临床科研设计方案.ppt
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1、临床常用科研设计方案临床常用科研设计方案宁夏医科大学宁夏医科大学张毓洪张毓洪前言前言临床科研主要是研究在医学科学研究中如何临床科研主要是研究在医学科学研究中如何合理安排实验因素,均衡影响实验结果的其合理安排实验因素,均衡影响实验结果的其他因素的作用,使实验效应更加科学、实验他因素的作用,使实验效应更加科学、实验效率更高。效率更高。用尽可能少的人力、物力、财力和时间,获用尽可能少的人力、物力、财力和时间,获得可靠的结果,将误差降低到最低限度得可靠的结果,将误差降低到最低限度前言前言实验法和观察法的区别:实验法和观察法的区别:实验法实验法:研究者可以:研究者可以人为控制试验条件人为控制试验条件,可
2、可随机分组随机分组,故其研究的强度高、结论可,故其研究的强度高、结论可靠靠观察法观察法:研究者:研究者不能人为控制试验条件不能人为控制试验条件,分组是自然形成分组是自然形成,只能尽可能控制非研究,只能尽可能控制非研究因素的影响,以求结果的真实可靠,论证因素的影响,以求结果的真实可靠,论证强度不及试验性研究强度不及试验性研究科研设计三要素(三个主要环节)研究对象研究对象研究因素研究因素实验效应实验效应医学科研常用研究方法医学科研常用研究方法临床研究设计方案分级临床研究设计方案分级级别特点常用设计方案一 级 设计方案前瞻性研究设计方案同期对照偏倚因素及研究措施可以被主动控制随机对照试验半随机对照试
3、验交叉试验前瞻性研究设计方案有对照偏倚因素及研究措施不能被主动控制队列研究前后对照试验非随机同期对照三 级 设计方案多数结果在研究开始时已存在可有对照偏倚因素及研究措施不能被主动控制横断面研究病例对照研究四 级 设计方案无对照偏倚因素较多病例报告病例分析专家评述二级设计方案医学科学研究的基本程序医学科学研究的基本程序设计选择课题 陈述假设实践统计分析总结概括第一节随机对照试验第一节随机对照试验(RCT)RCT)(randomized control trials)(randomized control trials)一、定义一、定义:是指通过随机化分配,把合格的研究对象是指通过随机化分配,把合
4、格的研究对象分成两组,使非试验因素在组间尽可能保持均分成两组,使非试验因素在组间尽可能保持均衡,其中一组作为试验组给予某种措施衡,其中一组作为试验组给予某种措施(药物、药物、手术或疗法手术或疗法),另一组为对照组不给任何措施或,另一组为对照组不给任何措施或给予安慰剂给予安慰剂(传统疗法传统疗法),随访观察一定时期,随访观察一定时期,比较两组的结局,科学地评价某种措施效果的比较两组的结局,科学地评价某种措施效果的临床试验。临床试验。RCTRCT的新发现的新发现v既往认为有效的治疗措施经既往认为有效的治疗措施经RCT证实无效证实无效v病理生理机制推论有效的治疗措施,经病理生理机制推论有效的治疗措施
5、,经RCTRCT证实证实无效或有害无效或有害v其它类型的研究设计方案可能夸大或缩小治疗其它类型的研究设计方案可能夸大或缩小治疗措施的真实效果措施的真实效果v单个单个RCTRCT试验的局限试验的局限二、应用范围二、应用范围v治疗性、预防性研究治疗性、预防性研究探讨某一干预措施的确切疗效,为正确的医探讨某一干预措施的确切疗效,为正确的医疗决策提供科学依据疗决策提供科学依据v病因研究:在特定的条件下,用于病因的研究病因研究:在特定的条件下,用于病因的研究v非临床试验的系统工程研究:农业教育等非临床试验的系统工程研究:农业教育等三、设计原则和特点三、设计原则和特点研究对象随机分组,避免了选择偏倚研究对
6、象随机分组,避免了选择偏倚增强了组间可比性增强了组间可比性试验对象的特点试验对象的特点试验的同步性,条件的一致性试验的同步性,条件的一致性试验期间的一致性试验期间的一致性研究结果在试验结束时方可获得研究结果在试验结束时方可获得保证统计分析结果的真实性保证统计分析结果的真实性 简单随机化法(simple randomization)分层随机法(stratified randomization)整群随机法(cluster randomization)随机化分组随机化分组 设立对照设立对照原原 因因不能预知的结局不能预知的结局霍桑效应(霍桑效应(Hawthorne effect)安慰剂效应安慰剂效应
7、(placebo effect)潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响方方 式式安慰剂对照安慰剂对照自身对照自身对照 交叉对照交叉对照 盲法的应用盲法的应用 单盲(single blind)研究对象不知分组情况双盲(double blind)研究对象、研究者不知分组情况 三盲(triple blind)研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况盲法盲法设盲对象设盲对象受试者受试者观察者观察者结局评估结局评估或或数据分析数据分析者者不盲不盲单盲单盲双盲双盲三盲三盲 四、设计模式四、设计模式RCTRCT随机设计模式示意随机设计模式示意图图研究人群研究人群试验组试验组对照组对照组随访观察随访观察随
8、访观察随访观察有效有效无效无效有效有效无效无效随机分组随机分组目标人群目标人群结果分析模式结果分析模式RCTRCT试验的数据可整理成以下四格表试验的数据可整理成以下四格表RCTRCT试验的治疗结果分析表试验的治疗结果分析表分组分组 有效有效 无效无效 合计合计试验组试验组 a b ab对照组对照组 c d cd 合合 计计 ac b d N组间有效率组间有效率a/aa/ab b与与c/cc/cd d比较比较有效率的比较采用成组资料的有效率的比较采用成组资料的2检验检验2(adbc)2N(ab)(cd)(ac)(bd)2 20.050.053.843.84P P0.050.05 2 20.010
9、.016.636.63P P0.010.01五、随机对照试验的优缺点五、随机对照试验的优缺点1.1.优点:优点:组间可比性好:随机化分组组间可比性好:随机化分组可控制选择性偏倚可控制选择性偏倚研究对象采用严格、统一的诊断、纳入和排除标准研究对象采用严格、统一的诊断、纳入和排除标准盲法应用盲法应用高质量的单个高质量的单个RCTRCT,可成为系统评价的可靠资源可成为系统评价的可靠资源2.2.缺点:缺点:费时,消耗人力、物力和财力费时,消耗人力、物力和财力研究结果的外部真实性受到限制研究结果的外部真实性受到限制常涉及医德问题常涉及医德问题六、结果的统计分析六、结果的统计分析卡方检验、秩和检验、方差分
10、析、卡方检验、秩和检验、方差分析、t t检验、多因素分析等统计分析检验、多因素分析等统计分析方法方法指标:发病率、指标:发病率、RRRR、RRRRRR等等第二节交叉对照试验第二节交叉对照试验一、定义一、定义是将研究对象随机地分为两组,分是将研究对象随机地分为两组,分别接受试验药物和对照药物,进行治疗。当别接受试验药物和对照药物,进行治疗。当试验期终结时,即停用试验药物而进入消洗试验期终结时,即停用试验药物而进入消洗期;当规定的消洗期结束后,则进入后一阶期;当规定的消洗期结束后,则进入后一阶段的试验,前一阶段接受试验药物的试验组段的试验,前一阶段接受试验药物的试验组则改为对照组的药物,而在前一阶
11、段接受对则改为对照组的药物,而在前一阶段接受对照药物的对照组,则在后一阶段接受试验药照药物的对照组,则在后一阶段接受试验药物,如此两组研究对象则构成了前后交叉。物,如此两组研究对象则构成了前后交叉。三、设计模式与特点:三、设计模式与特点:随随机机分分组组病人病人试验组试验组对照组对照组有效有效无效无效有效有效无效无效洗洗脱脱期期试验组试验组对照组对照组有效有效无效无效有效有效无效无效第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段交叉对照试验设计示意图交叉对照试验设计示意图二、交叉对照试验的应用范围二、交叉对照试验的应用范围适用于病程较长的慢性病适用于病程较长的慢性病每种药物的药效都是短期或短暂的每种药物的药
12、效都是短期或短暂的延长总的治疗周期并不缩小各种药物治疗效应延长总的治疗周期并不缩小各种药物治疗效应之间的差别之间的差别所设计的交叉试验不致因先后两次或多次疗程所设计的交叉试验不致因先后两次或多次疗程而用药过量而用药过量所用交叉设计无顺序影响所用交叉设计无顺序影响消洗期消洗期是指第一阶段给予的治疗措施被停止后,是指第一阶段给予的治疗措施被停止后,安排一段让体内的药物完全排泄掉或第安排一段让体内的药物完全排泄掉或第一阶段治疗措施的效应完全从体内消除一阶段治疗措施的效应完全从体内消除掉的间歇期,在临床流行病学上称之为掉的间歇期,在临床流行病学上称之为消洗期(洗脱期)。消洗期(洗脱期)。特点:每例患者
13、先后接受两种不同的治疗药特点:每例患者先后接受两种不同的治疗药物或措施;前后两阶段的试验经过消物或措施;前后两阶段的试验经过消洗期洗期与自身对照试验区别:前后对照试验的被研与自身对照试验区别:前后对照试验的被研究对象是不分组的;究对象是不分组的;而交叉对照试验的被而交叉对照试验的被研究对象是随机分组研究对象是随机分组四、结果统计分析四、结果统计分析将数据整理成四格表:将数据整理成四格表:交叉试验的两种治疗方法效果比较交叉试验的两种治疗方法效果比较方案方案B治疗方法治疗方法合计合计有效无效有效无效方方案案A治治疗疗方方法法有效有效无效无效合计合计a+c b+d N a b c da+b c+d两
14、种治疗方法有效率的比较采用配对两种治疗方法有效率的比较采用配对2检验检验X X2 2(|(|b-c|-1)b-c|-1)2 2b+cb+c 2 20.050.053.843.84P P0.050.05 2 20.010.016.636.63P P0.010.01五、交叉对照试验的优缺点五、交叉对照试验的优缺点1.1.优点:优点:v每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗,每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗,消除了不同个体间的差异消除了不同个体间的差异v随机分组可避免组间差异随机分组可避免组间差异v可避免人为选择偏倚可避免人为选择偏倚v所需的样本量小、效率高所需的样本量小、效率高2.2.缺点:
15、缺点:应用病种范围受限,对于各种急性重症疾患或不能回应用病种范围受限,对于各种急性重症疾患或不能回复到第一阶段治疗前状况的疾病(如脑梗死)以及不复到第一阶段治疗前状况的疾病(如脑梗死)以及不允许停止治疗让病情回到第一阶段前的疾病(如心律允许停止治疗让病情回到第一阶段前的疾病(如心律不齐),都不能采用交叉对照试验不齐),都不能采用交叉对照试验两个阶段的治疗可能有重叠,需要有一个洗脱期。洗两个阶段的治疗可能有重叠,需要有一个洗脱期。洗脱期的长短依病种和病情而定脱期的长短依病种和病情而定每个阶段治疗期的长度受到限制,有些药物的有效性每个阶段治疗期的长度受到限制,有些药物的有效性可能在试验期内尚未得到
16、充分发挥可能在试验期内尚未得到充分发挥整个研究观察期较长,不能避免病情和观察指标的自整个研究观察期较长,不能避免病情和观察指标的自然波动;另外研究对象的依从性不容易得到保证然波动;另外研究对象的依从性不容易得到保证第三节第三节 自身前后对照试验自身前后对照试验一、定义一、定义 根据研究目的,选择符合标准的研究对象根据研究目的,选择符合标准的研究对象(病人病人),把研究对象接受第一阶段措施的变量,把研究对象接受第一阶段措施的变量指标数据作为对照值,将该研究对象接受第二指标数据作为对照值,将该研究对象接受第二阶段措施的变量指标数据作为试验值,对第一阶段措施的变量指标数据作为试验值,对第一阶段治疗和
17、第二治疗阶段的结果进行比较的研阶段治疗和第二治疗阶段的结果进行比较的研究方法。究方法。三、研究设计模式三、研究设计模式自身前后对照试验设计模式示意图自身前后对照试验设计模式示意图病人病人随访观察随访观察有效有效无效无效消洗期消洗期随访观察随访观察第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段有效有效无效无效第一阶段措施第一阶段措施第二阶段措施第二阶段措施二、应用范围二、应用范围适用于病程较长的慢性反复发作的适用于病程较长的慢性反复发作的疾病的防治性研究疾病的防治性研究四、结果分析四、结果分析自身前后对照试验的数据整理成以下四格表的自身前后对照试验的数据整理成以下四格表的形式形式自身前后对照试验结果分析表自身
18、前后对照试验结果分析表第一种治疗方法第一种治疗方法合计合计有效无效有效无效第第二二种种治治疗疗方方法法有效有效无效无效合计合计a+c b+d N a b c da+b c+d统计学检验可用配对资料的统计学检验可用配对资料的2检验,计检验,计算公式同交叉试验算公式同交叉试验五、注意事项五、注意事项两个治疗阶段的治疗措施的实施方式、两个治疗阶段的治疗措施的实施方式、时间、观察指标与判断标准和效应期时时间、观察指标与判断标准和效应期时间等均应完全相同间等均应完全相同消洗期的长短,取决于所研究的治疗方消洗期的长短,取决于所研究的治疗方法。一般来说,对于药物疗效的评价,法。一般来说,对于药物疗效的评价,
19、消洗期不短于该研究药物的消洗期不短于该研究药物的5 5个半衰期个半衰期六、优缺点六、优缺点优点:每例患者均可得到同样的治疗;自身对优点:每例患者均可得到同样的治疗;自身对 照可减少个体差异,减少了主观偏倚,可用盲照可减少个体差异,减少了主观偏倚,可用盲法,提高结果的可靠性法,提高结果的可靠性缺点:治疗前后病情严重程度往往不一致或缺点:治疗前后病情严重程度往往不一致或 患者当时有其他的疾病进而影响结果,患者当时有其他的疾病进而影响结果,或由于医生更换,所用的辅助药物可或由于医生更换,所用的辅助药物可 能有差别,进行单盲评定有困难能有差别,进行单盲评定有困难临床试验中的质量控制临床试验中的质量控制
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