第五章---消化系统药物2.ppt
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1、第二节止吐药 Antiemtic呕吐 人体的本能 将食入胃内的有害物质排除,保护人体频繁、剧烈的呕吐 妨碍饮食,导致失水,电解质紊乱,酸碱平衡失调,营养障碍 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症呕吐的对症治疗 某些疾病引起恶心呕吐,必需进行对症治疗 妊娠 癌症病人的放射治疗 癌症病人的药物治疗呕吐反射环 多种神经递质影响止吐药分类 以拮抗的受体分l抗组胺受体止吐药l抗乙酰胆碱受体止吐药l 治疗运动性的恶心,呕吐l抗多巴胺受体止吐药l5-HT3受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂 5HT3受体拮抗剂:拮抗呕吐反射弧的5-HT3受体的药物,代表药物有昂丹司琼。呕吐反射弧的5-HT3,主要分布在肠道特别适用于对抗
2、癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射Ondansetron昂丹司琼昂丹司琼目前国际上司琼类药物的消费量一直很大,第一个上市的司琼类药物昂丹司琼(ondansetron)连续多年销售额达数十亿美元。其中昂丹司琼2002年的全球销售额高达10.62亿美元,而这类药物的整体市场总值已经超过15亿美元 主要学习内容 昂丹司琼昂丹司琼 Ondansetron奥丹西隆枢复宁Zofran1.结构和化学名(消旋)1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基-4H-咔唑-4-酮(dl)-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-(2-methyl-1H-imi
3、dazol-1-yl)methyl-4H-carbazol-4-one 2.光学活性 咔唑环上的3位碳具有手性(R)体的活性较大使用外消旋体现光学活性的(R)体正在作为新药申报3.应用 对抗呕吐 癌症化学治疗和放射治疗引起的 手术后的现已在世界各国得到广泛应用4.发现 在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表九十年代初上市具有高强度,高选择性的5-HT3受体拮抗剂5-HT3受体 5-羟基色胺(5-HT)具有多种生理功能 神经递质 自身活性物质3个亚型 选择性激动剂和拮抗剂的不同 受体-配基亲和力 受体的化学结构(受体蛋白的氨基酸序列)细胞内转导机制早年的研究 七十年代初,无意发现高
4、剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬,雪貂的呕吐 Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制开发拮抗 HT3受体的止吐药 各制药公司竟相研究开发 以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场先导化合物 以5-HT,和Metoclopramine为先导 吲哚环结构 苯甲酰胺类苯甲酰胺类化合物 改变氨基侧链,或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine咔唑酮的母核 吲哚并环己酮选择咔唑酮曼尼希碱为先导 六十年代末
5、发表 抗精神病作用的研究的初步工作 成熟的合成方法TIMELINE 在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron,被致力于作为止吐药的开发研究 研究有较好的拮抗5-HT3受体作用1987年发表药理研究1988年即进入临床1990年率先在法国、英国上市5.合成 6.吸收与代谢 静注或口服口服的生物利用度为60%。吸收迅速,分布广泛,半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢 代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物 少量羟基化和去甲基代谢物7.作用特点 强效5-HT3受体拮抗剂 止吐剂量为Metoclopramine有效剂
6、量的1%高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素1,2、1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用 无锥体外系的副作用,毒副作用极小作用特点 癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放,通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 Ondansetron可有效地对抗该过程治疗癌症病人的恶心呕吐症状 辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐8.类似药物 估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。9.基本药效结构(Pharmacophore)与芳环(吲哚)共平面的羰基碱性中心主要学习内容主要
7、药物 昂丹司琼 第三节促动力药 Prokinetics简介 促动力药(Prokinetics)是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状,反流性食管炎,消化不良,肠梗阻等 大都是常见病主要药物 Metoclopramine(多巴胺D2受体拮抗剂)多潘立酮(外周性多巴胺D2受体拮抗剂)Cisapride(通过乙酰胆碱起作用)以及抗生素类的红霉素等学习内容 西沙必利(CisaprideMetoclopramineDomperidone后两个药也作为止吐药使用西沙必利 Cisapride普瑞博思Preputsid1.结构与化学名()顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-(
8、4-氟苯氧基)丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺2.结构特点 苯甲酰胺的衍生物顺式异构体 分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧 4个异构体中的两个(两个反式)光学活性 哌啶环上的碳原子(C-3,C-4)均有手性有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体3.发现 Cisapride是从早期的止吐药甲氧普胺(Metoclopramine)发展起来的Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂具有中枢锥体外系的副作用结构改造 考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断(-N-C-C-O-),选择了3位氧代的哌嗪衍生物对Metoclopramine的侧链进行替换。大量合成
9、 得到一个新的合成子3-羟基(或3-甲氧基)-4,4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基(或3-甲氧基)-4-哌嗪酰胺的Metoclopramine的衍生物初步的药理实验 随后进行了初步的药理实验 经多巴胺D2受体,S2受体,1受体的结合试验,coaxial刺激试验,胃里的多巴胺拮抗试验以及对阿朴吗啡(致吐药)的拮抗试验后其中几个化合物均具有较好的抗吐和促胃动力作用,且不拮抗多巴胺受体构效关系研究 可望得到无锥体外系副作用的该类药物初步的构效关系研究从中选择了Cisapride(L=(4-氟苯氧基)丙基,OR=Cis-甲氧基)和另一个化合物(L=乙酰丙基
10、,OR=Cis-甲氧基)作为促胃动力药物进行开发Cisapride 最终得到了“优秀的”促动力药Cisapride4.合成 5.鉴别 含氟原子 可在熔融后用茜素和硝酸氧锆进行鉴别l试液:黄色;空白:红色6.代谢 在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应代谢产物:去烃基和氧化消除 百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出t1/2=7-10 hrs7.作用机制 Cisapride不激活乙酰胆碱受体 不抑制乙酰胆碱的降解(与胆碱酯酶抑制剂不同)不通过作用于目前人们熟知的受体作用 多巴胺D2受体 -、-肾上腺素能受体 5-HT2受体 组胺H1和H2受体 阿片受体等作用机制 在相当长的时间内,
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