人卫版药剂学第七版-第十章-灭菌与无菌制剂.ppt
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1、第十章第十章 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂1 第一节第一节 概概 述述 第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关灭菌制剂与无菌制剂的相关 技术和理论技术和理论 第三节第三节 注射剂注射剂 第四节第四节 输输 液液 第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 第六节第六节 眼用制剂眼用制剂主要内容主要内容21-2节节 学习目标学习目标掌掌握握影影响响过过滤滤速速度度的的因因素素、过过滤滤装装置置;热热原原的的相相关关内内容容;渗渗透透压压调调节节方方法法的的计计算算;灭灭菌菌法法的的分分类类;各种湿热灭菌方法及其适用性;灭菌参数各种湿热灭菌方法及其适用性;灭菌参数。熟熟悉悉灭灭菌菌制制剂剂
2、与与无无菌菌制制剂剂的的概概念念与与分分类类;等等渗渗与与等张溶液的定义;等张溶液的定义;无菌操作法;无菌操作法;注射用水的制备注射用水的制备。了了解解注注射射用用水水的的定定义义、质质量量要要求求;灭灭菌菌验验证证、空空气净化技术。气净化技术。3一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类药物制剂药物制剂规定无菌制剂规定无菌制剂 非规定无菌制剂非规定无菌制剂(限菌制剂)(限菌制剂)不得检出活菌不得检出活菌限限定定染染菌菌的的种类与数量种类与数量灭灭菌菌制制剂剂采采用用某某一一物物理理、化化学学方方法法杀杀灭灭或或除除去去所所有有活活的的微微生生物物繁繁殖殖体体和和芽孢
3、的一类药物制剂。芽孢的一类药物制剂。无无菌菌制制剂剂在在无无菌菌环环境境中中,采采用用无无菌菌操操作作方方法法或或技技术术制制备备的的不不含含任任何何活活的的微微生生物物繁繁殖殖体体和和芽芽孢孢的的一一类药物制剂。类药物制剂。第一节第一节 概述概述4无菌制剂无菌制剂无菌制剂无菌制剂注射用制剂注射用制剂眼用制剂眼用制剂植入型制剂植入型制剂创伤用制剂创伤用制剂手术用制剂手术用制剂5无菌无菌 不应含有任何活的微生物;不应含有任何活的微生物;无热原无热原 大体积的,供静脉及脊椎腔注射;大体积的,供静脉及脊椎腔注射;可见异物和不溶性微粒可见异物和不溶性微粒 不得有肉眼可见的混浊或异物;不得有肉眼可见的混
4、浊或异物;安全性安全性 不能引起对组织刺激或发生毒性反应;不能引起对组织刺激或发生毒性反应;渗透压渗透压 与血浆的渗透压相等或接近;与血浆的渗透压相等或接近;pH 一般控制在一般控制在pH 4-9;稳定性稳定性 物理、化学和生物学稳定性;物理、化学和生物学稳定性;降压物质降压物质 复方氨基酸注射液,以保证用药安全。复方氨基酸注射液,以保证用药安全。二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求6纯纯纯纯化化化化水水水水:饮饮饮饮用用用用水水水水经经经经适适适适宜宜宜宜方方方方法法法法制制制制得得得得的的的的供供供供药药药药用用用用的的的的水水水水,作作作作为为为为普通制剂的溶
5、剂或试验用水。普通制剂的溶剂或试验用水。普通制剂的溶剂或试验用水。普通制剂的溶剂或试验用水。注注注注射射射射用用用用水水水水:纯纯纯纯化化化化水水水水经经经经蒸蒸蒸蒸馏馏馏馏或或或或反反反反渗渗渗渗透透透透法法法法所所所所得得得得的的的的水水水水,作作作作为为为为注射剂的溶剂。注射剂的溶剂。注射剂的溶剂。注射剂的溶剂。灭灭灭灭菌菌菌菌注注注注射射射射用用用用水水水水:注注注注射射射射用用用用水水水水经经经经灭灭灭灭菌菌菌菌所所所所得得得得的的的的水水水水,作作作作为为为为粉粉粉粉针针针针的溶剂、注射液的稀释剂等。的溶剂、注射液的稀释剂等。的溶剂、注射液的稀释剂等。的溶剂、注射液的稀释剂等。第二
6、节第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论一、水处理技术一、水处理技术纯化水纯化水纯化水纯化水注射用水注射用水注射用水注射用水原水原水原水原水灭菌注射用水灭菌注射用水灭菌注射用水灭菌注射用水7注射用水的质量要求注射用水的质量要求v除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。发物及重金属等均应符合规定。vpH为为5.0-7.0,氨含量不超过氨含量不超过0.00002%.v还必须通过还必须通过热原热原检查。检查。
7、v制备后制备后12h内使用内使用。8注射用水的制备注射用水的制备饮用水饮用水纯化水纯化水注射用水注射用水电渗析或反渗透装置电渗析或反渗透装置细过滤器细过滤器阳离子树脂床阳离子树脂床阴离子树脂床阴离子树脂床脱气塔脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床混合树脂床热贮水器(热贮水器(80)或)或65以上保温循环或以上保温循环或4以下无菌状态贮存以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程注射用水的制备工艺流程9(三)(三)原水的处理原水的处理纯化水的制备纯化水的制备v 目的最大限度的去除水中的不溶性杂质、可目的最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。溶性
8、盐类、微生物及热原。1.1.初滤和精滤初滤和精滤除去悬浮固体杂质除去悬浮固体杂质石英石砂滤器石英石砂滤器滤除较大固体杂质滤除较大固体杂质活性炭滤器活性炭滤器吸附有机物,热原吸附有机物,热原细过滤器细过滤器除去除去5m5m以上的微粒以上的微粒102、电渗析法(、电渗析法(electrodialysis method)电场作用下离子定向迁移及膜的选择性透过。电场作用下离子定向迁移及膜的选择性透过。作用:除去带电荷的离子和杂质作用:除去带电荷的离子和杂质负负极极阳阳离离子子膜膜淡水淡水阴阴离离子子膜膜正正极极盐水盐水+盐水盐水113、反渗透法、反渗透法(reverse osmotic method)
9、国内目前国内目前主要用于主要用于原水的处原水的处理,美国理,美国药典将其药典将其用于制备用于制备注射用水。注射用水。12常用交换树脂常用交换树脂阳离子交换树脂:阳离子交换树脂:阳离子交换树脂:阳离子交换树脂:氢型:氢型:氢型:氢型:RSO RSO3 3-H H+钠型(稳定)钠型(稳定)钠型(稳定)钠型(稳定)Na Na+阴离子交换树脂:阴离子交换树脂:阴离子交换树脂:阴离子交换树脂:氢氧型:氢氧型:氢氧型:氢氧型:RN RN+(CH(CH3 3)3 3OHOH-氯型(稳定):氯型(稳定):氯型(稳定):氯型(稳定):Cl Cl-处理原水的流程:处理原水的流程:处理原水的流程:处理原水的流程:阳
10、床阳床阳床阳床 脱气塔(脱气塔(脱气塔(脱气塔(COCO2 2)阴床阴床阴床阴床混合床混合床混合床混合床新树脂:处理、转型新树脂:处理、转型新树脂:处理、转型新树脂:处理、转型旧树脂(老化):再生旧树脂(老化):再生旧树脂(老化):再生旧树脂(老化):再生强酸、碱强酸、碱强酸、碱强酸、碱4.离子交换离子交换法法(ion-exchange method)13 大型离子设备图大型离子设备图141.1.蒸馏法(蒸馏法(蒸馏法(蒸馏法(distillation methoddistillation method)制备注射用水最经典、可靠的方法,在纯化水基础制备注射用水最经典、可靠的方法,在纯化水基础制
11、备注射用水最经典、可靠的方法,在纯化水基础制备注射用水最经典、可靠的方法,在纯化水基础上制备,除去所以不挥发微粒,用蒸馏水器制得。上制备,除去所以不挥发微粒,用蒸馏水器制得。上制备,除去所以不挥发微粒,用蒸馏水器制得。上制备,除去所以不挥发微粒,用蒸馏水器制得。小量生产小量生产小量生产小量生产 塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器 大量生产大量生产大量生产大量生产 多效蒸馏水机多效蒸馏水机多效蒸馏水机多效蒸馏水机或气压式蒸馏水器或气压式蒸馏水器或气压式蒸馏水器或气压式蒸馏水器(四)注射用水的制备技术四)注射用水的制备技术15塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器缺点:耗能高,缺点:耗能高,效率低
12、。效率低。基本被淘汰。基本被淘汰。16多效蒸馏水机蒸馏塔蒸馏塔设备固定架设备固定架控制面板控制面板 冷凝器冷凝器 172.反渗透法反渗透法3.综合法综合法4.注射用水的收集保存注射用水的收集保存5.注射用水的检查注射用水的检查18注射用水的制备注射用水的制备饮用水饮用水纯化水纯化水注射用水注射用水电渗析或反渗透装置电渗析或反渗透装置细过滤器细过滤器阳离子树脂床阳离子树脂床阴离子树脂床阴离子树脂床脱气塔脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床混合树脂床热贮水器(热贮水器(80)或)或65以上保温循环或以上保温循环或4以下无菌状态贮存以下无菌状态贮存注射用水的制备工
13、艺流程注射用水的制备工艺流程191.1.1.1.过滤机理过滤机理过滤机理过滤机理 滤滤滤滤饼饼饼饼过过过过滤滤滤滤:固固固固体体体体粒粒粒粒子子子子聚聚聚聚集集集集在在在在滤滤滤滤过过过过介介介介质质质质表表表表面面面面逐逐逐逐渐渐渐渐增厚形成滤饼层起拦截颗粒的作用。增厚形成滤饼层起拦截颗粒的作用。增厚形成滤饼层起拦截颗粒的作用。增厚形成滤饼层起拦截颗粒的作用。3%-20%3%-20%3%-20%3%-20%表面滤过:滤过发生在表面,颗粒表面滤过:滤过发生在表面,颗粒表面滤过:滤过发生在表面,颗粒表面滤过:滤过发生在表面,颗粒 孔径孔径孔径孔径,如微如微如微如微孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等。孔滤
14、膜、超滤膜和反渗透膜等。孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等。孔滤膜、超滤膜和反渗透膜等。深层截留:分离过程发生在介质的深层截留:分离过程发生在介质的深层截留:分离过程发生在介质的深层截留:分离过程发生在介质的“内部内部内部内部”,颗粒颗粒颗粒颗粒 孔径,如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶孔径,如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶孔径,如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶孔径,如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉滤过板等。瓷、石棉滤过板等。瓷、石棉滤过板等。瓷、石棉滤过板等。二、过滤技术二、过滤技术过过过过滤滤滤滤(filtrationfiltration)是是是是利利利利用用用用过过过过滤滤滤滤介介介介质质质质截截
15、截截留留留留液液液液体体体体中中中中混混混混悬悬悬悬的的的的固固固固体体体体颗颗颗颗粒粒粒粒而而而而达达达达到到到到固固固固液液液液分分分分离离离离的的的的操操操操作作作作。滤滤滤滤材材材材、滤滤滤滤浆浆浆浆、滤滤滤滤饼饼饼饼、滤渣、滤液、滤渣、滤液、滤渣、滤液、滤渣、滤液20过滤机理过滤机理 表面过滤(过筛作用)表面过滤(过筛作用)深层过滤(深层截留作用)深层过滤(深层截留作用)212.2.影响滤过的因素(滤饼过滤)影响滤过的因素(滤饼过滤)Poiseuile公式:公式:P P 加压或减压滤过法加压或减压滤过法 趁热滤过趁热滤过 r r 介质孔径大小介质孔径大小 助滤剂助滤剂/颗粒变粗颗粒变
16、粗 L L 预滤预滤223.3.过滤介质过滤介质l 滤纸滤纸l 脱脂棉脱脂棉l 织物介质织物介质l 烧结金属过滤介质烧结金属过滤介质l 多孔塑料过滤介质多孔塑料过滤介质l 垂熔玻璃过滤介质垂熔玻璃过滤介质l 多孔陶瓷多孔陶瓷l 微孔滤膜微孔滤膜23砂滤棒4.4.滤器的种类滤器的种类l粗滤滤器:砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器;粗滤滤器:砂滤棒、板框式压滤器、钛滤器;l精精滤滤滤滤器器:垂垂熔熔玻玻璃璃滤滤器器、微微孔孔膜膜滤滤器器、超超滤滤膜滤器。膜滤器。板框压滤机24垂熔玻璃滤器v垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器(垂熔玻璃漏垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒斗、滤器和滤棒)G G1 1G G6 6号号 6 6号用
17、于无菌滤过。号用于无菌滤过。v砂滤棒砂滤棒-粗滤粗滤v板框式压滤机板框式压滤机(大生产粗滤大生产粗滤、预滤预滤)-)-主要用于中草药主要用于中草药注射剂的预滤。注射剂的预滤。25微孔滤膜滤器内装微孔滤膜内装微孔滤膜 进液口进液口出液口出液口除菌过滤除菌过滤除菌过滤除菌过滤 0.22m 0.22m26三、热原三、热原 PyrogenPyrogenq定定义义:微微生生物物的的代代谢谢产产物物,注注射射后后能能引引起起人人体体致致热热反反应应的的物物质质。大大多多数数细细菌菌都都能能产产生生,致致热热能能力力最最强强的的是是革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌所所产产生生的的热热原原。霉霉菌菌甚甚至至病病毒
18、毒也能产生热原。也能产生热原。q成份成份:磷脂、:磷脂、脂多糖脂多糖、蛋白质,主要为脂多糖。、蛋白质,主要为脂多糖。热原热原=内毒素内毒素=脂多糖脂多糖272 2、热原的性质、热原的性质p水溶性水溶性:能溶于水。:能溶于水。p耐热性耐热性:100也不分解,但在也不分解,但在250,30-45min;180,3-4h可使热原彻底破坏。可使热原彻底破坏。p过滤性过滤性:1-5nm,一般滤器均可通过,可被活性,一般滤器均可通过,可被活性碳吸附。碳吸附。p不挥发性不挥发性:本身不挥发,可随水蒸气中的雾滴带:本身不挥发,可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水入蒸馏水p其他:能被强酸强碱、强氧化剂破坏,超声波及其他
19、:能被强酸强碱、强氧化剂破坏,超声波及某些表面活性剂也能使之破坏。某些表面活性剂也能使之破坏。284 4、除去热原的方法、除去热原的方法、除去热原的方法、除去热原的方法n高温法高温法 n吸附法吸附法n超滤法超滤法n离子交换法离子交换法n蒸馏法蒸馏法n其它其它3 3、热原的污染途径、热原的污染途径、热原的污染途径、热原的污染途径n注射用水注射用水n原辅料原辅料n容器、用具、管道与容器、用具、管道与设备等设备等n制备过程与生产环境制备过程与生产环境n输液器具输液器具295、热原检查方法(、热原检查方法(ChP)v家兔法家兔法-注射液注入家兔体内后,定时测定家兔的注射液注入家兔体内后,定时测定家兔的
20、体温变化(肛温法),若体温升高超过规定的判断体温变化(肛温法),若体温升高超过规定的判断标准即为阳性。标准即为阳性。v鲎试验法鲎试验法-由海洋生物鲎的血液变形细胞溶解物制由海洋生物鲎的血液变形细胞溶解物制成的无菌冷冻干燥品,含有能被微量细菌内毒素和成的无菌冷冻干燥品,含有能被微量细菌内毒素和真菌葡聚糖激活的凝固酶原,凝固蛋白原。真菌葡聚糖激活的凝固酶原,凝固蛋白原。30四、注射剂的等渗与等张调节四、注射剂的等渗与等张调节v1、定义、定义(1)等渗溶液等渗溶液(isoosmotic solution):系指与:系指与血浆渗透血浆渗透压相等压相等的溶液,属于的溶液,属于物理化学物理化学概念。概念。
21、(2)等张溶液等张溶液(isotonic solution):系指渗透压与:系指渗透压与红细红细胞膜张力胞膜张力相等的溶液,属于相等的溶液,属于生物学生物学概念。概念。312 2、渗透压的测定与调节、渗透压的测定与调节v渗透压渗透压:两种不同浓度的溶液被一理想的:两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜半透膜隔开,溶剂从低浓度一侧向高浓度一侧转移,此隔开,溶剂从低浓度一侧向高浓度一侧转移,此动力即为渗透压。动力即为渗透压。v血浆的渗透压血浆的渗透压285mosm/L(275-300)。注入机)。注入机体内的液体一般要求等渗,否则易产生刺激或溶体内的液体一般要求等渗,否则易产生刺激或溶血等。血等。0.
22、9%氯化钠、氯化钠、5葡萄糖葡萄糖32常用的渗透压调节方法常用的渗透压调节方法v冰点降低数据法冰点降低数据法 一般情况下,血浆冰点值为一般情况下,血浆冰点值为-0.52,根据物理化学原理,任何溶液的冰点降到,根据物理化学原理,任何溶液的冰点降到-0.52,即与血浆等渗。,即与血浆等渗。式中,式中,W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量;为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量;a为药物溶液的冰点下降度数;为药物溶液的冰点下降度数;b为用以调节的等渗剂为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。溶液的冰点下降度数。33v例例1配制配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液,需要加盐酸普鲁卡因溶液,
23、需要加NaCl多少克使成等渗溶液?多少克使成等渗溶液?v查表知,查表知,v1%盐酸普鲁卡因的冰点下降盐酸普鲁卡因的冰点下降0.12v所以,所以,2%盐酸普鲁卡因的冰点下降盐酸普鲁卡因的冰点下降0.24。v即配制即配制1000ml则应加入则应加入4.8g NaCl.34v例例2 配制含配制含2盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因和1利多卡因溶利多卡因溶液液500ml,用氯化钠调节等渗,求所需氯化钠的加用氯化钠调节等渗,求所需氯化钠的加入量。入量。(已知(已知1普鲁卡因溶液的冰点下降度为普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12,1利多卡因溶液的冰点下降度为利多卡因溶液的冰点下降度为0.15 )35(2)氯化钠等渗
24、当量法氯化钠等渗当量法v氯化钠等渗当量:与氯化钠等渗当量:与1g药物呈等渗的氯化钠质量。药物呈等渗的氯化钠质量。无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为无水葡萄糖的氯化钠等渗当量为0.18g。nX配制等渗溶液需加入配制等渗溶液需加入NaCl的百分含量的百分含量nW药物的百分浓度药物的百分浓度nE欲配置药物的欲配置药物的NaCl等渗当量值等渗当量值36v例例1 已知已知1普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当量为量为0.18,配制,配制2普鲁卡因溶液普鲁卡因溶液200ml,需加需加入多少克氯化钠?入多少克氯化钠?(盐酸普鲁卡因的氯化钠(盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为等渗当量为0.18 g)v
25、X=0.9 2*0.1837基本概念基本概念基本概念基本概念灭灭灭灭菌菌菌菌(sterilization)(sterilization)用用用用物物物物理理理理或或或或化化化化学学学学等等等等方方方方法法法法杀杀杀杀灭灭灭灭或或或或除除除除去去去去所所所所有有有有致致致致病病病病和和和和非非非非致致致致病病病病微微微微生生生生物物物物繁繁繁繁殖殖殖殖体和芽孢的手段。体和芽孢的手段。体和芽孢的手段。体和芽孢的手段。灭菌法灭菌法灭菌法灭菌法(the(the technique technique of of sterilization)sterilization)无无无无菌菌菌菌(sterilit
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