心血管药理肾素血管紧张素系统及其抑制剂RAS.ppt
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1、肾素素-血管血管紧张素系素系统及其抑制及其抑制剂renin-angiotensinsystem(RAS)anditsinhibitors1.一、一、RAS的构成及分布的构成及分布2.肾素素(Renin)影响影响肾素合成和素合成和释放的因素:放的因素:交感神交感神经张力:力:肾内内压力感受器:力感受器:致密斑机制:致密斑机制:激素因素:激素因素:AngAng、ADHADH、血管加、血管加压素等抑制其素等抑制其释放;放;前前列列腺腺素素(PGEPGE2 2,PGIPGI2 2)、NONO、多多巴巴胺胺、心房心房肽、缓激激肽等均促等均促进其其释放。放。细胞内机制:胞内机制:胞内胞内cAMPcAMP浓
2、度升高,促度升高,促进肾素素释放;放;胞内胞内CaCa2+2+浓度升高,抑制度升高,抑制肾素素释放。放。3.血管血管紧张素素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)Ang 缓激激肽 ACE(激(激肽酶)Ang 失活失活 内啡内啡肽 P物物质 LHRH 4.分分类:组织型型ACE ACE 血血浆型型ACEACEACE基因型与疾病:基因型与疾病:等位基因:等位基因:I(insertion););D(deletion)组织ACE表达的表达的调节因素:因素:糖糖皮皮质激激素素、雄雄激激素素、内内皮皮素素、生生长因因子子、ACEIACEI、心心梗梗、炎炎症症和和修修复
3、复过程程等等均均促促进ACEACE水平的增加。水平的增加。5.血管血管紧张素原(素原(Angiotensinogen,AGT)影响影响AGT合成和合成和释放的因素:放的因素:Ang刺刺激激AGT的的合合成成,Renin抑抑制制AGT的合成。的合成。雌雌激激素素(口口服服避避孕孕药)、糖糖皮皮质激激素素、甲状腺激素等均促甲状腺激素等均促进AGT的合成。的合成。6.血管血管紧张素(素(angiotensin,Ang)Ang(1-10)Ang(1-8)Ang(2-8)Ang(3-8)Ang(1-7)7.Ang的作用的作用心血管作用:心血管作用:增增强心肌收心肌收缩力,加快心率;力,加快心率;收收缩血
4、管,升高血血管,升高血压;促促进原癌基因表达,引起心血管重构。原癌基因表达,引起心血管重构。肾上腺作用:上腺作用:作用于作用于肾上腺皮上腺皮质,促,促进醛固固酮分泌,分泌,增加水增加水钠潴留与血容量;潴留与血容量;作用于作用于肾上腺髓上腺髓质,促,促进CACA的分泌。的分泌。8.Ang的作用的作用肾脏作用:作用:收收缩肾小球血管及入球小小球血管及入球小动脉、出球脉、出球小小动脉,减少脉,减少肾小球血流量与尿量,小球血流量与尿量,增高增高滤过压;负反反馈抑制抑制肾素素释放。放。神神经系系统:促促进中枢加中枢加压素素释放放促促进NE释放放9.血管血管紧张素受体(素受体(angiotensin re
5、ceptor)Ang AT1Ang AT2Ang(1-7)?AT3Ang?AT410.AT1和和AT2受体的主要特征受体的主要特征 受体受体类型型AT1AT2选择性性激激动剂AngAngAngAngAngAng分布分布血管、血管、肾、肾上腺、肝、肺、上腺、肝、肺、脑、甲、甲状腺、子状腺、子宫、卵巢、卵巢胚胎胚胎组织、成年、成年肾上腺髓上腺髓质、脑、生殖、生殖系系统功能功能平滑肌收平滑肌收缩,醛固固酮和和ADH释放,放,肾小管小管钠重吸收,中枢和外周交感激活,重吸收,中枢和外周交感激活,血管增生和心肌肥厚等血管增生和心肌肥厚等释放放NONO,部分拮抗,部分拮抗ATAT1 1受体的作用受体的作用.
6、血管血管扩张、抗增殖、促、抗增殖、促进凋亡凋亡.信号信号转导激活激活PLC,升高,升高IP3和和DAG,导致致Ca2+i升高和升高和PKC激活激活;激活激活PLA2;激活激活PLD2;抑制抑制AC;激活激活电压依依赖性性钙通道通道;激活各种激激活各种激酶(MAPKs、JAK-STAT及及SAPKs途径途径);激活;激活NADH/NADPH氧化氧化酶。激活蛋白磷酸激活蛋白磷酸酶(Typ和和Ser/ThyPTP),),导致各种激致各种激酶(如(如MAPKs)水解失活;)水解失活;延延迟整流整流钾通道开放;通道开放;T型型钙通道关通道关闭;激活激激活激肽/NO/cGMP途径途径调控控上上调:糖糖皮皮
7、质激激素素、cAMP、细胞胞因因子、心子、心脏肥厚、心肌梗死肥厚、心肌梗死下下调:心衰:心衰时心肌心肌上上调:胰:胰岛素、胰素、胰岛素素样生生长因子、因子、IL-1、重构心、重构心脏的的间质区区下下调:糖皮:糖皮质激素、激素、phorbolester、NE11.二、血管二、血管紧张素素转换酶抑制抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)12.ACEI化学化学结构与分构与分类与与Zn2+结合的基合的基团举例例巯基基(SH)(SH)卡托普利卡托普利羧基基(COOH)(COOH)依那普利依那普利雷米普利雷米普利赖诺普利普利膦酸基酸基(POO-)
8、(POO-)福辛普利福辛普利13.(b)(b)(a)(a)ZnZn2 2H HCHCH3 3O OO O HS HSCHCH2 2CHCH C CN NC CO O卡托普利卡托普利(a)(a)必必须结合部位合部位;(b)(b)辅助助结合部位合部位卡托普利与卡托普利与ACEACE结合示意合示意图 ACEACEACEACEACEACE是由是由是由是由1306130613061306个个个个AAAAAAAA构成的含构成的含构成的含构成的含ZnZnZnZn2+2+2+2+的金属蛋白水解的金属蛋白水解的金属蛋白水解的金属蛋白水解酶酶14.活性活性药与前与前药ACEIACEI与与ACEACE的的ZnZn2
9、+2+结合的基合的基团必必须为SH或或COOH许多多 ACEIACEI为前前药 (prodrug)依那普利依那普利 依那普利酸依那普利酸 福辛普利福辛普利 福辛普利酸福辛普利酸 注:体外注:体外实验须用活性型。用活性型。15.二、二、作用机理作用机理v通通过减少减少AngAng的生成。的生成。v通通过保存保存BKBK的作用。的作用。16.三、三、ACEIACEI的的药理作用理作用v血流血流动力学作用:力学作用:舒舒张血管,降低血血管,降低血压。对心心脑肾血流血流动力学的影响。力学的影响。v抗心血管病理性重构的作用。抗心血管病理性重构的作用。v保保护血管内皮血管内皮细胞与抗胞与抗动脉粥脉粥样硬化
10、作用。硬化作用。v抗心肌缺血与心肌保抗心肌缺血与心肌保护作用作用.v对胰胰岛素敏感性的影响素敏感性的影响.17.四、四、临床床应用用v高血高血压v充血性心力衰竭与心肌梗死充血性心力衰竭与心肌梗死v治治疗糖尿病糖尿病肾病与其他病与其他肾病病v 防治心肌肥大与血管重构防治心肌肥大与血管重构18.五、不良反五、不良反应v1.1.首首剂低血低血压v2.2.咳嗽咳嗽v3.3.高血高血钾v4.4.低血糖低血糖v5.5.肾功能功能损伤v6.6.妊娠与哺乳妊娠与哺乳v7.7.血管神血管神经性水性水肿v8.8.含含SHSH化学化学结构的不良反构的不良反应19.常用常用ACEIACEI的的药代代动力学力学药物物
11、商品名商品名 F()()起效持起效持续(h)t1/2(h)消除途消除途径径卡托普利卡托普利开博通开博通75910.56122肾(captopril)苯那普利苯那普利洛汀新洛汀新371.02421肝、肝、肾(benazepril)依那普利依那普利益益压利利40601.02411肾(enalapril)培培哚普利普利雅施达雅施达107012249肾(perindopril)20.三、血管三、血管紧张素素受体拮抗受体拮抗剂(angiotensin receptor inhibitor)21.分分类:v1.AT1.AT1 1受体拮抗受体拮抗剂 可克服:可克服:如洛沙坦如洛沙坦 不可克服:如不可克服:如
12、维沙坦、伊沙坦、伊贝沙坦、坎替沙坦、沙坦、坎替沙坦、EXP3174EXP3174v2.AT2.AT2 2受体拮抗受体拮抗剂v3.AT3.AT1 1/AT/AT2 2受体拮抗受体拮抗剂22.ATAT1 1受体拮抗受体拮抗剂的作用及作用机理的作用及作用机理v抗高血抗高血压作用作用v抗充血性心力衰竭作用抗充血性心力衰竭作用v抗心血管重构抗心血管重构v对肾脏的作用的作用v预防冠脉成形防冠脉成形术后的再狭窄后的再狭窄v抗抗动脉粥脉粥样硬化作用硬化作用v抗心肌缺血与心肌保抗心肌缺血与心肌保护作用作用.v脑血管疾病血管疾病临床床应用用23.AT AT1 1受体拮抗受体拮抗剂与与ACEIACEI的比的比较及合
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