已过新版GMP认证检查药企缺陷分析.doc

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ＧＭＰ缺陷集锦是小编对部分省市药品生产企业GMP认证现场检查、飞行检查、跟踪检查中发现的缺陷项目和分析进行整理，旨在分析新版GMP实施与认证过程中存在的主要问题，以供同行探讨和思考，并给其他企业提供有益的警示和帮助。
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32家已过新版GMP认证检查药企缺陷分析
ＧＭＰ缺陷集锦是小编对部分省市药品生产企业GMP认证现场检查、飞行检查、跟踪检查中发现的缺陷项目和分析进行整理，旨在分析新版GMP实施与认证过程中存在的主要问题，以供同行探讨和思考，并给其他企业提供有益的警示和帮助。
本集锦包括认证申报资料问题分析，原料药、中药饮片认证检查缺陷问题以及ＧＭＰ实施过程中日常检查的问题分析。
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对32家已通过新版GMP认证检查药品企业所存的问题和缺陷进行了分析，以期为准备新版GMP认证企业提供帮助和借鉴。

1.32家GMP现场检查中常见问题和缺陷分析
截至2013年12月31日，对其中32家已通过新版GMP认证检查的企业存在的问题和缺陷进行客观统计分析，总共涉及13个剂型和2个原料药，如大容量注射剂、小容量注射剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、口服溶液剂、合剂、口服液、糖浆剂、膏滋剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、原料药的新版GMP认证检查中的现场检查缺陷项目进行数理统计分析和总结。
1.1质量方面
新版GMP中涉及质量方面的条款有11条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有4条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第12条（5次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第12条、第14条。
主要问题：
（1）持续稳定性的样品没有按《中国药典》（2010版）规定的长期稳定性试验条件存放，缺少稳定性试验箱；
（2）化学药品和中药产品共线生产是否对药品质量产生不利影响，企业未进行风险评估。
1.2机构与人员
新版GMP中涉及机构与人员的条款有22条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有11条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第27条（12次）；主要缺陷项目涉及的条款为新版GMP第18条、第27条。
主要问题：
（1）培训不到位，主要表现在未结合岗位要求进行培训、培训记录不全、未对培训效果进行评估或评估内容不全等；
（2）个别员工承担职责过多，同时负责纯化水系统操作、在线监测、空气净化系统操作及维护保养、生产设备的管理及维护保养。
1.3厂房与设施
新版GMP中涉及厂房与设施条款的有33条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有21条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第58条（4次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第62条、第63条。
主要问题：
（1）无单独的物料取样区，取样车放置在仓库的物料区；
（2）微生物实验室阳性菌室与微生物检查室共用；
（3）原辅料包材库常温区南侧墙边的排水沟部分未密封，易对储存物料造成污染；
（4）企业未保存厂房、公用设施、固定管道建造后的竣工图纸；
（5）仓库用于监控温湿度的温湿度计摆放位置、质检中心留样阴凉库温湿度计放置位置较随意，未规定放置位置，未做相应的确认和规定；
（6）防止粉尘扩散、避免交叉污染措施不到位，主要表现在称量间、粉碎间、分装间、干燥间等产尘房间无捕尘设施或除尘效果不佳。
1.4设备
新版GMP中涉及设备条款有31条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有20条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版GMP第86条（6次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第71条、第75条、第84条、第91条、第97条。
主要问题：
（1）B级保护的A级配料罐和灌装机操作台与地面相距较短，且整个操作台面较大，对操作台底部无法进行有效地清洁、消毒；
（2）空分生产分馏塔在线监测氧含量仪表损坏未及时维修；
（3）口服液配制、灌装系统清洁规程中，未明确清洗用饮用水加热的确切温度；××乳膏剂水相罐、油相罐清洁操作规程中规定的清洁方法与实际操作不一致；
（4）提取车间电脑监控系统提取罐的温度显示与罐上的温度计显示值有明显差异；
（5）多功能车间液体线配制间与配制罐连接的工艺用水输送管道设计不合理，与热水管、饮用水管、消毒液管共用一个连接罐体的入口，存在污染产品的风险；（6）纯化水贮罐与纯蒸汽发生器的连接管道不能有效排空，存在污染隐患。
1.5物料与产品
新版GMP中涉及物料与产品的条款有36条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有17条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第103条（5次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第103条、第105条、第106条、第125条、第132条、第134条。
主要问题：
（1）洁净区称量时，退库区存放的待退库的原辅料无内包装，直接存放在不能有效密闭的塑料周转桶内。退库的铝管内包装未密闭。
（2）企业未明确按批号或编号管理物料类别。个别物料未按规定进行编号管理，不易追溯。（3）标签、说明书货位卡显示与库存不一致。
（4）备料车间与洁净区的物料转运过程中使用转运桶，个别密封圈已老化破损，不能有效防止污染。
（5）印刷小盒、说明书未按批包装指令中的需求量发放。
（6）包装间对不合格的待包装产品的处理无记录，原料仓库内不合格的凡士林移入不合格品库未及时履行审批手续。
（7）对已包薄膜衣片的中间产品进行了回收处理。
1.6确认与验证
新版GMP中涉及确认与验证的条款有12条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有6条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第148条（8次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第138条、第140条、第143条、第148条。
主要问题：
（1）验证工作未能全面涵盖证明有关操作和关键要素是否得到有效控制，如未验证设备清洁用水温度对清洁效果的影响，未验证生产过程改为人工用周转桶转移药料是否增加污染的风险；
（2）对乳化罐、存储罐、油相罐清洁验证时使用擦拭法擦拭的位置选取不当；
（3）臭氧消毒系统验证有效灭菌浓度和自净时间只有1次数据，对臭氧有效灭菌浓度的维持时间未进行验证；
（4）工艺验证材料中未明确提取工序中3次煎煮液在冷沉罐中静置24h的相关温度要求，工艺规程、岗位操作规程中均无温度要求，现场询问操作人员也回答没有相关要求；
（5）部分生产设备性能确认不完整，如热风循环烘箱只做了热分布空载验证，未做同
步验证；
（6）切药机清洁验证资料中缺少对设备的清洗操作过程、检测最终清洗水的pH值检测报告；
（7）空调净化系统确认过程、风管清洁、检漏记录未归档；
（8）××××颗粒工艺验证过程中的颗粒干燥工序其关键工艺参数水分无取样时间，箱式沸腾干燥机加料量不明确；
（9）工艺验证中后3批产品各杂质峰面积之和较前3批产品有所扩大时，未作进一步分析和评价；
（10）无菌产品关键生产设备设计存在缺陷，设备清洁、灭菌效果验证工作不完善。
1.7文件管理
新版GMP中涉及文件管理条款的有34条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有19条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版GMP第175条（6次）、第155条（5次）、第158条（5次）、第174条（5次），主要缺陷项目涉及的条款为新版GMP第164条、第168条、174条、第175条、第183条。
主要问题：
（1）申报材料中未提供现行有效的质量标准，实际检验过程中未使用现行有效的质量标准，且企业成品报告单上自己规定含量的范围，而且样品含量测定每份样品高效液相测定只进1针，不符合SOP规定；
（2）生产工艺规程未按每个品种每个批量制定，而是一个批量范围，工艺验证不能涵盖实际生产的批量状况；
（3）批生产记录内容不完整，如煅×××（20120301、20120302、20120303），仓库内为煅×××粉，批生产记录中无粉碎工序记录；
（4）不合格品（×××胶囊）销毁没有记录；
（5）批生产记录中特殊药品配制时的操作人、配制人为同一人签名。
1.8生产管理
新版GMP中涉及生产管理条款的有33条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有8条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版GMP第191条（7次），主要缺陷项目涉及的条款为新版GMP第189条、第194条、197条。
主要问题：
（1）生产车间人员整体进入A/B级洁净区的配制及灌封区，对药品生产易产生污染；（2）生产过程中防止污染和交叉污染措施不到位；
（3）灌封机手工用不锈钢勺加料；
（4）洁净区使用易脱屑、发霉的清洁工具，使用易产生颗粒的洗衣粉。
1.9质量控制与质量保证
新版GMP中涉及质量控制与质量保证条款的有61条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有24条，主要缺陷项目内容涉及的条款分别为新版GMP第221条、第222条、第223条、第227条、第230条、第242条、第248条、第250条、第256条、第260条、第266条。
主要问题：
（1）实验室管理不规范，如滴定液未按规定要求保存；滴定液3个月后复标未进行稳定性考察；质量控制实验室产品检验记录未真实记录使用仪器型号、色谱柱编号、对照品配制液制备记录，不利于检验结果的追溯与复核；检验用对照品实物与台帐不相符；试液无配制记录，试液用于成品检验时无发放使用记录；QC微生物限度检查室沉降菌监测的实验记录，未按规定填写动态情况下现场操作人员数量及位置；培养基贮存条件不符合规定要求。
（2）无菌原料未在无菌取样间取样；取样后的原料取样标签只有用记号笔记录的批号信息，已开检的样品与未检的样品混放；未详细规定取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及取样器具的清洁方法和贮存要求。
（3）文件中未规定中间品相对密度测定时的温度要求。
（4）产品在批准放行前对每批药品进行质量评价内容不全，未确认主要生产工艺和检验方法。
（5）自制工作标准品未按规定要求标化；杂质档案材料归档不全，仅有有关杂质的液相图谱。
（6）质量受权人、质检中心主任、质保部QA人员工作职责与实际履职情况不吻合，如产品放行单上应是质量受权人签字放行，而实际上存在其他人签字放行的现象。
（7）变更控制管理不到位。如配制车间称量罩有机玻璃档板拆除未进行污染风险评估；凝胶制剂工艺规程发生变化（自乳化罐倒入周转桶后灌装），未按变更控制要求进行变更，相关生产记录未如实记录操作过程。
（8）偏差处理不到位。辅料在生产过程中被污染后未及时启动偏差处理的书面程序；产品可回收率偏高，收率超出规定限度，企业未按偏差控制程序处理，未启动纠正和预防措施；现场检查时停电，质量部正在进行霉菌培养但检验员未按《偏差处理操作规程》要求填写《偏差处理单》。
（9）质量管理部门对主要原辅料供应商资质证明文件收集不全；供应商管理程序规定物料分为几类，但没有具体分类标准和相应的审计要求，如审计资质、是否要现场审计等；原料药供应商质量档案内容缺少现场质量审计报告、定期质量回顾分析报告。
（10）持续稳定性考察未按要求进行。主要表现在未制订持续稳定性考察方案；留样稳定性考察数据统计显示含量测定出现了明显的不良趋势，未进行回顾分析。
1.10委托生产与委托检验
新版GMP中涉及委托生产与委托检验的条款有15条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有2条，分别为新版GMP第281条、第289条。
主要问题：（1）合同内容不完整，如无委托检验受托方必要的信息资料，委托合同中未规定运输途中的保存条件及何方负责取样和检验；
（2）未明确规定受托方是否在委托方的厂房内取样及由何方负责取样等。
1.11产品发运与召回
新版GMP中涉及产品发运与召回条款的有13条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有2条，分别为新版GMP第295条、第299条。
主要问题：
（1）企业明确质量管理部门负责药品召回管理工作，但未指定专人负责组织协调该项工作；
（2）销售记录无收货单位名称全称和详细地址。
1.12自检
新版GMP中涉及自检条款的有5条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有3条。
主要问题：（1）自检流于形式，未能主动及时发现质量风险控制点，并未针对发现的问题做出评价结论，未提出纠正和预防措施；
（2）未制定自检计划，自检操作缺少自检方案或方案内容较简单；
（3）自检报告内容不全，未对自检过程中观察到的所有情况进行描述，自检情况未按规定向企业高层管理人员报告。

2.实例：某公司药品GMP认证现场检查不合格项目
认证剂型：片剂、颗粒剂、硬胶囊剂（含中药前处理和提取）。
2.1主要缺陷（1项）
公司部分人员培训效果不佳，仓库验收人员对到货初验程序、记录填写等要求不熟悉；取样人员（×××）对中药材、广东××浸膏取样方法、现场取样位置、器具等要求不熟悉。（新版GMP第27条）
2.2一般缺陷（14项）
（1）2013年度企业新进员工（××）健康档案内容不全，无胸透检查项目。（新版GMP第31条）
（2）干燥间（房间编号：××××）顶棚安装的照明灯罩脱落，未及时维护。（新版GMP第50条）
（3）制粒配浆间蒸汽管道漏水，未及时维修；制粒配浆间可倾式反应锅蒸汽管道维护不到位。（新版GMP第72条）
（4）口服固体制剂车间（房间编号：××××）生产用模具未悬挂状态标志，模具、筛网管理规程中未明确规定保养周期。（新版GMP第78条）
（5）企业接收中药材核对外包装上标示内容的接收记录不完整，未记录采收加工日期、产地等内容。（新版GMP第106条）
（6）包装后的成品存放在外包间待验。（新版GMP第128条）
（7）召回产品××胶囊（批号：13030601、13030602）未按退货程序进行处理，未填写《返工申请表》、《退货返工处理单》。（新版GMP第136条）
（8）醇沉罐清洁验证（××××）的验证报告中未对喷淋效果进行确认。（新版GMP第143条）
（9）企业玻璃钢组装冷库使用操作规程（SOP-××××）文件规定，操作工最少每小时观察运转情况并记录温度。而实际上冷库分2组，其设置打印温度时间间隔分别是未规定和半小时，文件未定期审核和修订；实验室化学试剂标签出现同一文件编号的2种版本。（新
版GMP第158条）
（10）×××片（批号：FX-13102101）××干膏粉的称量记录未记录每次称量的实际数量；复方××胶囊（批号：131201）未记录煎煮温度。（新版GMP第175条）
（11）待包装的复方××片（批号：13120601）容器上未贴标签，未标明物料名称、规格和批号。（新版GMP第191条）
（12）××提取物（批号：130510）批生产记录中没有蒸馏、煎煮岗位的清场记录。（新版GMP第201条）
（13）××片（批号：13110401）检验记录中部分液相图谱未有操作人签名。（新版GMP第223条）
（14）召回产品××胶囊（批号：13030501）《退货入库分流单》中数量为149盒，实际召回数量为140盒，未在最终报告中进行说明。（新版GMP第304条）

3.实施新版GMP存在的主要问题
经过对32家药品生产企业进行综合分析，容易产生的缺陷比较集中地体现在质量控制与质量保证等质量体系的有效性方面，如对质量保证体系构成要素理解不清楚、把握不准确、使用不熟练，对质量风险控制管理和验证工作做得不细、不透等。笔者认为，当前药品生产企业在实施新版GMP方面所存在的问题主要有以下几方面：
（1）控制与措施的结合问题。企业难以对变更控制、偏差处理、纠正和预防措施（CAPA）等方面进行有效的结合，存在程序制定不够完善或者未按照制定的程序要求完成相应工作的现象。
（2）新概念理解与运用问题。对趋势分析、警戒限、纠偏限、年度产品质量回顾分析等新概念的理解不透，应用机械，存在生搬硬套的情况。
（3）质量风险管理问题。部分企业在实施的过程中，对质量风险管理尚处于初期阶段或停留在理论层面，不能将企业自身的管理特长、产品和生产实际相结合。尤其是在2013年底通过乙肝疫苗质量风波情况的调查，更加要求药品生产企业加强药品质量风险控制管理工作。
（4）文件体系制定与完善问题。新修订GMP所需要的文件体系，包括生产管理、质量管理、实验室管理、设备管理、人员管理、厂房和设施管理、文件管理所需要的文件目录都应相对规范和统一，尽量避免各行其是，使制定的文件目录能够满足新修订GMP的检查要求。
（5）认证时现场检查动态生产的问题。企业在申请认证正式受理之日起，就应做好随时接受申报生产线常年生产品种动态生产的准备。在现场检查过程中，企业相关生产线的关键生产步骤均应具备动态生产条件，力求还原日常生产情况。检查组可根据检查时间安排，合理选择企业的动态生产工序进行现场检查。必要时，质量控制环节也可要求操作人员现场操作，考察人员操作能力。如常见的口服固体制剂生产车间一头四尾（干混悬剂、片剂、硬胶囊剂、颗粒剂）共线生产时，至少应对混合、制粒、压片、胶囊充填等关键生产工序进行动态生产检查，而不仅仅只选择其中一个共同的生产工序混合或者选择内包或外包等不能反映关键生产情况的工序。如果是原料药生产线检查，应选择影响产品质量的关键工序作为检查重点，而不应仅仅选择内包或外包工序，这些都要在动态生产中进行现场检查。
4.结语
截至2013年12月31日，SFDA通报全国已有796家无菌药品生产企业全部或部分车间通过新修订GMP认证。全国无菌药品生产企业共1319家，已通过认证的企业占60.3%。截止到2013年10月，全国共有3839家非无菌药品生产企业，通过新修订GMP认证的药品生产企业（不含医用氧、中药饮片及体外诊断试剂）为778家（其中核发969张证书），占非无菌药品生产企业总数的20.3%。据不完全统计，到目前全国各地仍有非无菌药品生产企业近2300家需要通过认证，可见新版GMP认证工作任重道远，要在规定的时限内（2015年12月底）完成这项重要工作，更加需要药品生产企业和各级药监部门的共同努力。同时，希望本文能为药品生产企业做好新版GMP认证前的各项准备工作，提供有益的帮助和借鉴。
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