数分裂时两个基因间重组率为
4、1%。n例:A和B间的重组率为2n连锁图ABC2355ppt课件.n绘制遗传图需用多态性(遗传)标志n第一代遗传标志(1975)n限制性酶切片断长度多态性(restrictionfregmentlengthpolymorphism,RFLP)n此类标志较少,多态信息低,应用受限。n例:2000KpA基因第二代遗传标志(1989):短串联重复序列(short tandem repeat,STR),又称微卫星(microsatelite,MS)标志,主要为二核苷酸重复序列,如(CA)n信息量大,优于第一代。6ppt课件.n第三代遗传标志:即单核苷酸多态性(singlenucleotidepolym
5、orphism,SNP)(1996)nSNP定义:基因组中某一碱基的变异,频率大于1%。n数量多(300多万),覆盖密度高。n作用:用于遗传作图;多样性研究;识别、定位疾病相关基因。7ppt课件.n(二)物理图(physicalmap)n即确定各遗传标志之间的物理距离的图谱,以碱基对数量表示(bp,kb,mb(兆碱基)。n物理图含两方面含义:n其一:指以一段已知核苷酸序列的DNA片段(即称为序列标签部位,sequencetaggedsite,STS)为“位标”,以Mb或Kb作为图距的g图.例:n对STS的要求:n(1)在g组中有明确的位置n(2)一段已知的序列,可用PCR扩增的单拷贝序列。位标
6、A位标B位标C3kb2Mb8ppt课件.n其二:在以上基础上构建覆盖每条CS的大片段DNA邻接克隆系(contig)ACGTCGTGCACGTCGTGCGTCGTGCSTS5STS4STS2STS3STS1STS2STS5STS6STS3STS4STS1STS2STS3STS4STS5STS6STS2STS3STS5STS4图图 STSSTS与与conting conting 构建图解构建图解不同DNA片段的克隆ContigContig的构成的构成9ppt课件.n构建物理图时,先用限制酶将染色体DNA切成一个个片段,将之插入载体进行克隆化。n这些载体包括:n(1)酵母人工CS(yeastart
7、ificialchromosome,YAC)插入片段长度:0.52个Mb大片段.n(2)细菌人工CS(bacterialartificialchromosome,BAC)插入片段:80300kbn(3)P1噬菌体(bacteriophageP1)插入片段,最大125kb.n(4)P1来源的人工CS(P1-deriverd,PAC)插入片段,300kbn多用BAC构建克隆,然后对BAC克隆逐一测序。n将随机长度的将随机长度的DNA片断在染色体上的排列顺序确定下来。片断在染色体上的排列顺序确定下来。这些克隆这些克隆DNA片断连接起来,形成重叠克隆群片断连接起来,形成重叠克隆群(Conting),再
8、将一个个(),再将一个个(Conting)相连成线状,覆相连成线状,覆盖整个染色体。盖整个染色体。10ppt课件.n(三)序列图(sequencemap)n经对基因组进行序列分析所建的图。亦指对g组的大规模测序。32亿bp。n1、g组DNA大规模测序(DNA测序的策略)n(1)基于BAC连续克隆系的测序n概括:在构建好BAC连续克隆系后(确定每一BAC所对应CS的区域),对BAC逐一测序.n步骤:n1)将待测BAC克隆随机切成小片段(约1.52kb)n2)将小片段克隆入测序载体n3)对小片段DNA进行810倍左右覆盖率的测序n4)将相互重叠的读出序列(reads)组装成连续的重叠线。n5)从质
9、量最高的读出序列中取得序列。n6)利用引物延伸或其他方法对BAC克隆中还存在的缝隙(gap)进行填补(gapfilling)11ppt课件.n(2)全g组的“鸟枪法”测序n此策略不需要先构建YAC、BAC重叠群直接将g组DNA分解成2kb左右的小片段进行随机测序,再用计算机进行策略组装。例Celera公司n测序自动化n2、cDNA测序n对人类g组中能转录表达的序列(即g)进行测定。2%n【概括序列图过程(两种技术路线两种技术路线)(参考):(1 1)公共序列路线:公共序列路线:即在物理图基础上,将各个即在物理图基础上,将各个BACBAC克隆片段切成克隆片段切成更短的片段,形成亚克隆分别进行测序
10、,再将相互重叠的读出序列组装更短的片段,形成亚克隆分别进行测序,再将相互重叠的读出序列组装成连续重叠线。成连续重叠线。(2 2)“鸟枪法鸟枪法”测序路线:测序路线:即直接将基因组即直接将基因组DNADNA分割成分割成2kb2kb左右的小左右的小片段进行随机测序,再用超级计算机组装成重叠线。所形成的序列图称片段进行随机测序,再用超级计算机组装成重叠线。所形成的序列图称celeracelera序列。序列。ACGTCCGA ACGTCCGATCGGTTCATGCCTCGGTTCATGCC TCGGTTCATGCCTCGGTTCATGCCAATGCCGTCCAATGCCGTCC】12ppt课件.n3、
11、DNA序列的生物信息学分析n生物信息学:利用计算机对DNA和Pr序列资料中各种类型信息进行识别、储存、分析、模拟和传输的科学。n4、g组测序的成就n(1)模式生物体g组测序n表g组测序现状生物体预测g数完成状况大肠杆菌4288100%面包酵母5855100%线虫18424100%果蝇13601近100%小鼠410万6.1%人类(01.2.15)22.5万99%13ppt课件.n(2)人类g组测序n1、2001-2-12,6国完成人类g组工作框架图。n2、2000-4-6,Celera,完成某男g组序列。n3、1999-12,英、日、美、加、瑞科学家完成22号CS测序(33.4Mb),545g、
12、134假g。n4、2000-4,日、美、德完成21号CS测序。n5、2004.10,公布人类基因组计划完成图。n2006.5.18,英美完成1号CS测序,2.23亿bp,3141个基因,基因突变与350中疾病有关。14ppt课件.n(四)基因图(genemap)n据序列图,用不同方法预测出基因所在位置的图。n方法:n(一)CpG岛的应用CpG岛指每个基因5端转录起点处富含CpG的一段DNA。n故,测序中,每发现一CpG岛,即意味此处有一基因。n(二)计算机的应用n用计算机预演系统GRAIL可从未知DNA中确认外显子。n(三)cDNA策略n分离出mRNA,反转录成cDNA片段,此为表达序列标签(
13、expressedsequencetag,EST),定位后构成的图称转录图(transcriptinalmap,又称表达图expressionmap)(基因图雏形)n据此可估计基因组中基因数。n人基因组中基因数:2-2.5万。n不同个体间基因编码差异:0.01%15ppt课件.(past-genomeproject,PGP)后基因组计划:在基因组层次上研究所有基因的表后基因组计划:在基因组层次上研究所有基因的表达、调控与功能,即功能基因组学达、调控与功能,即功能基因组学(functional functional genomicsgenomics)。PGP的研究领域的研究领域人类基因组多样性计
14、划人类基因组多样性计划 环境基因组学环境基因组学蛋白质组学蛋白质组学 疾病基因组学疾病基因组学比较基因组学比较基因组学 药物基因组学药物基因组学生物信息学生物信息学 二、后基因组计划二、后基因组计划16ppt课件.(一)、人类基因组多样性计划人类基因组多样性计划(human genome diversity projecthuman genome diversity project,HGDPHGDP)人类基因数量约人类基因数量约2-2.52-2.5万个万个人类基因组人类基因组DNADNA含含3103109 9bpbp不同个体基因编码仅有不同个体基因编码仅有0.01%0.01%差异差异20102
15、010年完成国际千人年完成国际千人g g组计划组计划种族多样性种族多样性族群多样性族群多样性个体特异性个体特异性人类基因组的多样性与同一性人类基因组的多样性与同一性17ppt课件.(二)比较基因组学(二)比较基因组学(comparative genomics)各种模式生物基因组序列的比较各种模式生物基因组序列的比较生物种类生物种类 基因组大小基因组大小 预测基因组数目预测基因组数目 基因平均长度基因平均长度 大肠杆菌大肠杆菌4.6Mb 4.6Mb 1800 1800 约约1 1kbkb 酵母酵母 12Mb 12Mb 5800 5800 约约2 2kbkb 秀丽线虫秀丽线虫 97Mb97Mb18
16、500 18500 约约5.35.3kbkb 果蝇果蝇 116Mb 116Mb 13600 13600 约约1010kbkb 小鼠小鼠 3000Mb3000Mb4000040000约约3030kbkb 人人 3164Mb 3164Mb 2-2.52-2.5万万2727kbkb 18ppt课件.生物基因组进化的连续性分析生物基因组进化的连续性分析 21%21%的基因原核生物和真核生物共有的基因原核生物和真核生物共有 32%32%的基因真核生物共有而原核生物没有的基因真核生物共有而原核生物没有 24%24%的基因动物所共有的基因动物所共有 22%22%的基因脊椎动物特有的基因脊椎动物特有19ppt
17、课件.(三)(三)蛋白质组学蛋白质组学(proteomics)蛋白质组蛋白质组(proteome):细胞的基因组所表达的执行生命活动的全部蛋白质就构成蛋白质组。蛋白质组学蛋白质组学(proteomics):研究基因组表达的全部蛋研究基因组表达的全部蛋白质及其相互作用的科学。白质及其相互作用的科学。20ppt课件.(四)环境基因组学(四)环境基因组学(enviromental genomics)是研究与环境因素相关的疾病易感性基因的。是研究与环境因素相关的疾病易感性基因的。环境相关的疾病易感基因环境相关的疾病易感基因基因多态性基因多态性 分类分类 环境成份环境成份 相关疾病相关疾病 CYPCYP
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- 人类基因组
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