第五章-单基因遗传病.ppt
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1、第第5 5章单基因遗传病章单基因遗传病第五章第五章 单基因疾病的遗传单基因疾病的遗传n n系谱与系谱分析法系谱与系谱分析法n n常染色体显、隐性遗传病的遗传常染色体显、隐性遗传病的遗传n nX X连锁显、隐性遗传病的遗传连锁显、隐性遗传病的遗传n nY Y连锁遗传病的遗传连锁遗传病的遗传n n影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素Monogenic disease/disorder,Single gene disease/disorder单基因遗传病单基因遗传病:疾病的发生主要受一对等位基因控制,疾病的发生主要受一对等位基因控制,它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。它们的传递方式遵循
2、孟德尔遗传律。单基因病分类单基因病分类常染色体遗传常染色体遗传:常染色体常染色体显性显性遗传遗传 常染色体常染色体隐性隐性遗传遗传X X伴性遗传:伴性遗传:X X伴性伴性显性显性遗传遗传 X X连锁连锁隐性隐性遗传遗传Y Y连锁遗传:连锁遗传:限于男性限于男性(一一)系谱与系谱分析法系谱与系谱分析法(pedigree analysis)n先证者(先证者(probandproband)是某个家族中第一个被医生或遗传研究是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员性状的成员。n系谱系谱 从先证者从先证者(proband)(
3、proband)入手,追溯调查其所有家入手,追溯调查其所有家族成员(直系亲属和旁系亲属)的数目、亲属族成员(直系亲属和旁系亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料,关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料,并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。家系图常用符号(二)常染色体显性遗传病的遗传(autosomal dominant inheritance,AD)(autosomal dominant inheritance,AD)1、常染色体显性遗传典型系谱、常染色体显性遗传典型系谱2 2、常染色体完全显性遗传的特征、常染色体完全显性遗传的特征 n
4、 n男、女患病的机会均等;n n患者的双亲中必有一个为患者,但绝大多数为杂合子,患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者;n n连续传递:连续几代都有患者;n n双亲无病时,子女一般不会患病(除非发生新的基因突变)。3 3、染色体显性遗传病的最常见婚配、染色体显性遗传病的最常见婚配 4.4.常染色体显性遗传病举例常染色体显性遗传病举例P44P44表表5-15-1n家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症(不完全显性或半显性不完全显性或半显性)n短指短指(趾趾)症症A1型型n成骨不全成骨不全I型型(不规则显性不规则显性)n神经纤维瘤神经纤维瘤n多发性家族性结肠息肉多发性家族性结肠息肉n成年多囊肾成年多
5、囊肾n肌强直性营养不良肌强直性营养不良(延迟显性延迟显性,delayed dominance)nHuntington舞蹈症舞蹈症nMarfan综合症综合症目前已被认识的常染色体显性遗传病约有目前已被认识的常染色体显性遗传病约有160160余种余种 神经纤维瘤患者神经纤维瘤患者(1 1)完全显性()完全显性(complete dominancecomplete dominance):):AAAA和和AaAa表型无差别。表型无差别。仅有很少病种:仅有很少病种:HuntingtonHuntington舞蹈症舞蹈症(Huntingdon chorea)(Huntingdon chorea)并指症并指症
6、型(型(syndactyly type Isyndactyly type I)多发性内分泌腺瘤多发性内分泌腺瘤 (multiple endocrine neoplasiamultiple endocrine neoplasia)5.5.一些特殊情况一些特殊情况P44P44它是杂合子它是杂合子DdDd的表现介于显性纯合子的表现介于显性纯合子DDDD和隐性纯合子和隐性纯合子dddd的的表现型之间,即在杂合子表现型之间,即在杂合子DdDd中显性基因中显性基因D D和隐性基因和隐性基因d d的的作用均得到一定程度的表现。作用均得到一定程度的表现。DDDdddDDDddd 例、软骨发育不全例、软骨发育不
7、全(2 2)不完全显性)不完全显性(incomplete dominance)(incomplete dominance)半显性(半显性(semi-dominancesemi-dominance)(3)(3)不规则显性不规则显性n n杂合子(杂合子(AaAa)在不同条件下,可以不同程)在不同条件下,可以不同程度地表现性状,甚至不出现相应的表型。度地表现性状,甚至不出现相应的表型。如多指(轴后如多指(轴后型型A A型)型)123412341234一个多指系谱一个多指系谱a.a.外显率(外显率(penetrancepenetrance)是某一显性基因(在杂合状态下)在一个群体中得是某一显性基因(在
8、杂合状态下)在一个群体中得以表现的百分比。以表现的百分比。完全外显完全外显(complete penetrancecomplete penetrance):外显率外显率100100外显不全或不完全外显外显不全或不完全外显(incomplete incomplete penetrancepenetrance):外显率低于外显率低于100100外显率是个统计数字外显率是个统计数字,针对特定个体针对特定个体:有或无有或无 外显率取决于考察的性状和检查手段:外显率取决于考察的性状和检查手段:多指症:肉眼观察正常,多指症:肉眼观察正常,X X线检查,外显率提高线检查,外显率提高外显率取决于考察的患者年龄
9、组:外显率取决于考察的患者年龄组:部分部分ADAD疾病随年龄增加,发病率增加疾病随年龄增加,发病率增加 以多指(趾)症为例:以多指(趾)症为例:在调查某一群体后,推测具有该致病基在调查某一群体后,推测具有该致病基因的个体数为因的个体数为25人,而实际具有多指(趾)人,而实际具有多指(趾)表型的人类为表型的人类为20人。因此,所调查群体中人。因此,所调查群体中该致病基因的外显率为该致病基因的外显率为20/25100=80。指基因在个体中的表现程度,或者说具有同指基因在个体中的表现程度,或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部一基因型的不同个体或同一个体的不同部位,由于各自遗传背景的不同,
10、疾病所表位,由于各自遗传背景的不同,疾病所表现的程度可有显著的差异。现的程度可有显著的差异。如多指如多指(趾趾):):桡侧、尺侧多指桡侧、尺侧多指 手、脚多指手、脚多指 原因:基因(其他基因影响致病基因的作用)原因:基因(其他基因影响致病基因的作用)和环境因素的影响和环境因素的影响 b.b.表现度(表现度(expressivityexpressivity)表现度:例如:例如:多指症致病基因可以表现为:多指症致病基因可以表现为:左或右手左或右手手指数多少的不一。手指数多少的不一。Camptodactyly(屈指症)双手双手右手右手左手左手表现度4.4.共显性(共显性(codominancecod
11、ominance)一对等位基因之间,没有显性和隐性的区一对等位基因之间,没有显性和隐性的区别,在杂合体时两种基因的作用都完全表别,在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。现出来。人类人类ABOABO血型系统血型系统 MNMN血型系统血型系统 HLAHLA系统的遗传系统的遗传例如:例如:ABO血型血型(IA与与 IB共显性)共显性)血型血型 基因型基因型 AB型型 IA IB A型型 IA i/IA IA B型型 IB i/IB IB O型型 ii5.延迟显性(delayed dominance)n n杂合子在生命的早期,因致病基因并不杂合子在生命的早期,因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起
12、明显的临表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现,只在达到一定的年龄后才表现床表现,只在达到一定的年龄后才表现出疾病。出疾病。例如:例如:Huntington舞蹈病常于舞蹈病常于30岁岁40岁间发病。岁间发病。HuntingtonHuntington舞蹈病舞蹈病:4p16.3:4p16.3 nHuntingtin基因中5-CAG-3序列重复次数:正常的635次 36121个拷贝后,使多聚谷氨酰胺的长度大大增加,产生了对细胞的毒性作用,累及神经细胞的正常功能而致病。6.6.从性遗传从性遗传 sex-influenced inheritance 杂合子杂合子(AaAa)的表达受性别影响,在一)的表
13、达受性别影响,在一种性别表现相应表型,在另一种性别不表现种性别表现相应表型,在另一种性别不表现相应的性状。相应的性状。从性遗传举例从性遗传举例:原发性血色素病原发性血色素病遗传性铁代谢障碍疾病遗传性铁代谢障碍疾病,铁质蓄积到,铁质蓄积到10-35g10-35g才出现症状;才出现症状;典型症状典型症状:皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病;:皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病;男性多于女性男性多于女性:男性是女性发病率的:男性是女性发病率的10-2010-20倍。倍。原因原因:女性通过月经、流产、妊娠、哺乳而导:女性通过月经、流产、妊娠、哺乳而导 致铁丢失。致铁丢失。(三)常染色体隐性遗传病的遗传(三)常染色
14、体隐性遗传病的遗传 (autosomal recessive,AR)1、常染色体隐性遗传典型系谱、常染色体隐性遗传典型系谱2 2、常染色体完全隐性遗传的特征、常染色体完全隐性遗传的特征 1.1.1.1.男女发病机会相等;男女发病机会相等;2.2.2.2.散发的散发的,无连续传递现象无连续传递现象;3.3.3.3.患患者者的的双双亲亲表表型型往往往往正正常常,但但都都是是致致病病基基因因的的肯肯定定携携带带者者(obligate(obligate carrier)carrier):患患儿儿占占1/41/4,患患儿儿的的正正常常同同胞胞中中有有2/32/3的的为为可可能能携带者(携带者(proba
15、ble carrierprobable carrier);4.4.4.4.近亲婚配时,发病率高。近亲婚配时,发病率高。3 3、常见婚配图解、常见婚配图解4、常染色体隐性遗传病举例、常染色体隐性遗传病举例 P57 表表5-4n镰状细胞贫血镰状细胞贫血n婴儿黑朦性白痴婴儿黑朦性白痴n-地中海贫血地中海贫血n同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症n苯丙酮尿症苯丙酮尿症型(型(PKU)n尿黑酸尿症尿黑酸尿症nFriedreich家族性共济失调家族性共济失调n半乳糖血症半乳糖血症n肝豆状核变性肝豆状核变性n粘多糖累积症粘多糖累积症I型型n先天聋哑先天聋哑型型n白化病白化病n Gaucher病病n囊性纤维变性囊性纤
16、维变性n先天性聋哑先天性聋哑I型型苯丙酮尿症苯丙酮尿症型(型(PKUPKU)发病机制)发病机制Omim Omim 编号:编号:#261600#261600发病率:发病率:1/165001/16500基因座:基因座:12q22-q2412q22-q24病因:肝脏的病因:肝脏的PHAPHA(phenylalanine hydroxylasephenylalanine hydroxylase)缺乏缺乏症状:头发细黄,皮肤色浅和虹膜淡黄色,惊厥,尿有症状:头发细黄,皮肤色浅和虹膜淡黄色,惊厥,尿有“发霉发霉”臭味或鼠尿味臭味或鼠尿味,智力低下,智力低下,60%60%患儿有患儿有脑脑电图异常。电图异常。
17、产前诊断产前诊断:PCRPCR扩增基因,结合测序,检测扩增基因,结合测序,检测PHAPHA基因基因Phenylketonuria,PKU I苯丙酮尿症发病机制苯丙酮尿症发病机制 苯丙酮尿症 付产物(phenylketonuriapku)苯丙酮酸苯乳酸、苯乙酸(血、汗、尿)(血、汗、尿)基因突变苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸 羟化酶羟化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸 羟化酶羟化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸 羟化酶羟化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸 羟化酶羟化酶酪氨酸酪氨酸酶多巴黑色素白化病发病机制白化病(albinsm)终产物遗传方式:AR
18、代谢途径:苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酶酪氨酸酶多巴黑色素基因突变苯丙氨酸 羟化酶酪氨酸 临床症状:皮肤、毛发白色近亲婚配和亲缘系数近亲婚配和亲缘系数(consanguineous marriage&coefficient of relationship)近亲婚配:是指配偶在近亲婚配:是指配偶在34代之内有共同的祖代之内有共同的祖先的婚配。先的婚配。亲缘系数:是指有共同祖先的两个人亲缘系数:是指有共同祖先的两个人,在某一在某一位点上具有同一基因的概率。位点上具有同一基因的概率。5.5.近亲婚配情况下,子女近亲婚配情况下,子女ARAR遗传病发病遗传病发病风险高?风险高?亲属级别和亲缘系数亲属级别和亲缘
19、系数一级亲属一级亲属-父母、子女、同胞父母、子女、同胞父亲或母亲有父亲或母亲有A基因,子代得到基因,子代得到A基因的机会是:基因的机会是:1/2反之,若子代有反之,若子代有A基因,其父或基因,其父或母有母有A基因的机会也是:基因的机会也是:1/2故故 k(亲子)(亲子)=1/2AII 1II 1和和II 2II 2从父亲或母亲同时从父亲或母亲同时获得获得A A或或A A的可能性?的可能性?1/4+1/4+1/4=1/21/4=1/2A亲缘系数亲缘系数(k)=(1/2)亲属级数亲属级数上图提示了近亲婚配的危害性:上图提示了近亲婚配的危害性:随机婚配每胎得患儿的概率为:随机婚配每胎得患儿的概率为:
20、1/90 000姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为:姨表兄妹婚配每胎得患儿的概率为:1/4 800?6.Weinberg先证者法先证者法(自学自学)P50n小家庭AR病的同胞发病比例偏高?(四)(四)X X连锁显性遗传病连锁显性遗传病X-linked inheritance(XD)X-linked inheritance(XD)基因位于基因位于X X染色体上染色体上,为显性为显性1 1、X X连锁显性遗传病典型系谱连锁显性遗传病典型系谱2 2、X X连锁显性遗传病婚配图解连锁显性遗传病婚配图解男男:XY(:XY(半合子半合子)女女:XX :XX 女性发病率高女性发病率高1 1倍倍,病情比男性轻病情
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