细胞衰老与死亡管倩楠.ppt
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1、LOGO第十八章第十八章 细胞衰老与凋亡细胞衰老与凋亡cell senescence and apoptosis1可编辑版细胞衰老与凋亡细胞衰老与凋亡v衰老衰老是指年龄老化及其器官或细胞功能的衰退。它是生物的基本特征,是不以人的意志为转移的自然规律。时光流逝时光流逝岁月不饶人岁月不饶人青春永驻青春永驻长命百岁长命百岁v现代人类面临的三种衰老:心理性衰老心理性衰老生理性衰老生理性衰老病理性衰老病理性衰老v现代人类面临的三种衰老:生理性衰老生理性衰老病理性衰老病理性衰老v现代人类面临的三种衰老:生理性衰老生理性衰老2可编辑版细胞衰老与凋亡细胞衰老与凋亡衰衰老老及及其其机机制制细细胞胞凋凋亡亡机体和
2、组织器官的衰老衰老的机制基因的调控作用细胞凋亡检测技术细胞凋亡与疾病3可编辑版第一节第一节 衰老及其机制衰老及其机制 v概念:正常环境下发生的细胞的生理功能和增殖能力的减弱,以及细胞形态结构发生改变并趋向于死亡的现象,又称老化。v后果:机体衰老、老年病 人体的代谢功能是由不同的组织细胞相互配合共同完成的。这种互补性造成了不同组织细胞相互依存的现象,某一组织细胞功能衰退将直接或间接影响到其他组织细胞功能。因此,对高等动物或人体来说,衰老发生在整体水平。4可编辑版第一节第一节 衰老及其机制衰老及其机制 v细胞衰老的特征:v细胞内多种酶的活性降低,细胞膜的通透性改变,物质运输的功能降低。(白发)v细
3、胞内色素增多,妨碍细胞内物质的交流和传递。(老年斑)v细胞内水分减少,细胞萎缩,体积变小。(皱纹)一、机体和组织器官的衰老一、机体和组织器官的衰老5可编辑版第一节第一节 衰老及其机制衰老及其机制 v从细胞和分子水平阐述衰老的机制的学说已达从细胞和分子水平阐述衰老的机制的学说已达300余余种,目前比较盛行的是种,目前比较盛行的是 差错差错/损害学说损害学说、遗传程序学说遗传程序学说、自由基学说自由基学说。二、衰老的机制二、衰老的机制6可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v(一)差错(一)差错/损害学说损害学说v1963年Orgel提出“差错成灾”学说,认为在机体细胞合成蛋白质时,转录和翻译的过程
4、中随时可发生差错,有个别氨基酸错误的掺入蛋白质(种类、位置),因而产生出差错的蛋白质或差错的聚合酶。如果差错出现在酶的活性中心,将引起酶活性或特异性聚合酶功能上的改变,继而产生有差错的DNA或RNA,在此基础上又继续产生新的差错。如此循环下去,在差错堆积成灾时则使机体代谢障碍,导致衰老。7可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v根据中心法则的推断,认为在DNA复制,转录和翻译中随时可能发生差错,这种差错可以不断扩大,造成细胞衰老、死亡。如DNA转录mRNA的过程发生微小的差异,带有该微小差异的mRNA会翻译出进一步偏离的蛋白质,该蛋白质如果属于DNA聚合酶会合成差异程度更大的DNA,v这样的差错
5、经过每一次信息传递都扩大一些,形成恶性循环,使细胞内积累许多差错分子造成灾难,细胞正常功能不能发挥,致使细胞衰老、死亡。8可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制vSmith提出交联假说交联假说认为,机体中蛋白质、核酸等大分子可以通过共价交叉结合,形成巨大分子。这些巨大分子难以酶解,堆积在细胞内。随着增龄,在有害因子自由基的作用下,交联反应增多,又不能及时修复,损害细胞的正常功能,生物分子的理化性质就会发生改变,导致衰老。v这种交联反应可发生于细胞核DNA链之间,也可以发生在DNA与蛋白质之间和胶原纤维之间。交联学说在本质上并未超出“差错成灾”学说的范围,只不过是对其做了进一步的说明和解释。9可编
6、辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v实验表明,从Wistar系老年大鼠(18月龄)和年轻大鼠(5月龄)的研究中发现,取鼠肝提取DNA,测其溶解温度和增色效应,取鼠尾腱分别测定胶原纤维收缩起始温度、胶原蛋白含量及可溶性胶原含量,发现大鼠衰老后DNA交联损伤增加,胶原纤维交联损伤增加。v实验结果对“差错成灾”的有力支持,但也有很多实验结果不支持此学说。随着分析方法的改进和分析技术的提高,目前认为衰老细胞中出现的DNA和蛋白质的改变,大部分是随细胞衰老出现的变化而不是细胞衰老的原因。10可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v线粒体DNA(mtDNA)与衰老和某些老年性疾病关系的研究,近期发展较快。研究
7、认为,mtDNA突变造成线粒体氧化磷酸化功能障碍,能量产生不足与器官老化和多种老年性疾病有关。mtDNA是由碱基对构成的双股环状DNA,一条为轻链,一条为重链,均有编码功能,其编码的产物涉及氧化磷酸化所需的细胞色素b、细胞色素c,NADH脱氢酶亚单位等。mtDNA因不与组蛋白结合,所以易受活性氧等自由基侵害,造成氧化损伤,另外由于其内不含内含子,没有修复系统,所以任何形式的突变均可能影响线粒体的功能。11可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制vmtDNA突变有3种类型:点突变、缺失、重复突变。有人认为这3中突变方式都可能导致人和动物的衰老和疾病的发生。大量研究表明,mtDNA缺失突变较为普遍,引
8、起的后果较严重。v有资料证明,人心脏和脑细胞中mtDNA多缺失5.0kb和7.4kb片段,且随年龄增加明显增加。35岁以前几乎检测不到mtDNA缺失,6374岁缺失片段比35岁增长14倍,80岁又比6374岁增高4倍。12可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制vmtDNA突变不仅与衰老有关,而且会导致多种老年病。有人认为mtDNA的结构特点使其容易受到自由基侵害,导致突变,引起细胞代谢出现异常,mtDNA损伤积累越来越多,正常细胞呼吸链被干扰,与呼吸有关的酶系统退化,氧化磷酸化作用越来越弱,并出现缺陷,结果导致神经退化性疾病如帕金森病、阿尔海默病,大脑、骨骼肌、肾和内分泌腺等退化性疾病的发生和加
9、剧。13可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v(二)遗传程序学说(二)遗传程序学说v20世纪60年代,由Hayflick等提出,该学说的基本观点认为,衰老与发育、生长和成熟相似,都是由遗传基因调控的程序化过程所控制,按照一定的时间顺序所表现出来的生命现象。v不同种属生物有不同的寿命是由各自的遗传基因所决定的。(机体寿命与细胞寿命相关性)v近年来,随着端粒、端粒酶的发现和研究的深入,为这一学说丰富了内容。14可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v端粒端粒是真核细胞染色体自然末端的一种特殊结构,起着固定DNA双螺旋,防止DNA链被解开的作用。人类端粒由位于染色体末端的重复序列(TTACCG)n及一
10、些结合蛋白所组成。v1986年,Cooke发现,每次细胞分裂后,其端粒就缩短一些,直至最后其减少至几十个bp。此时若细胞进一步分裂会导致染色体的磨损,因而细胞进入黄昏时期直到最终死亡。15可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v研究表明,端粒具有重要的作用,端粒决定了细胞的寿命,因为DNA复制过程中,与模板3端配对的引物降解后,没有上游引物延长序列填补。所以,DNA每复制一次,端粒即丢失50200bp,当它缩短到一定程度时,细胞则停止分裂,进而衰老、死亡。16可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v端粒序列的复制依赖于一种特殊的DNA聚合酶,即称为端粒酶端粒酶的核蛋白酶。该酶能够合成端粒DNA,修
11、复被损伤了的端粒并使其延长,但机制仍然不是十分清楚,有待进一步研究。v在85%95%的常见肿瘤细胞中,存在高表达的端粒酶活性,而在大多数正常细胞中,一般测不到端粒酶活性。17可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v有研究发现,在未分化的成纤维细胞中,细胞分裂次数越多,端粒长度越短。随着细胞衰老,血液及结肠粘膜细胞中端粒平均长度也不断缩短。v胚胎细胞、永生化细胞和其他一些表达端粒酶活性的干细胞寿命均比无端粒酶活性的细胞长。因而有人认为端粒的缩短是启动衰老的分子钟,端粒失去DNA这一过程向细胞发出信号以停止其分裂,从而决定细胞有限的生命时限。细胞衰老的端粒假说虽然被大多实验研究证明,但并不是在所有细
12、胞中都适用,人角膜内皮细胞就不受端粒酶的影响。尽管端粒和端粒酶的研究并不能解释所有的衰老机制,但它却是是衰老-抗衰老研究领域的一项重要内容,如延长细胞生命或肿瘤的发生。18可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v(三)自由基学说(国际公认学说)(三)自由基学说(国际公认学说)v1954年Harman提出了衰老的自由基学说,他认为衰老过程中的退行性变化是由于细胞正常代谢过程中产生的自由基的有害作用造成的。其反应能力很强,可使细胞中的多种物质发生氧化,损害细胞的正常功能。还能够使蛋白质、核酸等大分子交联,影响其正常功能。v生物体的衰老过程是机体的组织细胞不断产生的自由基积累结果,自由基可以引起DNA
13、损伤从而导致突变,诱发肿瘤形成。19可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v自由基及其衍生自由基是指具有未配对电子的原子、原子团、离子、基团或分子,他们的共同特征是最外层的电子不成对,这有别于过渡性金属电子层内层存在的不成对电子,后者不属于自由基,没有强氧化作用。v自由基包括羟自由基、氯原子、超氧阴离子、NO分子等,是参与人体内氧化还原反应的最重要最广泛的的反应成分。20可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v活性氧是指从氧衍生出来的自由基及其产物,不仅免疫细胞能释放大量活性氧,许多正常细胞和癌细胞也同样能释放活性氧。产生的主要部位是线粒体的电子传递链上泛半醌/细胞色素b区域产生超氧阴离子自由基与
14、过氧化氢。v实验表明,人的成纤维细胞在5%95%氧浓度的环境中培养,细胞寿命缩短;将成纤维细胞放在含特丁基氢过氧化物的培养基中数分钟,可加速细胞衰老。21可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v通过对大量研究结果的深入分析,人们发现最大寿命与抗氧化力/活性氧生成量呈相关性。由此看出,提高抗氧化力和降低活性氧生成量都有助于延长寿命,但这并不是充足条件,提高抗氧化力/活性氧生成量的比比值值才是满足延长最大寿命的条件。v自由基学说与前两种学说有交叉,在差错/损坏学说中,利用自由基的作用解释蛋白质或核酸交联产生的原因以及线粒体损伤的原因;在端粒研究中,稍高氧压下与正常氧压下培养细胞,端粒缩短速率增快。2
15、2可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v(四)细胞凋亡学说四)细胞凋亡学说v细胞凋亡是细胞在一定的生理或病理条件下,遵循自身的程序,自己结束其生命的过程。衰老是具有累积性、渐进性、内生性的生命过程。在衰老过程中,机体各组织器官功能逐渐衰退和丧失,最终死亡。v细胞凋亡是维护内环境稳态,由基因控制的细胞自主的有序性死亡,与衰老过程中组织器官功能的退化、衰老相关疾病的发生密切相关。23可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v差错理论认为,导致衰老的诱因来自于外界,差错缺乏修复或不可修复,差错累积,造成衰老,认为衰老是一种被动过程。而程序理论认为,衰老是细胞自发的,主动的过程,由基因程序按照“生物钟”的
16、安排所决定。v近年来研究发现,自由基也参与细胞凋亡。在诸种细胞凋亡的诱因中,体内代谢或外源性因素产生活性氧自由基如O O2 2 、OH OH 、H H2 2O O2 2等被证实可诱导细胞凋亡。羟自由基可引起蛋白质氧化、DNA链断裂、细胞膜发泡等,这些正是细胞凋亡的特征。24可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v维尔纳综合征(Werners syndrome)是一种遗传性成年早老症,是编码一种类似DNA解旋酶的基因发生突变所致,研究表明其患者Fas基因介导的淋巴细胞凋亡大大增加。v阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病,淀粉样蛋白在脑中的沉积,可增加胞内钙离子浓度,造成神经细胞凋亡;AD患者脑
17、内细胞丢失可能与细胞凋亡有关。氧自由基也参与老年痴呆的病理过程,脑内缺乏保护性抗氧化物质,容易受氧自由基攻击,氧自由基可能通过细胞凋亡来加重对AD的损伤。25可编辑版成人早衰症成人早衰症 26可编辑版婴幼儿早衰症婴幼儿早衰症 27可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v不同的细胞由不同的基因调控凋亡的发生。与细胞分化和衰老有关基因v诱导细胞凋亡的有:c-fos、e-jun、c-myc、P53、Rb、Fas等,v抑制细胞凋亡的有:Bcl-2、Adeovirus E3基因等。28可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v(五)体细胞突变学说(五)体细胞突变学说v由Failla于1958年提出,该学说认为
18、体细胞中的遗传物质发生了改变,结果使其形态、功能失调,引起衰老发生。形象的说,体细胞的衰老是由于某种衰老性的“打击”造成的,如同衰老之箭击中了细胞内的靶子而导致衰老。此学说有其局限之处,细胞突变不一定指向衰老。29可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v(六)免疫功能下降学说(六)免疫功能下降学说v该学说认为,由于免疫系统功能下降或异常导致其他器官、细胞的功能异常,引起衰老。v免疫功能异常确实与衰老的表现有非常密切的关系,但是确定免疫系统功能异常与衰老之间的因果关系,仍需进一步深入研究。30可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v(七)内分泌功能降低学说(七)内分泌功能降低学说v也称其为神经内分泌
19、阶段式调节学说,是衰老学说中重要的一种,该学说认为,衰老的内分泌系统有一个中枢在大脑。脑内有一组控制身体功能而使其他物质不能代替的调节系统,如下丘脑-垂体轴。v当内分泌功能减退时,机体的内环境失去平衡,功能发生紊乱,代谢出现障碍,衰老随之而来,严重则导致死亡。v一些学者认为,衰老不会仅由下丘脑功能的改变或激素调节的障碍所致,而是整个内分泌器官功能性降低(内分泌-神经控制系统障碍)的结果。31可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v(八)有害物质积蓄学说(八)有害物质积蓄学说v该学说中有害物质是指脂褐素,因而也称脂褐素学说。细胞中脂褐素随年龄增加而增多是一个显而易见的事实。v有学者认为脂褐素在细胞
20、中积蓄,扰乱了细胞空间,改变了扩散渠道,影响了亚细胞结构,对细胞产生不良影响,引起衰老。32可编辑版(二二)衰老的机制衰老的机制v(九)微量元素学说(九)微量元素学说v微量元素学说是以体内必须微量元素含量异常或代谢失调,非必需的以及有害微量元素过量来解释衰老的发生机制。v机体通过体内的自身平衡机制来保证体内微量元素的平衡,保持正常生理状态时,可达到自然寿限,如果发生异常则会导致疾病。v一般情况下,人体内的必须微量元素随年龄增加在体内逐年增加,故老年人体内含量较低;而非必需微量元素和有害微量元素随年龄增加在体内逐年增加。33可编辑版第二节第二节 细胞凋亡细胞凋亡v细胞凋亡细胞凋亡是细胞在一定的生
21、理或病理条件下,遵循自身的程序,自己结束其生命的过程。v细胞脱落离体或裂解为若干由单位膜包裹的凋亡小体,被其他细胞吞噬。现在很多情况下,细胞凋亡亦成为程序化细胞死亡(PCD)。细胞凋亡的特殊的生物学特征:细胞核的DNA被核酸内切酶在核小体单位之间降解,产生若干大小不一的寡核苷酸片段,在琼脂糖凝胶电泳上呈现DNA“梯形带梯形带”,这些区带由180200个碱基对整数倍的寡核苷酸片段组成。34可编辑版第二节第二节 细胞凋亡细胞凋亡v 细胞凋亡细胞凋亡和细胞坏死细胞坏死是多细胞生物中细胞死亡的两种不同形式,它们在形态学、分子机制和生物学意义等方面有着本质的区别。比较:比较:35可编辑版第二节第二节 细
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