基因个体化治疗.ppt
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1、个个体化体化药学服学服务与基因相关与基因相关概念概念1.人人类基因基因组计划划n1990年正式启年正式启动人人类基因基因组测序序计划划,2003年年完成。完成。识别人人类基因基因组的所有大的所有大约3万个万个DNA测定定组成人成人类基因基因组DNA的的约30亿对核苷酸核苷酸的序列的序列2.个体化用个体化用药主要潮流,大主要潮流,大势所所趋WHO:2000年提出,21世纪步入“3P”时代预防(preventive),预测(predictable)和个体化(personal)美国FDA:2006全美3600万份用药记录中,880万份(24.3%)使用了说明书中有基因组生物标记信息的药物。FDA:2
2、013.12,已经批准超过200个需要患者基因信息指导才能准确治疗的药物,涉及约40%的患者。三甲评审标准要求:进行个体化给药方案的研究与监测3.We wouldnt think of buying shoes in a single size我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine?那为什么我们就满足于千人一方呢?4.据据世世界界卫卫生生组组织织的的最最新新统统计计,各各国国住住院院病病人人发发生生药药品品不不良良反反应应的的比比率率在在10%10%至至20%20%,其其中中5%
3、5%的的患患者者会会因因为为严严重重的的药药品不良反品不良反应应而死亡。而死亡。目目前前全全世世界界死死亡亡的的病病人人中中,约约有有1/31/3的的患患者者死死于于用用药药不不当当,药药品不良反品不良反应应致死占社会人口死因的第致死占社会人口死因的第4 4位。位。药药物物毒毒性性或或不不良良反反应应的的发发生生往往往往是是因因为为药药物物反反应应的的个个体体差异所致;个体差异使差异所致;个体差异使药药品的效果差异品的效果差异显显著。著。5.个体化个体化药学学临床床应用的意用的意义降低医疗事故发生率缩短平均住院日提高医院收入为临床用药提供更精确的指导(精准剂量,减少不良反应,药物相互作用等)6
4、.疗效好效好疗效不好或无效不好或无疗效效毒副反毒副反应药物反物反应的个体差异的个体差异相同相同药物治物治疗的一的一组人群人群基因基因?环境境?药物不良物不良反反应药物效应7.据据世世界界卫卫生生组组织织的的最最新新统统计计,各各国国住住院院病病人人发发生生药药品品不不良良反反应应的的比比率率在在10%10%至至20%20%,其其中中5%5%的的患患者者会会因因为为严严重重的的药药品不良反品不良反应应而死亡。而死亡。目目前前全全世世界界死死亡亡的的病病人人中中,约约有有1/31/3的的患患者者死死于于用用药药不不当当,药药品不良反品不良反应应致死占社会人口死因的第致死占社会人口死因的第4 4位。
5、位。药药物物毒毒性性或或不不良良反反应应的的发发生生往往往往是是因因为为药药物物反反应应的的个个体体差异所致;个体差异使差异所致;个体差异使药药品的效果差异品的效果差异显显著。著。8.相关相关药物的物的剂量范量范围各各类常用常用药物的有效率物的有效率9.0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%基因基因环境因素境因素IIII糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原原发性高血性高血压病病冠心病冠心病I I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂水水扬酸酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹
6、林安替匹林保泰松保泰松遗传和非和非遗传因素在因素在药物代物代谢中的作用中的作用10.新的医学模式新的医学模式:个体化治个体化治疗(PersonalizedTherapy)根据分子根据分子诊断提出治断提出治疗方案方案诊断断分子分子诊断断-预测反反应 治治疗理想反理想反应药理学理学+基因基因组学学11.12.13.14.基因是基因是载有特定生物有特定生物遗传信息的信息的DNADNA分子片断,人分子片断,人类基因包括两大基因包括两大区域区域:1.:1.编码区区(占占5%);2.5%);2.侧翼序列翼序列15.DNADNA分子是由分子是由腺腺嘌嘌呤(呤(A A)、胞、胞嘧啶嘧啶(C(C)、)、鸟鸟嘌嘌
7、呤(呤(G G)、胸腺)、胸腺嘧啶嘧啶(T T,DNADNA专专有)和有)和尿尿嘧啶嘧啶(U U,RNARNA专专有)碱基排列有)碱基排列组组成成,每个人都存每个人都存在差异,将其称在差异,将其称为为多多态态性。性。人人类类的基因的基因发现发现几百万由几百万由单单一的碱基一的碱基变换变换而形成的位点既而形成的位点既SNPSNP,它意,它意味着个人味着个人间间最小的最小的遗传遗传差异。差异。A:腺腺嘌呤呤T:T:胸胸嘧啶G:G:鸟嘌呤呤C:C:胞胞嘧啶CGTTCTCTATTAACACGTTCTCTATTAACAGCAAGAGATAATTGTGCAAGAGATAATTGTCGTCGTG GCTCT
8、ATTAACACTCTATTAACAGCAGCAC CGAGATAATTGTGAGATAATTGT16.10q24.2Chromosome10CYP2C9 genen9Exonn55kbn490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityG A G G A C C G T G T T C A AGluAspArgValGln53CYP2C9*2No enzymatic activityT430CT(Arg144Cys)Cys单核苷酸多核苷酸多态性性(SNP)n导致人致人类遗传易感性的重要因素易感性的重要因素n导致人致人类药物代物代谢和反和反应差
9、异的重要因素差异的重要因素GT突突变野生型野生型 突突变型型17.变态反反应药动学学代代谢吸收、分布、排泄吸收、分布、排泄药效学效学靶向靶向结合作用合作用免疫系免疫系统毒副作用毒副作用治治疗作用作用药物耐受物耐受药物代物代谢酶药物物转运蛋白运蛋白药物靶蛋白、受体物靶蛋白、受体人人类白血球抗原白血球抗原药物作用物作用基因与基因与药物作用的关系原理物作用的关系原理基基因因 蛋白合成蛋白合成举例例:抗抗癫痫药丙戊酸丙戊酸钠的相关代的相关代谢酶CYP2C19其基因最主要的两个突其基因最主要的两个突变位点位点 CYP2C19*2:第第5外外显子子681位位 GA CYP2C19*3:第第4外外显子子63
10、6位位 GA产生生终止密止密码,过早早终止蛋白合成,止蛋白合成,产生无活生无活性性CYP2C19CYP2C19酶,降低,降低对丙戊酸代丙戊酸代谢,使其在体,使其在体内蓄内蓄积,发生毒副反生毒副反应18.CCATTGAC.CCATTGAC.GGTAACTG.GGTAACTG.CCATTGAC.CCGTTGAC.GGTAACTG.GGCAACTG.CCGTTGAC.CCGTTGAC.GGCAACTG.GGCAACTG.A/A野生型野生型纯合子合子单核苷酸多核苷酸多态性形成三种基因型和表型性形成三种基因型和表型XXXA/a野生型野生型杂合合子子a/a突突变纯合子合子高活性高活性中活性中活性低活性低活
11、性19.GCCCGCCCA ACCTCCTC CGCCCGCCCG GCCTCCTC C甲病人甲病人乙病人乙病人Wild typeMutationWild typeWild typeConcentrationMutationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450CYP450CYP450 相同的相同的剂量不同的血量不同的血浆浓度度20.吸收吸收 -慢慢 -快快受体受体 -缺失缺失 -丰富丰富代代谢 -慢速慢速-中等中等-快速快速-超快速超快速排泄排泄 -缓慢慢 -正常正常药物体内物体内过程程)吸收吸收药物代物代谢酶药物物转运运分布分布药物物转运运代代谢
12、药物代物代谢酶排泄排泄药物物转运运21.CYP 450CYP 450 主要存在于肝微粒体中主要存在于肝微粒体中,它的活性决定它的活性决定药药物的代物的代谢谢速率速率,与与药药物物的清除率有着直接关系。的清除率有着直接关系。CYP 450CYP 450酶酶系的基因主要有系的基因主要有CYP1,CYP2,CYP3 CYP1,CYP2,CYP3 三家族三家族,有以下几种重要有以下几种重要的的P450 P450 酶酶:CYP 1A2:CYP 1A2、CYP2A6CYP2A6、CYP2C9CYP2C9、CYP2C19CYP2C19、CYP2D6CYP2D6、CYP2E1CYP2E1、CYP3A4CYP3
13、A4。22.根据根据CYP2D6CYP2D6基因型基因型调整抗抑郁整抗抑郁药剂量量38383939米帕明多虑平马普替林曲米帕明地昔帕明去甲替林氯米帕明帕罗西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM182182132132174174808030 01281288181383817417412912992928181132132179179414181811251259898119119152152929211811813813874747575939311511513513594941161161321327070848411011013013064641151159393606014814
14、8170170525238383838%平均剂量23.关于CYP2D6的表型判断举例:关于例:关于CYP2D6的表型判断,的表型判断,CYP2D6属于属于细胞色素胞色素P450酶常常见药物代物代谢酶基因型及表型判断基因型及表型判断24.1 1受体基因突受体基因突变药变药物物计计量量调调整整25.美托洛美托洛尔,根据根据CYP2D6基因基因调整整剂量量26.高血脂高血脂药物及硝酸甘油物及硝酸甘油27.雌激素与儿童智商相关基因雌激素与儿童智商相关基因28.【英国每日英国每日邮报邮报网站网站3 3月月2323日日报报道】科学家道】科学家发现发现了一种会增加儿童智商低下了一种会增加儿童智商低下风险风险
15、的基的基因。因。这这个个发现发现意味着,在新生儿出生后不久意味着,在新生儿出生后不久对对其其进进行一行一项项基因基因检测检测,可能会有助于,可能会有助于发现发现存在上述存在上述问题问题的的婴婴儿,甚至儿,甚至为应对这为应对这一一问题问题确定治确定治疗疗方案做好准方案做好准备备。科学家科学家认识认识到,如果到,如果7 7岁岁以下儿童在体内出以下儿童在体内出现现一种常一种常见见基因基因变变异体的同异体的同时时,甲状腺,甲状腺激素水平也出激素水平也出现现下降,那么他下降,那么他们们的智商的智商变变得异常低下的可能性将得异常低下的可能性将为为其他儿童的其他儿童的4 4倍。倍。每年每年约约有有4%4%的
16、新生儿的新生儿带带有有这这种基因,而且体内的甲状腺激素水平种基因,而且体内的甲状腺激素水平较较低。低。给这给这些儿童服用含有甲状腺激素的些儿童服用含有甲状腺激素的药药片,或片,或许许可以帮助其大可以帮助其大脑脑正常正常发发育并达到正常育并达到正常水平的智商。每年将会有水平的智商。每年将会有3 3万名儿童因此受益。万名儿童因此受益。这项这项新研究的关注重点是与新研究的关注重点是与细细胞内甲状腺激素的胞内甲状腺激素的产产生有关的生有关的型脱碘型脱碘酶酶。研究人研究人员员此前已将此前已将这这种种酶酶的基因突的基因突变变与包括糖尿病和高血与包括糖尿病和高血压压在内的其他健康在内的其他健康问题联问题联系
17、在一起。系在一起。在上述新研究中,加的夫大学和布里斯托在上述新研究中,加的夫大学和布里斯托尔尔大学的科学家大学的科学家对对31233123名名7 7岁岁以下儿童的基因以下儿童的基因数据数据进进行了分析。行了分析。这这些儿童也接受了智商些儿童也接受了智商测试测试。体内甲状腺激素水平体内甲状腺激素水平较较低且存在低且存在型脱碘型脱碘酶酶变变异体的那些儿童,智商低于异体的那些儿童,智商低于8585的可能的可能性是其他儿童的性是其他儿童的4 4倍。而倍。而仅仅存在甲状腺激素水平存在甲状腺激素水平较较低低问题问题的儿童不会面的儿童不会面临临更多智商低下更多智商低下的的风险风险。加的夫大学的皮特加的夫大学
18、的皮特泰勒博士泰勒博士说说:“如果其他研究如果其他研究证实证实了我了我们们的科研成果,那么,的科研成果,那么,除了常除了常规规的新生儿甲状腺激素的新生儿甲状腺激素筛查筛查外,同外,同时进时进行行针对这针对这种基因种基因变变异体的异体的测试测试,将有助于,将有助于识别识别出今后最有可能出今后最有可能变变得智商低下的那些儿童。得智商低下的那些儿童。”相关研究相关研究结结果是在于利物浦召开的英国内分泌果是在于利物浦召开的英国内分泌协协会大会上会大会上发发布的。布的。儿童儿童DIO2DIO2基因突基因突变导致智商低下的研究致智商低下的研究29.在上述新研究中,加的夫大学和布里斯托在上述新研究中,加的夫
19、大学和布里斯托尔尔大学的科学家大学的科学家对对31233123名名7 7岁岁以下儿童的基因以下儿童的基因数据数据进进行了分析。行了分析。这这些儿童也接受了智商些儿童也接受了智商测试测试。体内甲状腺激素水平体内甲状腺激素水平较较低且存在低且存在型脱碘型脱碘酶酶变变异体的那些儿童,智商低于异体的那些儿童,智商低于8585的可能的可能性是其他儿童的性是其他儿童的4 4倍。而倍。而仅仅存在甲状腺激素水平存在甲状腺激素水平较较低低问题问题的儿童不会面的儿童不会面临临更多智商低下更多智商低下的的风险风险。加的夫大学的皮特加的夫大学的皮特泰勒博士泰勒博士说说:“如果其他研究如果其他研究证实证实了我了我们们的
20、科研成果,那么,的科研成果,那么,除了常除了常规规的新生儿甲状腺激素的新生儿甲状腺激素筛查筛查外,同外,同时进时进行行针对这针对这种基因种基因变变异体的异体的测试测试,将有助于,将有助于识别识别出今后最有可能出今后最有可能变变得智商低下的那些儿童。得智商低下的那些儿童。”相关研究相关研究结结果是在于利物浦召开的英国内分泌果是在于利物浦召开的英国内分泌协协会大会上会大会上发发布的。布的。儿童儿童DIO2DIO2基因突基因突变导致智商低下的研究致智商低下的研究30.本世本世纪纪,肿肿瘤的瘤的药药物治物治疗疗取得了巨大成就。但取得了巨大成就。但肿肿瘤瘤细细胞的多胞的多药药耐耐药药性和性和肿肿瘤瘤药药
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