胸腺肽的认识与对比.ppt
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1、2016“”几种不同的胸腺肽药物几种不同的胸腺肽药物1.“”胸腺激素类免疫调节剂发展胸腺激素类免疫调节剂发展 -胸腺肽胸腺肽 胸腺肽最早是由雪兰诺公司从小牛胸腺提取的一种胸腺因子,1980年在意大利上市,尔后在欧美注册和临床。生产厂家已超过百余家,国家食品药品监督管理局(SFDA)已核准下发了389个注射剂生产批文,有8家企业生产口服制剂。胸腺肽的主要剂型有:冻干粉针剂、注射液、肠溶片、肠溶胶囊和胸腺肽氯化钠注射液5种。2.“”胸腺激素类免疫调节剂发展胸腺激素类免疫调节剂发展 -胸腺肽胸腺肽但由于胸腺肽有效成分不明确、含量低、含致敏大分子蛋白,不符合WHO对免疫调节剂的五项标准(1、化学成分明
2、确;2、易于降解;3、刺激适中;4、不致癌,致畸变;5、无累积毒性,无不良反应及后继作用),因而疗效低、安全性差,不良反应尤其是严重过敏反应频繁发生,由此引发了国家药品不良反应监测中心对该类药品进行通报。3.“”胸腺激素类免疫调节剂发展胸腺激素类免疫调节剂发展 -胸腺五肽胸腺五肽在对胸腺素类药物的研制中,科学家通过化学合成的方法制造出了胸腺生成素,并在此基础上进一步开发了胸腺五肽。1985年,胸腺五肽在意大利以商品名“Timunox”上市。1997年,我国研发合成胸腺五肽,随后四川源基制药、北京双鹭药业、丹东医创药业等企业的产品也获准生产。截至2006年6月,SFDA已核准36家企业生产胸腺五
3、肽原料药及其注射剂。胸腺五肽的主要剂型有:冻干粉针剂、注射液4.“”胸腺激素类免疫调节剂发展胸腺激素类免疫调节剂发展 -胸腺肽胸腺肽1(T1)在上世纪末,意大利赛生公司的产品“胸腺肽1”已进入我国市场,而且在国外也已在30多个国家获得批准上市。2002年底,SFDA批准成都地奥九泓、海南双成药业、海南中和药业生产原料药及注射剂。胸腺肽1(T1)的主要剂型有:粉针剂5.“”胸腺类制剂的发展胸腺类制剂的发展 普通胸腺肽 安全性大大提高 胸腺五肽 安全性和疗效都实现了质的飞跃 胸腺肽胸腺肽11被被2010版药典收载:版药典收载:安全,有效,质量可控安全,有效,质量可控6.“”胸腺肽胸腺肽11受到高度
4、认可受到高度认可被2010版中国药典收载 胸腺肽、胸腺五肽未被收入进入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2009年版)胸腺肽、胸腺五肽、亮菌甲素、香菇多糖、免疫核糖核酸等均未进入 进入中国国家处方集 收录于肿瘤项下7.“”神经神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能;免疫系统则通过分泌多种细胞因子,反馈信息,免疫系统功能;免疫系统则通过分泌多种细胞因子,反馈信息,调节神经调节神经-内分泌系统。内分泌系统。8.“”胸腺肽类激素种类及功能胸腺肽类激素种类及功能9.“”(一)(一)氨基酸的结构通式氨基酸的结构通式天然氨
5、基酸在结构上的共同特点为:(1).与羧基相邻的-碳原子上都有一个氨基,因而称为-氨基酸(2).除甘氨酸外,其它所有氨基酸分子中的-碳原子都为不对称碳原子,所以:A.氨基酸都具有旋光性。B.每一种氨基酸都具有D-型和L-型两种立体异构体。目前已知的天然蛋白质中氨基酸都为L-型。10.“”氨基酸的氨基酸的构型和存在形式构型和存在形式构型(用构型(用D、L表示):表示):-氨基酸通式氨基酸通式除甘氨酸,天然除甘氨酸,天然-氨基酸都是有旋光的,而且都是氨基酸都是有旋光的,而且都是L L型的。型的。L型型-氨基酸氨基酸D型型-氨基酸氨基酸L-甘油醛甘油醛11.“”+-HOH甘氨酰甘氨酸甘氨酰甘氨酸肽键(
6、二)肽:(二)肽:肽键是肽键是由一个氨基酸的由一个氨基酸的-羧基与另一个氨基羧基与另一个氨基酸的酸的-氨基脱水缩氨基脱水缩合而形成的化学键合而形成的化学键。12.“”蛋白质的分子结构包括蛋白质的分子结构包括一级结构一级结构(primarystructure)二级结构二级结构(secondarystructure)三级结构三级结构(tertiarystructure)四级结构四级结构(quaternarystructure)高级高级结构结构13.“”蛋白质的一级结构指多肽链中氨基酸的排列蛋白质的一级结构指多肽链中氨基酸的排列顺序。顺序。一、蛋白质的一级结构一、蛋白质的一级结构(Primary s
7、tructure)主要的化学键主要的化学键肽键肽键,有些蛋白质还包括二硫键。,有些蛋白质还包括二硫键。14.“”15202528AlaAsp AlaAla Val Asp Thr SerSer GluThrThrLysAspLeuLysLysGluValValGlu Glu Ala Glu AsnIleLysGlu-OHAc-胸腺肽胸腺肽11化学合成的化学合成的2828个氨基酸组成的多肽个氨基酸组成的多肽,纯度纯度 99.8%99.8%正常人血清浓度为正常人血清浓度为400-1000pg/ml400-1000pg/ml10515.“”二、蛋白质的二级结构二、蛋白质的二级结构蛋蛋白白质质分分子子
8、中中某某一一段段肽肽链链的的局局部部空空间间结结构构,即即该该段段肽肽链链主主链链骨骨架架原原子子的的相相对对空空间间位位置置,并并不不涉涉及及氨氨基基酸酸残残基基侧侧链链的的构构象象。主要的化学键主要的化学键:氢键氢键 16.“”(二)主链构象的分子模型二)主链构象的分子模型 -螺旋螺旋 (-helix)-折叠折叠 (-pleatedsheet)-转角转角 (-turn)无规卷曲无规卷曲 (randomcoil)17.“”1.1.-螺旋螺旋左手和右手螺旋左手和右手螺旋18.“”2.2.-折叠折叠在-折叠中,-碳原子总是处于折叠的角上,氨基酸的R基团处于折叠的棱角上并与棱角垂直,两个氨基酸之间
9、的轴心距为0.35nm.-折叠结构的氢键主要是由两条肽链之间形成的;也可以在同一肽链的不同部分之间形成。几乎所有肽键都参与链内氢键的交联,氢键与链的长轴接近垂直。-折叠有两种类型。一种为平行式,即所有肽链的N-端都在同一边。另一种为反平行式,即相邻两条肽链的方向相反。19.“”3.-转角转角-转角转角在-转角部分,由四个氨基酸残基组成.四个形成转角的残基中,第三个一般均为甘氨酸残基弯曲处的第一个氨基酸残基的-C=O 和第四个残基的 N-H 之间形成氢键,形成一个不很稳定的环状结构。这类结构主要存在于球状蛋白分子中。20.“”超二级结构超二级结构;(三)超二级结构和结构域(三)超二级结构和结构域
10、21.“”三、蛋白质的三级结构三、蛋白质的三级结构整条肽链中全部氨基酸残基的三维空间的排整条肽链中全部氨基酸残基的三维空间的排布位置。布位置。四、蛋白质的四级结构四、蛋白质的四级结构蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接触部位的布局和相互作用,称为蛋白质的四级触部位的布局和相互作用,称为蛋白质的四级结构。结构。22.“”一级结构一级结构二级结构二级结构三级结构三级结构亚基亚基四级结构四级结构总结:蛋白质分子从一级结构到高级结构总结:蛋白质分子从一级结构到高级结构23.“”24.“”胸腺肽胸腺肽11与普通与普通胸腺肽的比较胸腺肽的比较注:胸腺肽实际有效成分就是胸
11、腺肽注:胸腺肽实际有效成分就是胸腺肽1,但含量极低(不到0.6%)25.“”从从工工艺艺上上说说,普普通通胸胸腺腺肽肽以以动动物物胸胸腺腺为为原原料料,经经过过捣捣碎碎、提取、离心、过滤,分装。提取、离心、过滤,分装。普普通通胸胸腺腺肽肽所所标标示示的的20mg20mg、50mg50mg等等,实实际际上上是是总总蛋蛋白白含含量量。也也就就是是含含氮氮物物质质总总量量。在在新新的的试试行行标标准准中中,为为提提高高质质量量,规定必须含有一定比例的胸腺肽规定必须含有一定比例的胸腺肽11。这这实实际际上上从从另另一一方方面面证证明明普普通通胸胸腺腺肽肽中中实实际际真真正正起起作作用用的的是是胸胸腺腺
12、肽肽11,但但可可惜惜的的是是普普通通胸胸腺腺肽肽中中胸胸腺腺肽肽11的的含含量量只有只有0.6%0.6%左右。左右。26.“”胸腺肽胸腺肽11与与胸腺五肽的比较胸腺五肽的比较注:胸腺五肽给药方式和剂量国内外相差极大,缺少循证医学证据支持注:胸腺五肽给药方式和剂量国内外相差极大,缺少循证医学证据支持27.“”胸胸腺腺肽肽11与与胸胸腺腺五五肽肽最最大大的的不不同同在在于于胸胸腺腺肽肽11是是人人体体内内源源性性物物质质,与与体体内内的的胸胸腺腺肽肽11结结构构和和活活性性都都完完全全一一致致,都都是是2828肽。肽。而而胸胸腺腺五五肽肽却却不不是是人人体体内内源源性性物物质质,只只是是胸胸腺腺
13、生生成成素素IIII的的一一个个片片段段,胸胸腺腺生生成成素素IIII是是4949肽肽,五五肽肽却却是是只只有有5 5个个氨氨基基酸酸的的寡寡肽肽,连连蛋蛋白白质质的的3 3级级结结构构都都不不具具有有,很很难难说说其其具具有有胸胸腺腺生生成成素素IIII的的全全部部活活性性。可可能能正正因因为为如如此此,五五肽肽仅仅在在中中国国和和意大利被批准上市。意大利被批准上市。28.“”15202528AlaAsp AlaAla Val Asp Thr SerSer GluThrThrLysAspLeuLysLysGluValValGlu Glu Ala Glu AsnIleLysGlu-OHAc-Z
14、ADAXIN(ZADAXIN(胸腺肽胸腺肽1)1)注射液注射液化学合成的化学合成的2828个氨基酸组成的多肽个氨基酸组成的多肽,纯度纯度 99.8%99.8%正常人血清浓度为正常人血清浓度为400-1000pg/ml400-1000pg/ml10529.“”T1在活体外的免疫调节功能在活体外的免疫调节功能 细胞因子及受体方面细胞因子及受体方面 T细胞的增生及分化方面细胞的增生及分化方面白介素白介素2(IL2)的浓度)的浓度 干扰素(干扰素(IFN)的浓)的浓度度高亲和力高亲和力IL2受体的表达受体的表达 干扰素(干扰素(IFN)的浓)的浓度度CD3,CD4及及CD8细胞的增生细胞的增生由地塞大
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