生物医用材料系列天然高分子生物医学材料.ppt
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1、人们对生命科学的浓厚兴趣在于人类本身就是人们对生命科学的浓厚兴趣在于人类本身就是生命,生命,人们对人们对生物医学高分子材料生物医学高分子材料的重视与关切是因的重视与关切是因为为构成人体肌体的基本物质,诸如构成人体肌体的基本物质,诸如蛋白质蛋白质、核核糖核酸、多糖、糖核酸、多糖、一些一些脂质脂质都是高分子化合物;都是高分子化合物;人类肌体的人类肌体的皮肤皮肤,肌肉肌肉,组织和器官组织和器官都是由都是由高分子化合物组成的。高分子化合物组成的。1天然高分子材料是人类最早使用的医学材料之一。天然高分子材料是人类最早使用的医学材料之一。到到了了五五十十年年代代中中期期,由由于于合合成成高高分分子子的的大
2、大量量涌涌现现,曾曾使这类材料退居次要地位。使这类材料退居次要地位。天然材料具有不可替代的天然材料具有不可替代的优点优点:多功能性质多功能性质与生物体的相容性、与生物体的相容性、生物可降解性,生物可降解性,加之对它的改性与复合,加之对它的改性与复合,特特别别是是最最近近对对杂杂化化材材料料研研究究的的需需要要,使使它它成成为为不不可可缺少的重要生物医学材料之一。缺少的重要生物医学材料之一。2由由于于它它们们的的结结构构和和组组成成的的差差异异,表表现现出出不不同同的的性性质,应用的领域也不完全一样。质,应用的领域也不完全一样。相相似似之之处处在在于于它它们们在在体体内内很很容容易易降降解解,降
3、降解解产产物物对对人人体体无无毒毒且且可可为为人人体体所所吸吸收收,参参与与人人体体的的代代谢谢循环,因此具有广泛的潜在用途。循环,因此具有广泛的潜在用途。目前天然生物高分子材料主要有目前天然生物高分子材料主要有天然多糖类材料和天然多糖类材料和天然蛋白质材料二大类。天然蛋白质材料二大类。3第一节第一节天然多糖类材料天然多糖类材料多糖是由于许多单糖分子经失水缩聚,通过糖苷多糖是由于许多单糖分子经失水缩聚,通过糖苷键结合而成的天然高分子化合物;键结合而成的天然高分子化合物;多糖水解后如果只产生一种单糖则称为均聚糖如多糖水解后如果只产生一种单糖则称为均聚糖如纤维素、淀粉等,纤维素、淀粉等,如果最终水
4、解产物是二种或二种以上单糖则称为如果最终水解产物是二种或二种以上单糖则称为杂聚糖如菊粉等。杂多糖的种类虽多,但存在的杂聚糖如菊粉等。杂多糖的种类虽多,但存在的量远不及均多糖。量远不及均多糖。4自然界广泛存在的多糖有:自然界广泛存在的多糖有:1、植物多糖、植物多糖,如纤维素、半纤维素、淀粉、果胶等。,如纤维素、半纤维素、淀粉、果胶等。2、动物多糖、动物多糖,如甲壳素、壳聚糖、肝素、硫酸软骨,如甲壳素、壳聚糖、肝素、硫酸软骨素等。素等。3、琼脂多糖、琼脂多糖,如琼脂、海藻酸、角叉藻聚糖等。,如琼脂、海藻酸、角叉藻聚糖等。4、菌类多糖、菌类多糖,如,如D-葡聚糖、葡聚糖、D-半乳聚糖、甘露聚糖半乳聚
5、糖、甘露聚糖等。等。5、微生物多糖、微生物多糖,如左旋糖酐、黄原胶、凝乳糖、出,如左旋糖酐、黄原胶、凝乳糖、出芽短梗孢糖等。芽短梗孢糖等。5在在已已知知的的数数百百种种多多糖糖中中,其其化化学学结结构构差差异异很大,因而表现出不同的性能特点,如很大,因而表现出不同的性能特点,如水溶性和水不溶性、水溶性和水不溶性、酸性、碱性、中性存在体;酸性、碱性、中性存在体;凝胶态生理信息载体,凝胶态生理信息载体,抗凝血活性物质等形式。抗凝血活性物质等形式。6一、纤维素一、纤维素纤纤维维素素是是由由D-吡吡喃喃葡葡萄萄糖糖经经由由-1,4糖糖苷苷键键连连接接的的高分子化合物。高分子化合物。具具有有不不同同的的
6、构构型型和和结结晶晶形形式式,是是构构成成植植物物细细胞胞壁壁的主要成分。的主要成分。常常与与木木质质素素、半半纤纤维维素素、树树脂脂等等伴伴生生在在一一起起,是是存在于自然界中数量最多的碳水化合物存在于自然界中数量最多的碳水化合物。7纤维素分子呈长链状,是一种结晶性高分子化合物纤维素分子呈长链状,是一种结晶性高分子化合物不同种纤维素之间的结晶结构存在差异,不同种纤维素之间的结晶结构存在差异,天然纤维素属纤维天然纤维素属纤维型,型,再生纤维素属纤维再生纤维素属纤维型。型。用用强强碱碱处处理理天天然然纤纤维维,结结晶晶结结构构发发生生变变化化,由由型型变变为为型型。用用铜铜胺胺碱碱溶溶液液溶溶解
7、解天天然然纤纤维维素素,再再进进行行还还原原沉沉淀淀,也可使其转变为也可使其转变为型结构。型结构。从热力学角度考虑,从热力学角度考虑,型结构更为稳定。型结构更为稳定。8纤维的结晶程度在不同天然纤维也存在差异,纤维的结晶程度在不同天然纤维也存在差异,随着结晶程度的提高,其抗张程度、硬度、密度随着结晶程度的提高,其抗张程度、硬度、密度增加,增加,但弹性、韧性、膨润性、吸水性、化学反应性下但弹性、韧性、膨润性、吸水性、化学反应性下降。降。精制的天然纤维素其结晶度约为精制的天然纤维素其结晶度约为70%,丝光纤维约为丝光纤维约为48%,再生纤维约为再生纤维约为38%40%。无定形区的纤维分子排列杂乱,因
8、而较易进行化无定形区的纤维分子排列杂乱,因而较易进行化学反应。学反应。9溶解性:纤维素是一种非还原性的碳水化合物,纤维素是一种非还原性的碳水化合物,不溶于水和一般有机溶剂,不溶于水和一般有机溶剂,溶解于某些碱性溶剂和高浓度的无机酸溶液如溶解于某些碱性溶剂和高浓度的无机酸溶液如铜胺碱铜胺碱Cu(NH3)4(OH)2,铜乙二胺碱铜乙二胺碱Cuen2(OH)2,季胺碱季胺碱(C2H5)4NOH和和72%的硫酸、的硫酸、44%的盐酸、的盐酸、85%的磷酸等,的磷酸等,亦可溶解于若干种盐的浓水溶液中亦可溶解于若干种盐的浓水溶液中。纤维素在酸的作用下可发生降解反应,完全水解纤维素在酸的作用下可发生降解反应
9、,完全水解时得到唯一单糖葡萄糖。时得到唯一单糖葡萄糖。10纤维素在医学上最重要的用途是制造各种医用纤维素在医学上最重要的用途是制造各种医用膜,这种膜,这种纤维膜纤维膜的制造应包括以下的制造应包括以下三个三个步骤:步骤:1.1.化学改性生产可溶性或热塑性纤维素衍生物;化学改性生产可溶性或热塑性纤维素衍生物;2.2.用溶液浇注或熔融法形成薄膜;用溶液浇注或熔融法形成薄膜;3.3.对纤维素衍生物进行处理得到再生纤维素。对纤维素衍生物进行处理得到再生纤维素。严格地讲,因为处理过程中伴有分子量的降低,严格地讲,因为处理过程中伴有分子量的降低,再生都是不完全的。再生都是不完全的。11目前再生纤维素的生产主
10、要有以下目前再生纤维素的生产主要有以下三种三种技术:技术:1、铜氨法:将纤维素溶于铜氨溶液中形成可溶、铜氨法:将纤维素溶于铜氨溶液中形成可溶性络合物,然后与酸反应再生。性络合物,然后与酸反应再生。2、粘胶法:纤维素与碱和二硫化碳反应,生成、粘胶法:纤维素与碱和二硫化碳反应,生成黄原酸,然后与酸反应再生。黄原酸,然后与酸反应再生。3、热塑性醋酸纤维素与碱反应水解再生。、热塑性醋酸纤维素与碱反应水解再生。12硝酸纤维素:硝酸纤维素:是是人人们们最最早早使使用用的的血血液液透透析析膜膜材材料料,系系用用浓浓硝硝酸酸和和浓浓硫硫酸酸混混合合酸酸处处理理而而得得,酯酯化化后后的的纤纤维维素素仍仍保持其纤
11、维结构,反应式如下:保持其纤维结构,反应式如下:纤维素纤维素OH+HNO3纤维纤维ONO2+H2O13赛珞玢赛珞玢1938年年W.Thalhimer将将赛珞玢管赛珞玢管作为透析膜使用,作为透析膜使用,1944年年W.J.Kolff等等人人用用赛赛珞珞玢玢制制造造的的人人工工透透析析器器首次用于临床。首次用于临床。1965年年作作为为透透析析膜膜材材料料的的赛赛珞珞玢玢到到逐逐渐渐被被淘淘汰汰。原因:原因:粘胶中含有磺化物,粘胶中含有磺化物,赛珞玢膜中残存磺化物将对人体产生不良影响。赛珞玢膜中残存磺化物将对人体产生不良影响。尿素、肌酐等的透析性也不十分好。尿素、肌酐等的透析性也不十分好。14铜珞
12、玢(铜珞玢(Cuprophan):):由由铜铜氨氨法法再再生生的的纤纤维维素素膜膜。是是目目前前人人工工肾肾使使用用较较多多的的透透析析膜膜材材料料,有有平平膜膜型型、管管型型和和空空心心纤纤维维型型多多种种形式,亦可对活性炭进行包膜。形式,亦可对活性炭进行包膜。对对于于溶溶质质的的传传递递,纤纤维维素素膜膜起起到到筛筛网网和和微微孔孔壁壁垒垒的的作用作用。溶溶质质的的渗渗透透性性一一般般与与溶溶质质的的分分子子体体积积成成反反比比,如如果果忽忽略略荷荷电电或或吸吸收收性性质质对对溶溶质质的的影影响响,其其渗渗透透性性只只和和溶质的分子体积和膜孔大小有关。溶质的分子体积和膜孔大小有关。15膜的
13、滤过速度一般以中分子量的维生素膜的滤过速度一般以中分子量的维生素B12(分子量分子量1355)作为对照。)作为对照。铜铜珞珞玢玢经经过过长长期期连连续续使使用用也也可可引引起起诸诸如如神神经经障障碍碍、色色素素沉沉积积等等弊弊端端,未未移移除除的的中中分分子子量量物物质质在在体体内内蓄蓄积积亦亦可可引引起起病病理理症症状状和和出出现现暂暂时性白细胞减少症时性白细胞减少症。16醋酸纤维素膜:醋酸纤维素膜:是纤维素上的羟基被乙酰基部分取代所得到的产是纤维素上的羟基被乙酰基部分取代所得到的产物,物,它降低了氢键的影响,增加链时分离,使聚合物它降低了氢键的影响,增加链时分离,使聚合物活性降低,活性降低
14、,因而可以采用溶剂浇注法和熔融法进行加工。因而可以采用溶剂浇注法和熔融法进行加工。17醋醋酸酸纤纤维维素素的的性性质质主主要要取取决决于于乙乙酰酰化化程程度度,增增塑塑剂的性质和比例,亦取决于纤维素分子的链长。剂的性质和比例,亦取决于纤维素分子的链长。醋醋酸酸纤纤维维素素膜膜在在工工业业上上作作为为超超滤滤膜膜,反反渗渗透透膜膜和和不不对对称称膜膜的的生生产产工工艺艺已已经经比比较较成成熟熟,自自然然地地将将其其引入体外的血液净化系统引入体外的血液净化系统。醋酸纤维素的价格低廉,目前技术已能对水和溶醋酸纤维素的价格低廉,目前技术已能对水和溶质的渗透性进行控制,体外血液净化方面得到广质的渗透性进
15、行控制,体外血液净化方面得到广泛的应用。泛的应用。18三醋酸纤维素:三醋酸纤维素:在纤维素中加入醋酸、醋酐和少量硫酸混合在纤维素中加入醋酸、醋酐和少量硫酸混合液进行酯化反应可得到三醋酸纤维素,其反应式液进行酯化反应可得到三醋酸纤维素,其反应式如下:如下:纤维素纤维素-OH+(CH3CO)2纤维素纤维素-O-C-CH3+CH3COOH19全氟酰基乙基纤维基:全氟酰基乙基纤维基:1974年合成的新材料,年合成的新材料,在在动动物物实实验验中中显显示示出出优优良良的的抗抗凝凝血血性性质质,腔腔静静脉脉和和肾肾栓栓塞塞试试验验表表明明,其其比比各各向向同同性性碳碳还还要要好好。因因此此用用于于人人工肺
16、时,不采用全身肝素化也能成功地防止血栓形成。工肺时,不采用全身肝素化也能成功地防止血栓形成。此此外外还还具具有有良良好好的的耐耐水水解解性性能能,可可采采用用高高压压蒸蒸汽汽和和环环氧乙烷气体灭菌。氧乙烷气体灭菌。由由于于它它的的抗抗凝凝血血性性能能,还还可可能能用用于于制制造造人人工工心心瓣瓣膜膜、人工细胞膜层和导管、插管、分流管等。人工细胞膜层和导管、插管、分流管等。20纤维素及其衍生物纤维素及其衍生物还可以还可以用作载体进行多种酶的固定、用作载体进行多种酶的固定、微胶囊的制备和药物释放系统、微胶囊的制备和药物释放系统、齿科修补材料和止血剂。齿科修补材料和止血剂。在在配配制制多多种种药药物
17、物剂剂型型中中,作作为为成成膜膜剂剂、粘粘合合剂剂、分分散散剂剂,稳稳定定剂剂、填填充充剂剂及及软软膏膏基基料料等等而而广广泛泛使使用。用。21二、甲壳素与壳聚糖二、甲壳素与壳聚糖甲壳素的学名为甲壳素的学名为1,4-2-乙酰胺基乙酰胺基-脱氧脱氧-D萄聚糖。萄聚糖。壳聚糖是甲壳素脱去部分乙酰基后的产物。壳聚糖是甲壳素脱去部分乙酰基后的产物。甲甲壳壳素素是是一一种种来来源源于于动动物物的的天天然然多多糖糖,在在自自然然界界中中的的产产量量仅仅次次于于纤纤维维素素而而居居第第二二位位,也也是是现现今今所所发发现现的的众众多多天天然然多多糖中仅有的具有明显碱性的天然多糖。糖中仅有的具有明显碱性的天然
18、多糖。它它普普遍遍存存在在于于虾虾、蟹蟹等等低低等等动动物物及及昆昆虫虫等等节节肢肢动动物物的的外外壳壳中,也存在与真菌和藻类的细胞壁中,中,也存在与真菌和藻类的细胞壁中,它它资资源源丰丰富富,分分布布广广泛泛,自自然然界界每每年年生生物物合合成成的的甲甲壳壳素素估估计计有有数数十十亿亿吨吨,而而从从每每年年收收获获的的甲甲克克类类动动物物的的废废弃弃物物中中即即可提取数十万吨可提取数十万吨。22甲甲壳壳素素最最早早发发现现于于1811年年,当当时时Braconnot用用水水、乙乙醇醇和和稀稀碱碱连连续续萃萃取取真真菌菌,得得到到一一些些白白色色残残渣渣,但但未未发发现现氮氮元元素的存在,因而
19、误认为是纤维素。素的存在,因而误认为是纤维素。1923年年Ordier从从昆昆虫虫翅翅鞘鞘中中分分离离出出同同样样的的物物质质,也也没没有有发发现现氮氮元元素素的的存存在在,仍仍把把它它看看作作一一种种纤纤维维素素,并并定定名名为为甲壳素(甲壳素(Chitin)。)。1824年年Children重重复复了了Ordier的的工工作作,才才发发现现残残渣渣中中含含有有10%左右的氮元素,左右的氮元素,直直到到1887年年Edderbase用用盐盐酸酸水水解解甲甲壳壳素素得得到到了了氨氨基基葡葡萄萄糖糖,并并用用化化学学方方法法和和X射射线线衍衍射射法法确确立立了了甲甲壳壳素素的的结结构构。23甲甲
20、壳壳素素的的发发现现至至今今已已有有一一百百多多年年历历史史,但但它它的的发发展展比比较缓慢。较缓慢。19771977年年,在在美美国国波波士士顿顿召召开开第第一一届届甲甲壳壳素素/壳壳聚聚糖糖国国际学术计论会。际学术计论会。特特别别是是近近年年来来,发发现现它它们们在在纺纺织织、印印染染、造造纸纸、食食品品加加工工、水水处处理理特特别别是是在在生生物物技技术术、医医学学、生生物物医医学学工工程程等等众众多多方方面面具具有有极极大大的的潜潜在在应应用用价价值值和和广广阔阔的的发发展展前景才逐渐受到人们的普遍重视。前景才逐渐受到人们的普遍重视。24甲甲壳壳素素和和壳壳聚聚糖糖的的制制备备方方法法
21、:比比较较简简单单,工工艺艺成成熟:熟:采用虾或蟹壳,经清洗后浸酸脱钙,采用虾或蟹壳,经清洗后浸酸脱钙,再用再用10%的碱液脱去蛋白即得甲壳素。的碱液脱去蛋白即得甲壳素。如继续以浓碱去乙酰基则得到壳聚糖。如继续以浓碱去乙酰基则得到壳聚糖。壳聚糖的脱乙酰化度和分子量是其两项重要参数。壳聚糖的脱乙酰化度和分子量是其两项重要参数。脱脱乙乙酰酰化化程程度度的的测测定定可可以以采采用用核核磁磁共共振振、红红外外光光谱谱、电电位位滴滴定定、质质谱谱、化化学学滴滴定定等等方方法法,一一般般用用Muzzarelli提出的紫外分光光度法。提出的紫外分光光度法。25甲甲壳壳素素一一般般来来源源于于甲甲壳壳类类动动
22、物物,因因而而经经过过碱碱处处理理后后仍仍然然有有大大约约0.5%的的氨氨基基酸酸存存在在。但但经经过过严严格格脱脱乙乙酰酰的的处处理理后后,由由于于氨氨基基酸酸的的可可溶溶性性,一一般般在在壳壳聚聚糖中就不再含有氨基酸,即使有也极其微量。糖中就不再含有氨基酸,即使有也极其微量。壳壳聚聚糖糖的的金金属属离离子子含含量量正正在在引引起起人人们们的的重重视视,过过高高的的金金属属含含量量对对于于制制作作医医用用品品(例例如如血血液液透透析析膜膜)是不适宜的。是不适宜的。在在商商品品壳壳聚聚糖糖中中,经经900处处理理,其其灰灰分分约约为为0.5%。显然不符合医用要求,。显然不符合医用要求,26在制
23、备过程中应尽量减少可能的污染,特别在用在制备过程中应尽量减少可能的污染,特别在用碱处理脱乙酰基后,如采用井水或自来水洗涤除碱处理脱乙酰基后,如采用井水或自来水洗涤除碱,将会带来严重的金属污染。碱,将会带来严重的金属污染。有关国家规定,用于医学目的的壳聚糖产品,其有关国家规定,用于医学目的的壳聚糖产品,其过渡金属含量,除铁以外不得超过过渡金属含量,除铁以外不得超过5微克微克/克。表克。表13-3列出壳聚糖的一般规格。列出壳聚糖的一般规格。27表表13-3壳聚糖的一般规格壳聚糖的一般规格28溶溶解解性性:壳壳聚聚糖糖不不溶溶于于水水和和碱碱液液中中,只只溶溶于于稀稀的的盐盐酸酸、硝硝酸酸等等矿矿物
24、物酸酸和和甲甲酸酸、乙乙酸酸、苯苯甲甲酸酸、乙乙二二酸酸等等有有机机酸酸。近近年年来来提提出出不不少少新新型型溶溶剂剂如如酰酰胺胺类类溶溶剂剂等等,使使加加工工和和进进行行化化学学反反应应能能在在均均相相体体系系或或近近于于均均相体系中进行。相体系中进行。在在医医学学领领域域,甲甲壳壳素素和和壳壳聚聚糖糖作作为为一一种种生生物物相相容容性性良良好好的的新新型型生生物物材材料料正正在在受受到到人人们们的的普普遍遍重重视视。其其中中可可吸吸收收缝缝线线、人人工工皮皮肤肤已已进进入入临临床床实实用用并并有有商商品品出售。出售。29甲壳素缝线甲壳素缝线吸吸收收性性缝缝线线主主要要用用于于消消化化道道外
25、外科科、整整形形外外科科等等的的手手术术缝缝线线。对对创创伤伤的的愈愈合合起起到到机机械械支支持持作作用用,愈合后缝线逐渐分解,最终在体内消化吸收。愈合后缝线逐渐分解,最终在体内消化吸收。甲甲壳壳素素缝缝合合线线系系采采用用高高纯纯度度的的甲甲壳壳素素粉粉末末,用用适适宜宜溶溶剂剂溶溶解解,配配制制成成10%的的甲甲壳壳素素浓浓溶溶液液,经经湿湿法法纺纺丝丝制制得得细细丝丝,除除去去残残留留溶溶剂剂后后制制成成不不同同型号的缝合线。型号的缝合线。30甲甲壳壳素素缝缝线线的的力力学学性性能能良良好好,能能很很好好地地满满足足临临床床实实践践要要求求。40号号缝缝线线的的直直线线强强力力2.25k
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