如何建立质量体系.ppt

如何建立质量体系并确如何建立质量体系并确保其有效运行保其有效运行地址:天津市和平匷常德道117號200室電話(Tel):022-23317796郵政編碼(Zip):300050网站:www.bpts-因素控制 Factors control质量质量管理系统管理系统生产系统生产系统动力设施动力设施与生产设备与生产设备物料系统物料系统实验室控制实验室控制包装和包装和贴签管理贴签管理质量管理工程与质量管理工程与GMP质量管理工程与质量管理工程与GMP消费者（和其他利益相关方）Customer要求Requirement 消费者（和其他利益相关方）customer要求Requirement管理职责Responsibilies 产品实现管理、分析和改善资源管理产品持续改进质量系统/Improve quality system continually 质量体系质量体系文件与记文件与记录系统录系统验证验证生产生产管理管理设备设设备设施管理施管理供应商供应商管理管理物料物料管理管理质量质量职责职责主要质主要质量控制量控制流程流程实验室实验室管理管理计量管计量管理理风险管理流程风险管理流程偏差管理流程偏差管理流程变更管理流程变更管理流程质量回顾流程质量回顾流程CAPA管理管理投诉与召回投诉与召回自检管理流程自检管理流程文件系统文件系统文件结构文件结构文件系统文件系统规程起草与执行规程起草与执行l基于法规法规明确要求的流程和职责，将法规改写为自己的规程l如，产品放行、召回l基于组织职责、依从法规法规明确流程要求，结合自己的组织职责编写l如，变更管理、偏差管理、供应商管理、验证管理等l基于流程设计、遵循法规法规仅明确了原则要求，应按照自己的流程设计编写l如，生产现场管理、批记录管理、CAPA管理、风险管理等l普遍应克服的问题QA包办一切！缺乏可操作性脱离自身流程，缺乏现实性文件系统文件系统规程起草与执行规程起草与执行l谁执行谁起草的重要性l注册标准与风险评估的作用与意义，如非无菌产品氨基酸热源内毒素控制要求对D级环境清洁程序的影响不同取样（间）流程要求不同的管理规程l主要的质量管理流程的管理目的和意义是什么？偏差管理变更管理产品质量回顾风险管理一些主要质量管理规程的实施要点一些主要质量管理规程的实施要点l偏差管理偏差管理l变更管理变更管理lCAPAl风险管理风险管理l产品质量回顾产品质量回顾l投诉管理投诉管理lOOSl供应商管理供应商管理l实验室管理规范（理化、微生物、无菌实验室管理规范（理化、微生物、无菌）lGMP自检（审计）自检（审计）l标签标签/标识管理标识管理l生产现场管理（预防差错、污染、交叉污染管理）生产现场管理（预防差错、污染、交叉污染管理）l生产批记录生产批记录/检验记录的管理检验记录的管理偏差控制的重点偏差控制的重点企业文化对偏差管理的影响，考核的负面作用企业文化对偏差管理的影响，考核的负面作用l应急措施的有效性和合理性产品的隔离与保护过程的详细记录偏差处理时，物料的管理l标识、隔离、返工、复检产品释放l影响范围、影响程度及风险评价相连批次的评价l根本原因的深度和准确性系统的、体系的原因5 WHY偏差控制控制的重点偏差控制控制的重点keys of deviation controll偏差事故l偏差原因的调查什么时候由谁发现的偏差？偏差的结果是什么？什么是可能的根源？这种情况以前发生过吗？对产品的质量会造成什么风险？l偏差处理纠正措施的制定基于质量风险CAPA的有效性必要的监控、检验、稳定性考察l误解QA是偏差调查的主体QA决定结果出出现现偏差并偏差并识别识别偏差部偏差部门门采取采取应应急措施急措施报报告偏差填写偏差告偏差填写偏差调查调查表表QA对对偏差分偏差分类类否否是否成立偏差是否成立偏差处处理小理小组组重大偏差重大偏差成立偏差成立偏差处处理小理小组组影响及影响及风险风险分析分析根本原因根本原因调查调查预预防防纠纠正措施制定正措施制定CAPA执执行并行并报报告告是是是是否否QA负责负责人关人关闭闭偏差偏差质质量量负责负责人关人关闭闭偏差偏差重大偏差重大偏差是是否否偏差偏差处处理流程理流程图图一些常见的典型偏差处理一些常见的典型偏差处理l收率超出标准高于标准低于标准l设备突发性故障筛网破裂过滤袋漏（跑）料l物料标示/生产标示错误变更控制的重点变更控制的重点 keys of deviation controll变更的影响范围界定不仅仅是变更主体本身，“人、机、料、法、环”l变更计划的风险评价直接风险与间接风险法规/注册风险l变更计划实施效果的评价验证与确认稳定性评价变变更部更部门门申申请变请变更更填写填写变变更申更申请请表表QA分分类类QA负责负责人关人关闭变闭变更更质质量量负责负责人关人关闭变闭变更更执执行行计计划并划并报报告告结结果果制定制定变变更更实实施施计计划划影响及影响及风险风险分析分析成立成立变变更更评评估小估小组组主要主要变变更更是否成立是否成立变变更更评评估小估小组组主要主要变变更更是是否否是是否否是是否否批准批准实实施施计计划划变变更更处处理流程理流程图图一些常见的典型变更处理一些常见的典型变更处理l批量变更增加总混步骤改变总混方式和设备l生产设备的变化（结构、工作机理）l原辅料供应商的变更产品质量回顾产品质量回顾l趋势分析是核心是否正态均值是否明显偏离标准中值是否明显趋向于标准限度的一端l发现系统缺陷是目的l通过CAPA改进系统是宗旨URS用户需求用户需求运行确认运行确认性能确认性能确认安装确认安装确认设计确认设计确认结构测试结构测试工厂测试工厂测试/现场测试现场测试设计文件设计文件需要与标准需要与标准确认确认 确认确认新产品/新项目工艺验证变更控制系统运行与维护验证的重要概念验证的重要概念 功能性要求功能性要求验证主计划与年度验证计划验证主计划与年度验证计划l验证主计划识别系统中验证的对象评估确定验证的内容l参考实例l有关再验证周期法规/风险评估无菌模拟罐装-每年无菌灭菌工艺-每半年非无菌产品工艺验证-2-3年设备设施-5年左右HAVC/纯化水-3年左右工艺验证工艺验证l原料药起始物料与批号追溯关键工艺参数的评价及验证研究设计回收溶媒标准研究与套用工艺验证设计回收母液标准研究与套用工艺验证设计杂质去除验证溶媒中杂质去除的验证稳定性工艺验证工艺验证l制剂各工艺步骤的工艺参数与质量特征的评价与确定取样规划接受标准l片剂制粒松密度、粒度分别、流动性等物理质量特征l片剂压片取样代表性问题重量差异、硬度、厚度清洁验证清洁验证l原料药不仅关注上一个产品的残留，而且要关注上一个产品中间产品的残留、副产物残留清洗溶剂的残留清洗剂的残留阀门管道的清洗风险取样l擦拭、淋洗、漂洗水清洗的几个周期需要确认l产品生产结束至清洗的时间间隔l清洗后放置的时间限度l连续生产同品种的周期清洁验证清洁验证l制剂产品分组与最难清洗产品的认定设备分组与最难清洗设备的认定设备链的面积取样l擦拭、淋洗接受标准p目测洁净目测洁净 清洁后在设备表面上无可见残留物。加样研究发现对大多清洁后在设备表面上无可见残留物。加样研究发现对大多数活性成分来说限度浓度都是可见的数活性成分来说限度浓度都是可见的(可能不适用于高活性低剂量药物。)p不超过不超过10ppm 一种产品出现在另外一种产品中的量的限度(基于起始物料中重金属含量)。p不超过不超过 0.1%一种产品的一般治疗剂量出现在之后服用产品中的最大一种产品的一般治疗剂量出现在之后服用产品中的最大日剂量中日剂量中。清洁验证清洁验证l取样回收率大于50%l分析方法验证l最低检测限l灵敏度无菌产品生产涉及的一些特殊验无菌产品生产涉及的一些特殊验证证l培养基模拟灌装培养基模拟灌装l消毒剂消毒效果验证消毒剂消毒效果验证l灭菌柜性能验证灭菌柜性能验证l更衣程序确认更衣程序确认l已灭菌物品有效期验证（包括培养基。实验器具、无菌衣、生产用灭菌器具等）已灭菌物品有效期验证（包括培养基。实验器具、无菌衣、生产用灭菌器具等）l主要原辅料及中间体微生物负荷检测方法学验证主要原辅料及中间体微生物负荷检测方法学验证l微生物回收率验证微生物回收率验证l生产灭菌设备及管道灭菌效果的确认生产灭菌设备及管道灭菌效果的确认l菌种保藏方式确认菌种保藏方式确认l无菌产品包装寿命周期确认无菌产品包装寿命周期确认l生产用无菌衣灭菌最大次数验证生产用无菌衣灭菌最大次数验证l无菌生产区大消毒效果确认无菌生产区大消毒效果确认l环境监测平皿监测效果确认环境监测平皿监测效果确认l报警系统确认报警系统确认l产品内毒素检测方法学确认产品内毒素检测方法学确认l两个重要记录的管理两个重要记录的管理l生产批记录和原始检验记录严格受控l起草、审核、审批、印制、发放的流程严格管理l逐页进行编码管理记录内容QC实验室管理实验室管理l分析方法验证与确认l仪器的验证HPLC/GC/IR、培养箱、恒温恒湿箱、天平l标准品/对照品管理效期、开瓶效期、溶液效期标示、批号管理l取样、分样与留样l持续稳定性与加速稳定性lOOS与OOTGMP实施中常见问题实施中常见问题l实际工艺与注册工艺不一致问题l成品零头问题l偏差无法如实记录的问题工艺缺陷而无法“解决”l变更随意而且风险评估缺失问题批量、供应商l风险管理注重形式旋风干燥管道的清洗风险扩大批量变更带来的保温时间延长对稳定性的影响巴氏消毒换热器安装在纯水储罐内，渗漏污染的巨大风险回收溶剂及母液套用标准控制及验证缺失GMP实施中常见问题实施中常见问题l微生物实验室菌种与培养基管理问题批号管理、存放风险lQC实验室忽视验证，包括仪器和法定方法的确认lHAVC、纯化水等的行动限、警戒线l成品收率长期异常偏高的问题lHAVC、纯化水验证内容缺少错误和采用标准ISO14644l自净时间测试方法不同l尘埃粒子取样方法不同l直接接触产品的气体验证问题l培训实际效果的问题第三方质量审计第三方质量审计l高水平的第三方质量审计是保证GMP体系运行及持续改进最有效的方法之一l是GMP自检的一种高效互补方式l突破习惯思维，多角度审视体系问题？问题？