肿瘤的血管生成.ppt
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1、 肿瘤的血管生成肿瘤的血管生成肿瘤的血管生成肿瘤的血管生成 刘泽旺刘泽旺刘泽旺刘泽旺血管血管生生成成(angiogenesis)是指活体组织在已存在的微血管床上芽生出新是指活体组织在已存在的微血管床上芽生出新的以毛细血管为主的血管系统的过程。血管生成可的以毛细血管为主的血管系统的过程。血管生成可发生在伤口愈合、子宫内膜周期性变化、肿瘤、心发生在伤口愈合、子宫内膜周期性变化、肿瘤、心肌梗塞后和糖尿病。肌梗塞后和糖尿病。肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养,从而使肿瘤得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。血管生成是肿瘤生长转移中最基本
2、的因素血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 肿瘤无血供,仅靠弥肿瘤无血供,仅靠弥散获取营养时,体积散获取营养时,体积不超过不超过2mm2mm3 3,处于静,处于静息期息期肿瘤细胞分泌大量肿瘤细胞分泌大量VEGFVEGF,促使供应,促使供应肿瘤的血管生成肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤拥有血供的肿瘤迅速生长并可发迅速生长并可发生侵袭、转移生侵袭、转移 随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿瘤血管形成在肿瘤发展中的地位逐渐提高,抗血管生成治疗成为肿瘤治疗的一个全新的领域。血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤的主要药物,并为最终治愈肿瘤提供有效手段。血管生成过程是受严密调控的过程,该过程处于血管生成过程是受严密
3、调控的过程,该过程处于促促血管生血管生成成活性的内源性分子活性的内源性分子与与抗抗血管生成血管生成分分子的共同调控之下子的共同调控之下,这些分子之间的动态平衡构成了血管生成这些分子之间的动态平衡构成了血管生成“开关开关”,决定,决定着肿瘤的血管生成。当促血管生成因子与抗血管生成因子着肿瘤的血管生成。当促血管生成因子与抗血管生成因子活性达到平衡时,此开关处于活性达到平衡时,此开关处于“关关”的状态;若促血管生的状态;若促血管生成的活性占优势,此开关处于成的活性占优势,此开关处于“开开”的状态。的状态。肿瘤血管生成的机制肿瘤血管生成的基本过程v血管生成(平衡被打破)v(1)微血管周围基底膜及细胞外
4、基质(ECM)的局部降解,产生基底膜缝隙;v(2)内皮细胞通过基底膜缝隙侵入周围基质;v(3)内皮细胞的朝向肿瘤细胞迁移和增殖;v(4)毛细血管的成熟器官化构建。肿瘤血管形成的特征肿瘤血管形成的特征 失控性失控性 肿瘤新生血管出现迅速,生长快,并呈持续性,肿瘤新生血管出现迅速,生长快,并呈持续性,10%10%20 20%的肿瘤血管内皮细胞始终处于的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNADNA合成状态合成状态,这种持续的血管这种持续的血管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放造成的。生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放造成的。不成熟性不成熟性 不规则、窦状壁薄、断裂、碎片或缺乏不规则、
5、窦状壁薄、断裂、碎片或缺乏。内皮细胞超微内皮细胞超微结构中管样小体明显增多,细胞之间连接松散。部分毛细结构中管样小体明显增多,细胞之间连接松散。部分毛细血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉或小静脉,血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉或小静脉,不具收缩功能,不受神经体液调节。对正常血管有活性的不具收缩功能,不受神经体液调节。对正常血管有活性的物质对该血管不起作用物质对该血管不起作用(乙酰胆碱、血管紧张素乙酰胆碱、血管紧张素、温度)。、温度)。血管异常生长血管异常生长 肿瘤不同区域的血管有不同的形态,反映了肿瘤生长不肿瘤不同区域的血管有不同的形态,反映了肿瘤生长不同时间内微血管变化状
6、态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。新生的新生的CapCap网直接进入肿瘤中央,呈树状向外分支,随肿瘤长网直接进入肿瘤中央,呈树状向外分支,随肿瘤长大血管不断地向外延伸,并与外围大血管不断地向外延伸,并与外围CapCap网相连。网相连。肿瘤中血供与血流速度不同肿瘤中血供与血流速度不同 肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区,各肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区,各区血供不尽相同,半坏死区与坏死区血流明显减少减慢,非区血供不尽相同,半坏死区与坏死区血流明显减少减慢,非坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值坏死区血流速度
7、可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值低于小肿瘤,在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少,肿瘤低于小肿瘤,在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少,肿瘤中实际增加的效应血管管径小,血流慢。中实际增加的效应血管管径小,血流慢。癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.22.2,肿瘤细胞增,肿瘤细胞增生指数为生指数为7.37.3。同样小鼠瘤细胞。同样小鼠瘤细胞2222小时更新一代,血管小时更新一代,血管内皮细胞的增殖是内皮细胞的增殖是5050小时更新一代。小时更新一代。瘤细胞无氧酵解产生大量瘤细胞无氧酵解产生
8、大量H+H+,使肿瘤中存在着不同程使肿瘤中存在着不同程度的低营养、低度的低营养、低PHPH值、低氧的三低细胞群。值、低氧的三低细胞群。肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足,肿瘤肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足,肿瘤组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。血管内皮细胞的异质性血管内皮细胞的异质性 异质性是其突出的生物学特性,主要表现在内皮细异质性是其突出的生物学特性,主要表现在内皮细胞的结构、功能、抗原成分与代谢特点上。在某些器官胞的结构、功能、抗原成分与代谢特点上。在某些器官的肿瘤组织中,其血管内皮细胞仍保留着该器官的抗原的肿瘤组织中
9、,其血管内皮细胞仍保留着该器官的抗原性,说明内皮细胞表面抗原来源的部位可能在肿瘤转移性,说明内皮细胞表面抗原来源的部位可能在肿瘤转移时的选择性粘附、体液因子的区域性释放中发挥作用或时的选择性粘附、体液因子的区域性释放中发挥作用或由这些肿瘤细胞演化为内皮细胞。由这些肿瘤细胞演化为内皮细胞。拟血管生成拟血管生成 研究人的黑色素瘤微循环发现了一种与经典的肿瘤血管研究人的黑色素瘤微循环发现了一种与经典的肿瘤血管生成途径完全不同的、不依赖内皮细胞的全新的肿瘤血管生生成途径完全不同的、不依赖内皮细胞的全新的肿瘤血管生成模式。黑色素瘤细胞通过自身变形并与细胞外基质相互作成模式。黑色素瘤细胞通过自身变形并与细
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